farmacologia clínica
mecanismo de Acção
rifaximina é um medicamento antibacteriano .
Farmacocinética
> Absorção
Em indivíduos saudáveis, a média de tempo para chegar peakrifaximin concentrações plasmáticas foi cerca de uma hora e a Cmax média variou de 2,4 a 4 ng/mL após uma dose única e doses múltiplas de XIFAXAN de 550 mg.,a absorção sistémica do XIFAXAN (200 mg três vezes ao dia)foi avaliada em 13 indivíduos desafiados com shigelose nos dias 1 e 3 do tratamento de três dias. As concentrações plasmáticas e exposuras de rifaximina foram baixas e variáveis. Não houve evidência de acumulação da administração repetida de rifaxim durante 3 dias (9 doses). As concentrações plasmáticas máximas de rifaxim após 3 e 9 doses consecutivas variaram entre 0, 81 e 3, 4 ng/mL ao dia 1 e 0, 68 a 2, 26 ng/mL no dia 3. Do mesmo modo, a AUC0-últimas estimativas foram de 6, 95± 5,15 ng•h/mL no dia 1 e 7, 83 ± 4.,94 ng * h / mL no dia 3. XIFAXAN não é utilizável para o tratamento de infecções bacterianas sistémicas devido à limitada exposição sistémica após administração oral .encefalopatia hepática a exposição média à rifaximina (AUC τ) em doentes com história de AHISTORIA foi aproximadamente 12 vezes mais elevada do que a observada em projectos de saúde. Entre os doentes com história de HE, a AUC média em doentes com compromisso hepático da Classe C da criança-Pugh foi 2 vezes superior à dos doentes com compromisso hepático da classe A da criança-Pugh .,
a Síndrome do Intestino Irritável Com Diarréia
Em pacientes com síndrome do intestino irritável com diarréia(SII-D) tratados com XIFAXAN 550 mg três vezes ao dia, durante 14 dias, a mediana Tmaxwas 1 hora e média de Cmax e AUCtau foram geralmente comparáveis com os inhealthy assuntos. Após doses múltiplas, a AUC foi 1, 65 vezes superior à do dia 1 em doentes com IBS-D (Tabela 2).,
Tabela 2: Média (± DP) Parâmetros Farmacocinéticos ofRifaximin Seguinte XIFAXAN 550 mg Três Vezes ao Dia na SII-D em Pacientes andHealthy Sujeitos
Comida Efeito Em Indivíduos Saudáveis
Uma refeição rica em gordura consumida 30 minutos antes XIFAXANdosing em indivíduos saudáveis atrasada a média de tempo para o pico de plasma concentrationfrom 0,75 a 1,5 horas e aumentou a exposição sistêmica (AUC). de rifaximinby 2 vezes, mas não afetou significativamente Cmax.distribuição
rifaximina liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas humanas. Invivo, a relação média de ligação às proteínas foi de 67.,5% em indivíduos saudáveis e 62% em doentes com compromisso hepático quando XIFAXAN foi administrado.eliminação
eliminação
a semi-vida média da rifaximina em indivíduos saudáveis no estado de equilíbrio foi de 5, 6 horas e foi de 6 horas em doentes com IBSD.metabolismo
metabolismo
num estudo in vitro, a rifaximina foi metabolizada principalmente por pyp3a4. A rifaximina foi responsável por 18% da radioactividade no plasma, sugerindo que a rifaximina absorvida sofre um extenso metabolismo.excreção
num estudo de equilíbrio de massa, após a administração de 400 mg de 14C-rifaximinoralmente a voluntários saudáveis, dos 96.,94% do total recuperação, 96.62% de theadministered radioatividade foi recuperada nas fezes, principalmente, com o inalterado drugand 0.32% foi recuperada na urina na maior parte como metabólitos com 0.03% como theunchanged de drogas.a excreção biliar de rifaximina foi sugerida por um estudo asseparado no qual a rifaximina foi detectada na bílis pós-colecistectomia em doentes com mucosa gastrointestinal intacta.populações específicas
compromisso hepático
a exposição sistémica da rifaximina foi acentuadamente elevada em doentes com compromisso hepático em comparação com indivíduos saudáveis.,
a farmacocinética da rifaximina em doentes com história de AHISTORY of HE foi avaliada após a administração de xifaxan 550 mg duas vezes por dia.Os parâmetros farmacocinéticos foram associados a uma elevada variabilidade e exposição média à trifaximina (AUC τ) em doentes com uma história de ele foi superior à observada em indivíduos saudáveis. A AUC média τ em doentes com insuficiência hepática das classes A, B E C De Child-Pugh foi 10 -, 14-e 21-foldhigher, respectivamente, em comparação com a observada em indivíduos saudáveis (Tabela 3).,Tabela 3: parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) darifaximina no estado estacionário em doentes com história de encefalopatia hepática por Classe Child-Pugh*
compromisso Renal
a farmacocinética da rifaximina em doentes com função renal emparelhada não foi estudada.um estudo in vitro sugere que a rifaximina é um substrato do CYP3A4.
