Revisto por C. H. Weaver M. D., Editor Médico 4/2020
linfoma de células do Manto (MCL) é uma doença linfoproliferativa derivada a partir de um subconjunto de ingênuo pré-germinativo centro de células localizadas na principal folículos ou no manto região de folículos secundários. Linfoma de células Mantle (MCL) é responsável por entre 2% e 10% de todos os linfomas não-Hodgkin (NHL).(1) o linfoma das células do manto envolve o crescimento anormal das células imunitárias conhecidas como células B, e pode afectar os gânglios linfáticos, o baço, o sangue, a medula óssea e outros tecidos.,o linfoma das células do manto afecta os homens mais frequentemente do que as mulheres e é mais comum em adultos mais velhos; cerca de metade das pessoas com LCM têm mais de 68 anos no momento do diagnóstico e a maioria são diagnósticos com doença avançada.(1) as causas da condição são desconhecidas.o linfoma de células do manto é considerado um tipo bastante agressivo de NHL, com a sobrevivência média de menos de 3 anos, no entanto o uso de novos medicamentos de precisão para o câncer, transplante de células estaminais e imunoterapia continua a melhorar os resultados., Linfoma
Sintomas que podem ser causados por MCL ou outros tipos de linfoma não-Hodgkin incluem o seguinte:(2)
- Inchaço indolor dos gânglios linfáticos no pescoço, axilas ou virilha
- perda de peso Inexplicada
- Febre
- Imersão, sudorese noturna
- Tosse, dificuldade para respirar, ou dor no peito
- Fraqueza e cansaço que não vá embora
- a Dor, o inchaço, ou uma sensação de plenitude no abdômen
- a Fadiga
linfoma de células do Manto é considerado uma forma agressiva de linfoma não-Hodgkin, embora os resultados possam variar consideravelmente entre os pacientes., A mediana da sobrevivência global é de aproximadamente 5 a 7 anos.(3) diagnóstico e estadiamento do linfoma das células do manto
Em caso de suspeita de linfoma, os doentes devem normalmente fazer uma biópsia. Uma biópsia envolve a remoção e exame de uma amostra de tecido afetado. Permite que um médico determine a presença e tipo de linfoma. Um exame de diagnóstico também pode envolver um exame físico, exames de sangue e exames de imagem.se a biópsia confirmar um diagnóstico de linfoma de células do manto, os doentes são frequentemente submetidos a testes adicionais e tomografias para determinar a extensão (Fase) da doença., O estágio varia de I A IV, com estágios mais elevados indicando doença mais extensa. A maioria dos pacientes com LMC têm doença de fase III ou IV no momento do diagnóstico.2 testes adicionais que são frequentemente realizados podem incluir:
- aspiração/biopsia da medula óssea
- imunofenotipagem ajuda a diferenciar MCL de outros pequenos linfomas das células B.o scanner de TAC corporal é importante para a fase inicial e para a avaliação da resposta ao tratamento.,
- Sangue de estudos
- Beta2-microglobulina: Um nível elevado indica um mau prognóstico
Immunophenotyping: MCL células são monoclonal de células B com as seguintes características:
- CD5+ e pan B-cell antigen positivo (por exemplo, CD19, CD20, CD22).
- Falta de expressão de CD10 e CD23.cyclin D1
outra ferramenta que pode ser utilizada para avaliar os doentes é o Índice de prognóstico Internacional das células da manto (MIPI)., O MIPI utiliza quatro elementos de informação-idade, estado de desempenho (capacidade para realizar actividades da vida diária), níveis de lactato desidrogenase e contagem de leucócitos—para classificar os doentes com LMC como de baixo risco, Risco intermédio ou risco elevado. A sobrevivência global tende a ser pior em doentes de maior risco.(4) as informações sobre a fase e os resultados do MIPI ajudam a orientar as decisões de tratamento.
