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Dois relativamente novas classes de terapêutica, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inibidores e glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonistas (Tabela 1 e Tabela 2), têm sido amplamente adotados na prática para o gerenciamento do diabetes com base em ensaios clínicos que comprovem efetivo glycosylated hemoglobina de controle, benefícios para a gestão de peso e de baixo risco de hipoglicemia. Foi sugerido que estes fármacos também podem reduzir o risco de desfechos cardiovasculares entre os doentes com diabetes., Este benefício foi recentemente notificado num ensaio clínico aleatorizado controlado com placebo (RCT) para o agonista Liraglutide (Victoza) (a). Os agonistas do GLP – 1 amplificam a secreção de insulina mediada pela glucose, enquanto que os inibidores da DPP-4 aumentam e prolongam a acção do GLP-1 secretado endogenamente.,um=”1″>Exenatide

Exenatide ER Liraglutide nome Comercial Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda uma primeira dose de adulto 30 mg por via subcutânea,
uma vez por semana 0.,75 mg por via subcutânea,
uma vez por semana 5 µg por via subcutânea
duas vezes por dia 2 mg por via subcutânea,
uma vez por semana 0,6 mg por via subcutânea,
uma vez por dia Manutenção
dose de adulto 30 a 50 mg
por via subcutânea, uma vez
semanal 0,75 a 1.,5 mg
por via subcutânea, uma vez
semanal 10 µg por via subcutânea
duas vezes por dia 2 mg por via subcutânea,
uma vez por semana 1,2 a 1,8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
por via subcutânea, uma vez ao dia

embora o primeiro medicamento de escolha na diabetes tipo 2 seja a metformina, muitos doentes necessitam de terapêutica adicional para gerir adequadamente os níveis de glucose no sangue, e a escolha de terapêuticas de segunda linha é melhor adaptada a cada doente., Por exemplo, indivíduos relativamente magros com diabetes não controlados pela metformina são bons candidatos para uma sulfonilureia ou, se necessário, insulina. Em contraste, há claramente uma necessidade de uma alternativa para simplesmente aumentar a dose de insulina em pacientes obesos com diabetes que são incapazes de alterar de forma sustentável seu estilo de vida para alcançar a redução de peso. O aumento das doses de insulina nestes indivíduos é frequentemente ineficaz, pode exacerbar o aumento de peso, e tem sido postulado que contribui para o aumento dos riscos de doença cardiovascular e cancro em doentes obesos com diabetes tipo 2.,1 cirurgia de bypass gástrico é cada vez mais defendida para estes pacientes, mas está disponível apenas para aminority e pode estar associada a complicações significativas.2

Recentemente, Vanderheiden e colleagues3 relatado um pequeno 6 meses de avaliação entre os pacientes com obesidade mórbida (índice de massa corporal , 41) e mal controlada diabetes tipo 2 prescrito de alta dose de insulina que foram randomizados para a adição do GLP-1 mimética liraglutide ou placebo., A adição de liraglutida melhorou o controlo glicémico sem aumento de peso e reduziu a dose de insulina, quebrando o ciclo de aumento das doses de insulina e aumento progressivo de peso. Aproximadamente um terço dos doentes tratados com liraglutida tiveram efeitos adversos no tracto gastrointestinal, tais como náuseas, nas primeiras semanas de tratamento, mas na maioria destes doentes resolveram-se., Houve também um aumento nos níveis da lipase pancreática, reproduzindo Os Achados observados em RCTs maiores, e levantando a questão dos potenciais efeitos adversos dos medicamentos de BPL-1 sobre o pâncreas exócrino, abordado por Azoulay e colegas 4 Nesta edição da JAMA Internal Medicine.

Este estudo de grande dimensão, com dados retrospectivos combinados de 7 Consórcios, não detectou um risco aumentado de pancreatite nos utilizadores de medicamentos à base de GLP-1 (inibidores DPP–4 ou miméticos GLP-1) em comparação com os utilizadores de 2 ou mais medicamentos antidiabéticos orais., O mesmo grupo também recentemente não encontrou aumento do risco de cancro pancreático com a terapêutica baseada no GLP-1 na mesma população do estudo.A possibilidade de pancreatite induzida pelo GLP-1 surgiu pela primeira vez como um sinal no sistema de notificação de acontecimentos adversos da FDA com o primeiro GLP–1 mimético, exenatido (Byetta) comercializado. O sistema de notificação de acontecimentos adversos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA mostra consistentemente um sinal de pancreatite aguda com outros inibidores DPP-4 e miméticos GLP-1.Uma causa de maior preocupação é que o sistema FDA também mostra um sinal para o câncer pancreático com ambas as classes de medicamentos GLP-1.,6 não surpreendentemente, a publicação dessa associação desencadeou controvérsia.Um argumento legítimo em defesa da classe de medicamentos GLP-1 era que os ensaios clínicos são o padrão-ouro e que o sistema de notificação de eventos adversos da FDA é propenso a viés e confusão. Os resultados dos ensaios clínicos com a classe de medicamentos GLP-1 necessária pela FDA para documentar a segurança cardiovascular mostraram, na sua maioria,mas não todos, 8, um ligeiro aumento da pancreatite.,A ausência de pancreatite associada com a terapia baseada no GLP-1 em análises retrospectivas, mesmo em uma grande coorte,4 fica aquém do padrão–ouro, o RCT.