in vitro, a rifaximina é um substrato da glicoproteína-P,OATP1A2, OATP1B1 e OATP1B3. A rifaximina não é um substrato do OATP2B1.,
ciclosporina
In vitro na presença de inibidor da glicoproteína-P,verapamilo, a razão de efluxo da rifaximina foi reduzida superior a 50%. Em aclinical interação medicamentosa estudo, com média de Cmax para rifaximin aumentou 83 vezes,passando de 0,48 a 40,0 ng/mL; média da AUC∞ houve aumento de 124 vezes, a partir de 2,54 to314 ng•h/mL seguintes co-administração de uma dose única de XIFAXAN 550 mg com uma única dose de 600 mg do ciclosporina, um inibidor da P-glicoproteína .
a ciclosporina é também um inibidor da OATP, proteína cancerígena (BCRP) e um inibidor fraco do CYP3A4., Desconhece-se a contribuição relativa da inibição de cada transportador pela ciclosporina para o aumento da exposição à rifaximina.
efeito da rifaximina noutros fármacos
em estudos in vitro de interacção medicamentosa os valores de CI50 para arifaximina foram
50 micromolares (~60 mcg) para isoformas 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 e 2E1. In vitro, o valor IC50 da rifaximina para a CYP3A4 foi 25micromolar. Com base em estudos in vitro, não é de esperar uma inibição da rifaximina pela interacção medicamentosa clinicamente significativa de 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.,o efeito inibitório da rifaximina no transporte da glicoproteína-P foi observado num estudo in vitro. O efeito da rifaximina sobre o p-gptransportador não foi avaliado in vivo.em estudos in vitro, a rifaximina a 3 micromolares inibiu a captação de glucuronido de estradiol através do OATP1B1 em 64% e do OATP1B3 em 70%, enquanto a captação de sulfato de estrona via OATP1A2 foi inibida em 40%. Desconhece-se o potencial inibitório da rifaximina nestes transportadores nas concentrações clinicamente relevantes.,
Midazolam
num estudo in vitro, a rifaximina demonstrou induzir o CYP3A4 na concentração de 0, 2 micromolares. Não foi observada indução significativa da enzima CYP3A4 utilizando midazolam como substrato quando a rifaximina foi administrada três vezes por dia durante 7 dias com doses de 200 mg e 550 mg em estudos de interacção de fármacos twoclínicos em indivíduos saudáveis.o efeito de XIFAXAN 200 mg administrado por via oral a cada 8 horas durante 3 dias e durante 7 dias na farmacocinética de uma dose única de 2 mg de midazolam intravenoso ou 6 mg de midazolam oral foi avaliado em indivíduos saudáveis., Não se observou diferença significativa na exposição sistémica ou eliminação do midazolam intravenoso ou oral ou do seu majormetabolite, 1-hidroximidazolam, entre o midazolam em monoterapia ou em associação com oxifaxan. Assim, XIFAXAN não demonstrou afectar significativamente a actividade intestinal ou hepática da CYP3A4 no regime posológico de 200 mg três vezes ao dia.