Tratamento do linfoma avançado das células do manto
a maioria dos doentes com LMC são diagnosticados com uma fase avançada da doença., Alguns destes pacientes terão LCM indolente (de crescimento lento) que pode ser controlada com observação apertada, mas a maioria dos pacientes necessitará de tratamento.(1)
embora as abordagens mais recentes ao tratamento tenham melhorado os resultados para as pessoas com LMC, a maioria das pessoas acabará por sofrer uma recaída. Dadas as limitações dos tratamentos padrão, as pessoas com LMC podem desejar participar de um ensaio clínico. Ensaios clínicos são estudos que avaliam a eficácia e segurança de novas drogas cancerígenas ou estratégias de tratamento do cancro.,
a terapêutica medicamentosa inicial padrão para a LMC normalmente envolve uma combinação de medicamentos de quimioterapia, muitas vezes combinada com o medicamento de precisão do câncer Rituxan® (rituximab). Rituxan é um tipo de medicamento para o câncer de precisão conhecido como um anticorpo monoclonal que reconhece e atinge uma proteína específica (CD20) encontrada na superfície das células B, incluindo as células B cancerosas de MCL. A ligação do Rituxan à célula B leva o sistema imunitário a destruir a célula e pode também ter efeitos anticancerígenos directos na célula.,
Existem várias combinações medicamentosas utilizadas para tratar a LMC e algumas são mais intensivas do que outras. Como os tratamentos mais intensivos tendem a ter mais efeitos colaterais, eles são muitas vezes reservados para pacientes mais jovens ou pacientes em boa saúde geral.,
Rituxan combinado com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) ou com ciclofosfamida, vincristina e prednisona (R-CVP) são dois dos mais amplamente utilizados inicial, os regimes de tratamento para MCL no entanto, resultados de ensaios clínicos têm demonstrado que Treanda (bendamustine) ou Imbruvica (ibrutinib) combinado com o Rituxan (BR) também são opções de tratamento eficazes em comparação com R-CHOP ou R-CVP.os resultados de seguimento de um estudo de 5 anos demonstraram que a BR tem um melhor controlo da doença a longo prazo do que a R-CHOP ou a R-CVP em doentes com LMC., A sobrevivência global sem progressão do cancro aos 5 anos de tratamento foi de 65, 5% para a BR e 55, 8% para R-CHOP/R-CVP. Não foram observadas diferenças significativas no SO entre os braços do estudo.(5)
medicamentos utilizados no tratamento do linfoma das células do manto
para doentes que respondem ao tratamento inicial, as opções de tratamento adicionais incluem a manutenção do Rituxan (Rituxan a longo prazo que é administrado para manter a resposta ao tratamento o mais longo possível) ou quimioterapia de dose elevada seguida de um transplante autólogo de células estaminais., Um transplante autólogo de células estaminais utiliza as células estaminais do próprio doente-recolhidas antes do tratamento—para substituir as células estaminais que são destruídas durante a quimioterapia de dose elevada.se o LMC não responder ao tratamento inicial ou posterior retorno, os doentes podem ser tratados com uma associação medicamentosa diferente da utilizada inicialmente. Um transplante alogénico de células estaminais (um transplante de células estaminais utilizando células estaminais doadoras) também pode ser uma opção.
para mais informações sobre transplantação de células estaminais, visite a visão geral sobre transplantação de células estaminais.,
o tratamento da MCL em fase inicial
o tratamento da MCL em fase I ou fase II pode envolver radioterapia, os tipos de terapias medicamentosas que também são usados para doenças avançadas, ou tanto radioterapia e terapia medicamentosa. Como relativamente poucas pessoas são diagnosticadas com MCL em estágio inicial, há pouca informação disponível sobre qual abordagem é mais eficaz.,
- Participe da NHL de Células do Manto CancerConnect Comunidade – Manter o Actual
a Terapia de Manutenção para o Linfoma de Células do Manto
O estudo randomizado fase 3 Europeia MCL Idosos de avaliação inicialmente publicado em 2012 matriculados um total de 560 pacientes diagnosticados com MCL que foram tratados com R-CHOP ou Rituxan, fludarabine, e ciclofosfamida (R-FC). Destes doentes, 316 indivíduos que responderam ao tratamento foram submetidos a uma segunda aleatorização para receberem terapêutica de manutenção com Rituxan ou interferão alfa.