a mesma crítica pode ser feita do estudo retrospectivo de coorte pelo mesmo grupo, que não encontrou qualquer associação entre o cancro pancreático e a terapêutica baseada no GLP-1.Além disso, uma vez que a preocupação de que as terapêuticas de BPL-1 possam causar neoplasia está relacionada com propriedades promotoras do crescimento, a duração mediana de seguimento neste grupo de 1, 3 a 2, 8 anos é insuficiente para garantir que não existe um risco aumentado de cancro pancreático., No entanto, dadas as deficiências do sistema de notificação de acontecimentos adversos da FDA, e uma vez que não é possível realizar um RCT de tamanho suficiente para resolver o potencial de aumento dos riscos de acontecimentos relativamente pouco frequentes, tais como o cancro do pâncreas, são necessárias análises de grandes coortes de doentes após uma exposição mais prolongada ao fármaco. A questão do poder do estudo é realçada pelos 13 vs 5 acontecimentos do cancro pancreático notificados para o Liraglutide vs placebo (razão de probabilidade, 2, 6; P= .6) no RCT recentemente publicado para a segurança cardiovascular com Liraglutide (Victaza).,O estudo, embora alimentado para os pontos finais cardiovasculares pretendidos, não foi alimentado para o cancro pancreático, mas não pode ser visto como tranquilizador.

um segundo relatório na edição actual aborda outro resultado adverso imprevisto da terapêutica mimética GLP-1, do ducto biliar e da doença da vesícula biliar. Faillie e colegas 10 examinaram uma base de dados de cuidados primários do Reino Unido e relataram um aumento da doença da vesícula biliar e biliar com mimetics GLP-1, mas não inibidores da DPP-4, reproduzindo os achados nos RCTs da liraglutida mimética GLP-1.,Duas explicações potenciais podem explicar a diferença entre miméticos BPL-1 e inibidores da DPP-4. A perda de peso induzida pelo mimetismo GLP-1 pode promover a formação de gall stone. Alternativamente, GLP-1 miméticos pode agir farmacologicamente na vesícula e árvore biliar diminuindo vesícula biliar emptying12 e aumentando cholangiocyte proliferação induzida pelo GLP-1.13 Outra possível discrepância entre DPP-4 inibidores e GLP-1 miméticos é aumentada relatórios de diagnóstico de câncer de tireoide com GLP-1 miméticos, mas não DPP-4 inibidores da FDA de notificação de eventos adversos do sistema.,Uma vez que existe uma fonte de GLP-1 (células α) no pâncreas, mas não na tiróide ou na árvore biliar, estas discrepâncias seriam consistentes com as acções farmacológicas de miméticos GLP-1 em todos os locais, mas concentrações comparavelmente elevadas de GLP-1 apenas atingidas por inibidores DPP-4 em locais de secreção.em conclusão, 3 relatórios complementares oferecem perspectivas úteis para os internistas que consideram a terapêutica de segunda linha (após metformina) em doentes com diabetes tipo 2., No primeiro, 3 um pequeno RCT sugere que a mimética GLP-1 pode quebrar o ciclo de aumento das doses de insulina e obesidade progressiva na diabetes tipo 2. Um segundo relatório, 4 baseado numa grande coorte retrospectiva, abordou a questão mais controversa dos efeitos adversos dos medicamentos à base de BPL-1 no pâncreas e, em contraste com o nível mais elevado de evidência fornecido pelo RCTs, não detectou qualquer aumento do risco de pancreatite associado a miméticos de BPL-1 ou a inibidores da DPP-4. Num terceiro relatório, observou-se um aumento de 10 patologias da gall stone e do tracto biliar com miméticos GLP-1, mas não com inibidores da DPP-4., Tal como acontece com todas as novas classes de medicamentos, especialmente quando o consumo pretendido é a longo prazo, é importante a vigilância quanto aos benefícios reais a longo prazo (ainda não estabelecidos com qualquer uma das classes de medicamentos de BPL-1) versus potenciais acontecimentos adversos. Em doentes com diabetes e obesidade tipo 2 não controlados, a adição de miméticos GLP-1 à metformina e, se necessário, à insulina, é uma escolha lógica dada a evidência actual se não houver antecedentes de doença pancreática ou biliar ou cancro da tiróide., O possível aumento do risco de pancreatite com a classe de fármacos GLP-1, baseado em resultados consistentes em RCTs suficientemente potentes, parece ser tranquilamente baixo. No entanto, a preocupação não resolvida é se o risco relativamente baixo de pancreatite e o aumento mais frequentemente observado nos níveis de lipase anunciam um efeito pró-inflamatório subclínico que, a longo prazo, poderia aumentar o risco de cancro pancreático., Com a adopção crescente de registos de saúde electrónicos, a vigilância pós-comercialização de resultados adversos inesperados pode ser razoavelmente estabelecida para todas as novas classes de medicamentos, e espera-se que seja mais robusta do que os diagnósticos agora largamente dependentes de indemnizações de seguros.