Quando a dose única de 2 mg de midazolam foi oralmente administrada após a administração de xifaxan 550 mg três vezes ao dia, durante 7 dias e 14 dias, a indivíduos saudáveis, a AUC média do midazolam foi de 3, 8% e 8.,8% mais baixo, respectivamente, do que quando o midazolam foi administrado isoladamente. A média do Cmaxof midazolam foi inferior em 4% a 5% quando XIFAXAN foi administrado durante a administração de 7-14 daysprior a midazolam. Este grau de interacção não é considerado clinicamente significativo.,
Contraceptivos Orais Contendo Etinilestradiol E Norgestimate
O contraceptivo oral estudo utilizou um open-label,crossover de design em 28 saudável participantes do sexo feminino para determinar se XIFAXAN 200 mgorally administrados três vezes ao dia, durante 3 dias (o regime de dosagem para travelersdiarrhea) alterou a farmacocinética de uma dose única de um oralcontraceptive contendo 0,07 mg de etinilestradiol e 0,5 mg norgestimate.Os resultados mostraram que a farmacocinética de doses únicas de etinilestradiol e norgestimato não foi alterada pelo XIFAXAN.,
Um abra-etiqueta de contraceptivos orais estudo foi realizado in39 saudável participantes do sexo feminino para determinar se XIFAXAN 550 mg por via oral administeredthree vezes ao dia durante 7 dias alterou a farmacocinética de uma dose única ofan contraceptivo oral contendo 0,025 mg de etinilestradiol (EE) e de 0,25 mgnorgestimate (NGM). A Cmax média de EE e NGM foi inferior em 25% e 13%, após o regime de 7 dias de XIFAXAN do que quando o contraceptivo oral foi administrado isoladamente. Os valores da AUC dos metabolitos activos do NGM foram mais baixos em 7%, atingindo aproximadamente 11%, enquanto a AUC do EE não foi alterada na presença de rifaximina., Não é conhecida a relevância clínica das reduções de C e AUC na presença de rifaximina.
Microbiologia
mecanismo de Acção
rifaximina é um derivado semi-sintético da rifampina e actua ligando-se à subunidade beta da RNA polimeraseblocking bacteriana dependente do ADN uma das etapas da transcrição. Isto resulta na inibição da síntese proteica bacteriana e consequentemente inibe o crescimento das bactérias.
resistência ao fármaco e resistência cruzada
resistência à rifaximina é causada principalmente por mutações no gene rpoB., Isto altera o local de ligação da ARN polimerase ARN dependente do ADN e diminui a afinidade de ligação da rifaximina, reduzindo assim a eficácia.Não foi observada resistência cruzada entre a rifaximina e outras classes de antimicrobianos.
Atividade Antibacteriana
Rifaximin tem sido mostrado para ser ativo contra os seguintes patógenos, tanto in vitro e em estudos clínicos de infectiousdiarrhea conforme descrito no Indicações e Uso ( 1.1) seção:
Escherichia coli (enterotoxigenic e enteroaggregativestrains).,os testes de susceptibilidade In vitro foram realizados de acordo com o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).No entanto, não foi determinada a correlação entre os testes de susceptibilidade e os resultados clínicos.a eficácia do XIFAXAN administrado por via oral a 200 mg três vezes por dia durante 3 dias foi avaliada em 2 estudos aleatorizados,multicêntricos, duplamente cegos, controlados com placebo, em indivíduos adultos com diarreia causada por viajantes.,Um estudo foi realizado em locais clínicos no México, Guatemala e Quênia(Estudo 1). O outro estudo foi realizado no México, Guatemala, Peru e Índia(Estudo 2). As amostras de fezes foram recolhidas antes do tratamento e 1 a 3 dias após o final do tratamento para identificar agentes patogénicos entéricos. O predominantemente patogénico em ambos os estudos foi Escherichia coli.a eficácia clínica do XIFAXAN foi avaliada pelo tempo de regresso às fezes normais, formadas e resolução dos sintomas., O parâmetro de eficácia primária foi o tempo até ao último fezes não formadas (TLUS), que foi definido como o tempo até ao último fezes não formadas passadas, após o qual a cura clínica foi declarada. A tabela 4 mostra o TLUS mediano e o número de doentes que obtiveram a cura clínica para a população com intenção de tratar (ITT) do Estudo 1. A maturação da diarreia foi significativamente mais Curta nos doentes tratados com Xifaxantano no grupo placebo. Mais doentes tratados com XIFAXAN foram curas clínicas classificadas do que no grupo placebo.,Tabela 4: resposta clínica no estudo 1 (população ITT) erradicação microbiológica (definida como a ausência de agente patogénico abaselino na cultura das fezes após 72 horas de tratamento) as taxas para o estudo 1 são apresentadas no quadro 5 para doentes com qualquer agente patogénico na linha de base e para o subgrupo de doentes com Escherichia coli na linha de base. Escherichiacoli foi o único agente patogénico com números suficientes para permitir comparações entre grupos de tratamento.,apesar de o XIFAXAN ter uma actividade microbiológica semelhante ao toplacebo, demonstrou uma redução clinicamente significativa na duração da doença e uma taxa de cura clínica mais elevada do que o placebo. Assim, patients devem ser tratados com base na resposta clínica à terapêutica e não na resposta microbiológica.