Após um seguimento mediano de 7.,6 anos, a duração mediana da sobrevivência com R-CHOP, que foi superior ao de 6,4 anos Entre os pacientes que responderam ao R-CHOP, o tempo médio para MCL progressão e sobrevida global, com a duração de manutenção Rituxan foram 5.4 e de 9,8 anos, respectivamente, em comparação com 1,9 anos e 7,1 anos com interferon-alfa.
entre os doentes tratados com R-CHOP, a manutenção do Rituxan estava ainda em curso 2 anos após o início do tratamento em 58% dos doentes e 5 anos após o início do tratamento em 32% dos doentes., Os doentes devem discutir o papel da manutenção de Rituxan com o seu médico assistente, independentemente da escolha inicial da terapêutica, uma vez que melhora claramente a duração de sobrevivência global. (20)
estratégias para melhorar o tratamento Os doentes devem discutir com o seu oncologista a forma como os ensaios clínicos se encaixam no tratamento global da LMI.,a Calquência (alcalabrutinib) é um inibidor da Bruton tirosina cinase. . A droga funciona ligando permanentemente BTK, que é parte de uma cadeia de proteínas que releia sinais de crescimento da superfície das células B para genes no núcleo celular permitindo que as células cancerosas sobrevivam e cresçam. Drogas que bloqueiam o BTK param o fluxo destes sinais de crescimento e as células B morrem. Ao contrário de Imbruvica, os primeiros dados aprovados pela BTK relatados a partir de um estudo clínico sugerem que a Calquência pode bloquear mais selectivamente a via BTK e evitar alguns efeitos secundários conhecidos., (4)
a aprovação de Calquence baseou-se nos resultados de um único ensaio clínico que incluiu 124 doentes com linfoma de células do manto que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio. Globalmente, 81% dos doentes apresentaram uma resposta completa ou parcial (40% de resposta completa, 41% de resposta parcial).
os efeitos secundários frequentes notificados de Calquence incluíram cefaleias; diarreia; nódoas negras; fadiga e dores musculares (mialgia); e níveis reduzidos de glóbulos vermelhos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) e neutrófilos (neutropenia) no sangue., Ocorreram cancros adicionais, conhecidos como segundas neoplasias primárias, em alguns doentes a tomar Calquence, e as mulheres a amamentar não devem tomar Calquence porque pode causar danos a um recém-nascido.o Imbruvica é um agente alvo que actua inibindo a enzima necessária ao cancro para se multiplicar e espalhar. A aprovação do medicamento baseou-se nos resultados de um estudo que incluiu 111 doentes com LME aos quais foi administrado Imbruvica diariamente até que a sua doença progrediu ou os efeitos secundários se tornaram intoleráveis., Os resultados do estudo indicaram que quase 66% dos doentes apresentaram uma resposta objectiva—o que significa que o seu cancro diminuiu ou desapareceu após o tratamento.