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Além disso, este estudo forneceu provas de que os indivíduos tratados com XIFAXAN com febre e/ou sangue nas fezes na linha de base tinham TLUS prolongados.Estes indivíduos apresentaram taxas de cura clínica mais baixas do que as que não apresentavam febre ou sangramento nas fezes no início. Muitos dos pacientes com febre e / ou sangue nas fezes (síndromes diarreicas de disenteria) tinham patógenos invasivos, principalmente Campylobacterjejuni, isolados nas fezes de base.,também neste estudo, a maioria dos indivíduos tratados com XIFAXAN, que tiveram Campylobacter jejuni isolada como um único agente patogénico em Baseline, falhou o tratamento e a taxa de cura clínica resultante para estes doentes foi de 23, 5% (4 / 17). Para além de não serem diferentes do placebo, as taxas de erradicação temicrobiológica para indivíduos com valores basais de Campylobacter jejuni isolados foram muito inferiores às taxas de erradicação observadas para Escherichiacoli.,num estudo farmacocinético não relacionado, aberto, de 200 mg de oralXIFAXAN administrado de 8 em 8 horas durante 3 dias, 15 indivíduos adultos foram confrontados com Shigella flexneri 2a, dos quais 13 desenvolveram diarreia ou disenteria e foram tratados com XIFAXAN., Embora esta aberto desafio julgamento foi notadequate para avaliar a eficácia de XIFAXAN no tratamento ofshigellosis, as seguintes observações foram anotados: oito sujeitos receivedrescue de tratamento com a ciprofloxacina ou por causa de falta de resposta toXIFAXAN tratamento dentro de 24 horas (2), ou porque eles desenvolveram severedysentery (5), ou devido a recorrência de Shigella flexneri nas fezes (1);cinco dos 13 sujeitos receberam ciprofloxacin embora eles não haveevidence de doença grave ou reincidência.,
encefalopatia hepática
a eficácia de xifaxan 550 mg, tomado por via oral duas vezes ao dia, foi avaliada num ensaio de 6 meses aleatorizado,controlado por placebo, em dupla ocultação, multicêntrico, com indivíduos adultos dos EUA, Canadá e Rússia, que foram definidos como estando em remissão (pontuação Conn de 0 ou 1) de encefalopatia hepática (HE). Os indivíduos elegíveis tiveram ≥2 episódios de doença hepática crónica associada a doença hepática nos 6 meses anteriores.
um total de 299 indivíduos foi aleatorizado para receber eitherXIFAXAN (N=140) ou placebo (n=159) neste estudo., Os doentes tinham uma idade média de 56 anos (intervalo de 21-82 anos), 81%
65 anos de idade, 61% eram do sexo masculino e 86% brancos. No início, 67% dos doentes tinham uma pontuação Conn de 0 e 68% tinham um grau anasterixis de 0. Os doentes tinham resultados de fusão ≤10 (27%) ou 11 a 18 (64%) no início. Não foram incluídos doentes com uma pontuação de fusão de
25.Nove por cento dos doentes eram da classe C. A Lactulose de Child-Pugh foi utilizada concomitantemente por 91% dos doentes em cada braço de tratamento do estudo.,De acordo com o protocolo do estudo, os pacientes foram retirados do estudo após a experiência de um episódio de He. Outras razões para a continuação precoce do estudo incluíram: reacções adversas (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest para retirar (XIFAXAN 4%; placebo 6%) e outras (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
O objectivo primário foi o tempo para a primeira descoberta do episódio HE. Um episódio overt breakthrough foi definido como uma alteração na função neurológica e um aumento da pontuação Conn para grau≥2., Em doentes com uma pontuação inicial Conn de 0, um heepisodo overt breakthrough foi definido como um aumento na pontuação Conn de 1 e grau asterixis de 1.os episódios Breakthrough overt foram experimentados por 31 de 140 indivíduos (22%) no grupo XIFAXAN e por 73 de 159 indivíduos (46%) no grupo placebo durante o período de tratamento de 6 meses. A comparação das estimativas Kaplan-Meier de curvas livres de eventos mostrou que XIFAXAN reduziu significativamente o risco de ruptura em 58% durante o período de tratamento de 6 meses., Apresentado abaixo inFigure 1 é a curva sem eventos Kaplan-Meier para todos os indivíduos (n = 299) no estudo.
Figura 1: Kaplan-Meier Livre de Eventos Curves1 em Estudo(Tempo para o Primeiro Avanço-ELE Episódio de até 6 Meses de Tratamento, Dia 170)(População ITT)
Nota: Abrir diamantes e abrir triângulos representam censoredsubjects.
1 Sem eventos refere-se à não ocorrência de quebra através de HE.,
Quando os resultados foram avaliados pelas seguintes características demográficas e basais, o efeito do tratamento de XIFAXAN 550mg na redução do risco de recorrência evidente foi consistente para:sexo, Conn de base, duração da remissão actual e diabetes. As diferenças no efeito do tratamento não puderam ser avaliadas naseguinte povoações devido ao pequeno tamanho da amostra: não-Branco (n=42), fusão basal>19 (n=26), Classe C De Child-Pugh (n=31), e aqueles sem lactulose concomitante (n=26).,foram relatadas hospitalizações relacionadas com ele (hospitalizações directamente resultantes de ele, ou hospitalizações complicadas por ele) para 19 de 140 indivíduos (14%) e 36 de 159 indivíduos (23%) nos grupos XIFAXAN e placebogrupos, respectivamente. A comparação das estimativas de Kaplan-Meier de curvesshowed xifaxan livre de eventos reduziu significativamente o risco de hospitalizações relacionadas com ele em 50% durante o período de tratamento de 6 meses. A comparação das estimativas de Kaplan-Meier de curvas livres de Eventos é mostrada na Figura 2.,
Figura 2: Kaplan-Meier Livre de Eventos Curves1 em PivotalHE Estudo (Tempo para o Primeiro ELE Relacionadas com a Hospitalização, a ELE Estudar até 6 Monthsof Tratamento, Dia 170) (População ITT)
Nota: Abrir diamantes e abrir triângulos representam censoredsubjects.
1Event-free Refere-se à não ocorrência de hospitalização relacionada com a hospitalização.,a eficácia de XIFAXAN no tratamento da IBS-D foi estabelecida em 3 ensaios aleatorizados, multicêntricos, duplamente cegos,controlados com placebo em doentes adultos.
ensaios 1 e 2 – concepção
os dois primeiros ensaios, os ensaios 1 e 2 foram de concepção idêntica. Nestes ensaios, um total de 1258 doentes que cumpriam os critérios de Rome II para a bibs* foram aleatorizados para receber xifaxan 550 mg três vezes por dia (n=624) orplacebo (n=634) durante 14 dias e depois seguidos durante um período de tratamento de 10 semanas., O critério roma II categoriza ainda mais os pacientes com IBS em 3 subtipos:diarréia-predominante IBS (IBS-D), obstipação-predominante IBS (IBS-C), ORALTERNATING IBS (intestinal habits alternating between diarrhea and obstipação).Os doentes com IBS-D e IBS alternados foram incluídos nos ensaios 1 e 2.XIFAXAN é recomendado para utilização em doentes com IBS-D.
*critérios de roma II: pelo menos 12 semanas, que não necessitam de ser consecutivas, nos 12 meses anteriores de desconforto abdominal ou dor com duas em cada três facetas: 1. Aliviado com defecação; e / ou 2., Início associado à alteração da frequência das fezes; e / ou 3. Início associado a uma alteração na forma (aparência)das fezes.