Imbruvica + Rituxan
foi incluído um total de 40 doentes sem tratamento prévio com formas clínicas indolentes de LMC num ensaio de avaliação do Rituxan + Imbruvica. Os doentes foram tratados durante 2 anos e a terapêutica foi interrompida se fossem negativos para evidência de doença residual mínima (DRM) durante pelo menos 6 meses.,no total, 75% dos doentes tiveram uma resposta completa ao tratamento e foi atingida DRM indetectável após 12 ciclos em 87% destes doentes. (17) estes resultados foram confirmados por outro ensaio e oferecem a opção de uma abordagem de tratamento “sem quimioterapia” para doentes em fase inicial e posterior., (19)
Os efeitos colaterais mais comuns relatados em participantes recebendo Imbruvica são níveis baixos de plaquetas no sangue (trombocitopenia), diarreia, uma diminuição no combate a infecção de células brancas do sangue (neutropenia), anemia, fadiga, dor músculo-esquelética, inchaço (edema), infecção respiratória alta, náuseas, contusões, falta de ar (dispnéia), constipação, prurido, dor abdominal, vômitos e diminuição do apetite. Outros efeitos secundários clinicamente significativos incluem hemorragia, infecções, problemas renais e o desenvolvimento de outros tipos de cancros.,Velcade® aprovado para o linfoma das células do manto foi baseado no ensaio PINNACLE, que incluiu doentes com linfoma das células do manto que tinham recebido pelo menos uma terapêutica prévia. Foram notificados os seguintes resultados deste ensaio. Foram atingidas respostas anticancerosas globais em 31% dos doentes e a duração mediana da resposta à terapêutica foi de 9, 3 meses. Os efeitos secundários mais comuns foram a falta ou perda de força corporal, alterações na sensação nervosa, prisão de ventre, diarreia, náuseas e diminuição do apetite.,os transplantes “mini” de células estaminais para transplante de células estaminais parecem ser altamente eficazes no tratamento do linfoma recorrente de células estaminais. Um tipo de abordagem terapêutica que está associado a taxas mais elevadas de remissão mantida (desaparecimento de cancro detectável) do que a terapêutica convencional é a terapêutica de dose elevada e um transplante alogénico de células estaminais.doses elevadas da terapêutica são usadas para matar mais células cancerígenas do que as doses convencionais; no entanto, as doses elevadas também tendem a danificar células saudáveis, tais como as células sanguíneas., Assim, as próprias células estaminais de um doente (células sanguíneas imaturas) podem ser re-perfundidas após a terapêutica (autóloga), ou as células estaminais de um dador podem ser perfundidas após a terapêutica (alogénica). Uma vantagem para um transplante de células estaminais alogénicas é as propriedades das células estaminais do dador para reconhecer as células cancerígenas do doente como estranhas, e montar um ataque contra elas (efeito enxerto-versus-linfoma)., Infelizmente, as células estaminais do dador também podem reconhecer as células saudáveis dos pacientes como estranhas e montar um ataque a estas células, resultando em uma condição potencialmente ameaçadora de vida chamada doença enxerto-versus-hospedeiro.
- SCT para o Linfoma de Células do Manto
Por exemplo, pesquisadores do MD Anderson Cancer Center realizou um ensaio clínico para avaliar não mieloablativa “mini” alogênico de transplantes de células-tronco no tratamento do recorrente manto linfoma de células. Foi atingido o desaparecimento completo do cancro detectável (remissão completa) em 17 doentes., Numa média de acompanhamento superior a 26 meses, a sobrevivência sem progressão foi de 82%. Nenhum doente tinha morrido até 100 dias após o tratamento e o tratamento foi geralmente bem tolerado.(10-13)
UM CARRO de Células T Opção para o Linfoma de Células do Manto
Noventa e três por cento dos pacientes com recidiva/refratário MCL responderam ao tratamento com KTE-X19, autólogo anti-CD19 quimérica antigen receptor (CARRO) T-a terapia celular, de acordo com os resultados do ZUMA-2 julgamento apresentado em 2019 ASH Reunião Anual., (18)
As terapias de automóveis utilizam células T (TARC T), as células imunitárias próprias de um doente que são re-programadas para reconhecer e matar células cancerígenas em todo o organismo. O processo envolve a remoção de algumas células T de um paciente, e através de processos laboratoriais, essas células T são re-programadas para identificar as células cancerígenas de um paciente.uma vez que as células T foram programadas para identificar as células cancerígenas de um paciente, elas são replicadas no laboratório, e perfundidas de volta para o paciente., Estas células T re-programadas circulam por todo o corpo, identificando as células cancerosas e montando um ataque imunológico contra elas. Simultaneamente, as células T estão se replicando dentro do corpo, de modo que mais células imunes podem identificar e atacar as células cancerosas.
O ensaio clínico ZUMA-2 tratou 74 doentes com LMC recidivante/refractária que tinham recebido até cinco linhas terapêuticas anteriores, incluindo um anticorpo anti-CD20, quimioterapia e um inibidor da BTK com uma perfusão única de KTE-X19 numa dose alvo de 2×106 células T CAR/kg.,foram notificados resultados de
nos primeiros 60 doentes tratados com uma mediana de seguimento de 12, 3 meses com cinzas.93% da taxa de resposta global-67% da resposta completa
embora seja necessário um acompanhamento a longo prazo para confirmar estes resultados iniciais do estudo, a terapêutica com células CAR T parece ser uma nova opção de tratamento promissora para os indivíduos com LMC recorrente ou recorrente.,
- CAR T atualizações aqui
Radioimunoterapia (RIT) é um tipo de terapia biológica que usa duas estratégias separadas para atingir e matar células cancerosas: isótopos radioativos e anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que podem ser produzidas em laboratório e são capazes de identificar antigénios específicos (proteínas e/ou hidratos de carbono) na superfície de certas células, como as células cancerígenas, e se ligam a elas. Esta ligação estimula o sistema imunitário a atacar as células às quais se liga o anticorpo monoclonal., Quando o anticorpo monoclonal se liga às células cancerígenas, o isótopo radioactivo ligado emite espontaneamente radiação, destruindo as células cancerígenas nas suas proximidades. RIT não só fornece duas estratégias de tratamento separadas, mas também permite o fornecimento de maiores quantidades de radiação para as células cancerígenas, enquanto minimiza a exposição à radiação para as células normais.os investigadores alemães relataram o resultado de um pequeno ensaio clínico para avaliar a eficácia da T RIT em 12 doentes com linfoma recidivante de células do manto., Após a terapêutica, 7 de 8 doentes tratados com doses elevadas atingiram um desaparecimento completo do cancro (remissão) e um atingiu uma remissão parcial. Na altura da publicação do ensaio, 6 dos 8 doentes que atingiram uma remissão completa ainda estavam em remissão completa e 7 dos 8 doentes estavam vivos 42 meses após o tratamento.Um regime epigenético/imunoterapia de cladribina, Rituxan® e vorinostat produziu uma taxa de resposta de 100% e remissões completas em 86% dos doentes com linfoma de células do manto diagnosticado recentemente.,A combinação de cladribina (um análogo de purina e um agente hipometilante com actividade epigenética conhecida) e Rituxan (um agente alvo conhecido como anticorpo monoclonal) demonstrou ser eficaz no linfoma das células do manto. Como resultado do efeito sinérgico destes dois agentes, os pesquisadores decidiram adicionar vorinostato, que faz parte de uma classe de medicamentos conhecidos inibidores da ashistone deacetilase.os investigadores realizaram um estudo de fase II que incluiu 37 doentes com linfoma de células do manto diagnosticado de novo., A Idade Média dos doentes foi de 64 e 95 por cento dos doentes tinham doença de fase IV. Os doentes receberam a combinação de três fármacos a cada 28 dias, durante um máximo de seis ciclos. As respostas foram avaliadas após dois e seis ciclos. Os resultados indicaram uma taxa de resposta global de 100% – o que significa que cada doente experimentou uma resposta ao tratamento. Além disso, 86% dos pacientes tiveram remissão completa e 14% tiveram remissão parcial.a maioria dos efeitos secundários foram hematológicos e reversíveis e incluíram neutropenia, trombocitopenia, fadiga, anorexia e desidratação., Houve uma morte durante o estudo – um doente com linfoma de células do manto refractário, recidivante, com um extenso envolvimento pulmonar, que morreu de hemorragia pulmonar.
num seguimento mediano de 14, 7 meses, quatro doentes tiveram recidiva e três morreram. Dos doentes em recidiva, dois tinham LME blástica. Nenhum doente que obtivesse uma resposta completa teve uma recaída.Junta-te à comunidade de CancerConnect das células da NHL-Mantle – mantém a corrente. Linfoma de células do manto: uma doença clinicamente heterogénea que necessita de abordagens adaptadas. Controlo Do Cancro., 2012;19:227-235.Instituto Nacional do cancro. O que precisas de saber sobre o linfoma não Hodgkin. 2008.