Sintomas Que Cumulativamente Apoiar O Diagnóstico De IrritableBowel Síndrome
Anormal da frequência das fezes (para fins de pesquisa”anormal” pode ser definido como maior que 3 evacuações por dia e lessthan 3 evacuações por semana); Anormal forma das fezes (irregular/duro ou soltos/waterystool); Anormal das fezes passagem (esforço, urgência ou sentimento de incompleteevacuation); Passagem de muco; sensação de Inchaço ou sensação de distensão abdominal .,
ensaio 3-concepção
ensaio 3 Um total de 2579 foram matriculados para receberem XIFAXAN de rótulo aberto durante 14 dias. Dos 2438 doentes avaliáveis, 1074 (44%) responderam ao tratamento inicial e foram avaliados ao longo de 22 semanas para uma resposta continuada ou recorrência de sintomas de EIB. Um total de 636 doentes tiveram recorrência do smtom e foram randomizados para a fase de dupla ocultação do estudo., Estes doentes estavam programados para receber xifaxan 550 mg três vezes aday (n=328) ou placebo (N=308) durante dois tratamentos repetitivos adicionais de 14 dias, separados por 10 semanas. Ver Figura 3.
Figura 3: Teste 3 Estudo de Design
A SII-D da população a partir de três estudos que tinham média de idade de 47 anos (intervalo: de 18 a 88 anos), dos quais cerca de 11% dos pacientes foram≥65 anos, 72% eram do sexo feminino e 88% eram Brancos.,
**critérios de Roma III: dor abdominal recorrente ordiscomfort (sensação de desconforto não descrita como dor) pelo menos 3 dias/mês nos últimos 3 meses associada a dois ou mais dos seguintes: 1.Melhoria com defecação; 2. Início associado a uma alteração na frequência das fezes; 3. Início associado a uma alteração na forma (aparência) das fezes.os ensaios 1 e 2-resultados
os ensaios 1 e 2 incluíram 1258 doentes com IBS-D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., O objectivo primário para ambas as trialswas foi a proporção de doentes que atingiram um alívio adequado dos sinais de IBS e de simptomas durante pelo menos 2 de 4 semanas durante o mês seguinte a 14 dias de tratamento.O alívio adequado foi definido como uma resposta do “sim” à seguinte questão semanal de avaliação Subjecttlobal (SGA): “no que diz respeito aos sintomas da EIB, em comparação com a forma como se sentiu antes de começar a estudar a medicação, teve, nos últimos 7 dias, alívio adequado dos sintomas da EIB? .,”
Tabela 6: alívio adequado dos sintomas da EIB durante o período de duas semanas após o tratamento os ensaios examinaram um parâmetro de avaliação final composto que definia respostas por dor abdominal relacionada com a EIB e medidas de consistência das fezes.,Os pacientes foram mensal respondentes se eles encontraram que ambos os critérios seguintes:
- experimentou uma ≥30% de diminuição do patamar dor abdominal ≥2 semanas, durante o mês seguinte ao mês a 2 semanas de tratamento
- tinha um programa semanal de média consistência das fezes pontuação <4 (fezes amolecidas) para ≥2 semanas, durante o mês seguinte ao mês a 2 semanas de tratamento
Mais pacientes recebendo XIFAXAN foram mensal respondersfor dor abdominal e fezes de consistência nos Ensaios 1 e 2 (ver Tabela 7).,
Tabela 7: taxas de resposta à eficácia no ensaio 1 e 2, durante o mês seguinte a duas semanas de tratamento
ensaio 3 – resultados
no alvo 3, 2579 doentes estavam programados para receber um ciclo inicial de 14 dias de XIFAXAN de rótulo aberto, seguido de 4 semanas de acompanhamento sem tratamento. No final do período de acompanhamento, os doentes foram avaliados quanto à resposta ao tratamento., Os doentes foram considerados como respondedores se atingissem ambos os seguintes resultados:
- ≥30% de melhoria em relação aos valores basais na pontuação média semanal da dor abdominal com base na pergunta diária: “no que diz respeito aos seus sintomas específicos de dor abdominal, numa escala de 0-10, qual foi a sua pior dor abdominal relacionada com a IBS nas últimas 24 horas? “Zero” significa que você não tem nenhuma dor; ” dez “significa a pior dor possível que você pode imaginar”.,
- pelo menos uma redução de 50% no número de dias numa semana com uma consistência diária nas fezes de Bristol Tipo 6 ou 7 em comparação com a linha de base, em que 6=peças fofas com bordas esfoladas, um fezes moles; 7=fezes aquosas, sem peças sólidas; inteiramente líquidas.foram então seguidos respondedores
para recorrência dos sintomas relacionados com o theirIBS de dor abdominal ou consistência das fezes moles/Aguadas durante até 20 semanas sem tratamento.,quando os doentes experimentaram recorrência dos seus sintomas de dor abdominal ou consistência das fezes moles/aquosas durante 3 semanas de um período de rolling4 semanas, foram aleatorizados para a fase de tratamento com placebo, em dupla ocultação. Dos 1074 doentes que responderam ao tratamento aberto com XIFAXAN, 382experienciaram um período de inactividade ou diminuição dos sintomas que não requeriam tratamento de substituição até à sua interrupção, incluindo doentes que completaram as 22 semanas após o tratamento inicial com XIFAXAN. Ver Figura 3.,
houve 1074 (44%) de 2438 doentes avaliáveis que responderam ao tratamento inicial com melhoria da dor abdominal e da coerência estool. A taxa de resposta para cada sintoma IBS durante a fase aberta do ensaio 3 é semelhante às taxas observadas nos ensaios 1 e 2 (Ver Tabela 7). No total de 636 doentes, subsequentemente, apresentaram sinais e sintomas de recorrência e foram randomizados para a fase de tratamento repetido. O tempo mediano para recorrência dos doentes que apresentaram resposta inicial durante a fase de openlabel com oxifaxan foi de 10 semanas (intervalo de 6 a 24 semanas).,os grupos de tratamento com XIFAXAN e placebo apresentaram pontuações semelhantes de sintomas de IBS em comparação com a recorrência e aleatorização na fase duplamente cega, mas as pontuações dos sintomas foram menos graves do que no estudo que entrou na fase aberta.os doentes foram considerados como apresentando sinais e sintomas recorrentes segundo os seguintes critérios: um regresso da dor abdominal ou falta de coerência estool durante, pelo menos, 3 semanas durante um período de acompanhamento de 4 semanas., O ponto primário na parte do ensaio em dupla ocultação, controlada por placebo, foi a proporção de doentes que responderam ao tratamento para repetir o tratamento na dor abdominal relacionada com os bothIBS e na consistência das fezes, tal como acima definidas durante as 4 semanas seguintes ao primeiro tratamento repetido com XIFAXAN. A análise primária foi realizada utilizando o método de análise do pior caso em que os doentes com <4days of diary entries in a Giv week are considered as non-responsed for that week.,
Mais doentes a receber XIFAXAN responderam mensalmente à dor abdominal e à consistência das fezes na análise primária no ensaio 3(Ver Tabela 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Dor Abdominal Respondentes ( ≥30% de redução da dor abdominal) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| a Consistência das Fezes Respondentes ( ≥50% redução do patamar dias/semana, com folga ou fezes aquosas) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *Intervalos de Confiança foram obtidos com base no CMH testadjusting para o centro e de doentes tempo para recorrência durante a fase de manutenção., † objectivo primário ‡ os indivíduos foram sujeitos a dor abdominal relacionada com a IBS e a resposta à consistência das fezes, se fossem ambos respondedores à dor abdominal relacionada com a IBS e respondedores à pressão estoolconsistente semanais numa dada semana durante pelo menos 2 semanas durante as semanas 3 a 6 na fase de tratamento de primeira repetição, em dupla ocultação. Resposta semanal a dor abdominal relacionada com o inIBS foi definida como uma melhoria de 30% ou superior da frombaseline na pontuação média semanal da dor abdominal., O respondedor semanal na consistência do stool foi definido como uma redução de 50% ou mais no número de dias numa semana com consistência das fezes de tipo 6 ou 7 em comparação com o valor basal. O valor p para este parâmetro composto foi <0, 05. |
|||
Trinta e seis de 308 (11.7%) dos doentes que receberam placebo e 56 of328 (17.1%) de XIFAXAN tratados os pacientes responderam à primeira repita treatmentand não têm recorrência de sinais e sintomas, através do tratamento-freefollow período (10 semanas após a primeira repetição do tratamento)., A diferença entre a taxa de resposta e o intervalo de confiança de 95% foi de 5,4% (1,2% a 11,6%).1. Methods for Diluution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard Ninth Edition. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.2. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard Eighth Edition. Documento CLSI M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.3., Normas de desempenho para testes de susceptibilidade antimicrobiana; vigésimo quarto Suplemento informativo. Documento CLSI M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
