4.1.2 Genomice Ștergerea Exonul 3 în Receptorului Hormonului de Creștere (d3-GHR)
Exonul 3 al GHR este flancat de doua aproape identice retroelements format din 251 bp, care sunt situate la 577 și 1821 bp din exonul, respectiv. Unii indivizi prezintă o recombinare omologă a acestor două retroelemente și produc 2.,7-kb ștergere, dând naștere la două izoforme diferite ale GHRGHR: GHR de lungime întreagă, care păstrează exonul 3 (fl-GHR sau fl/fl) și Exon-3-GHR șters (d3-GHR), care este fie homozigot (d3/d3), fie heterozigot (fl/d3). Eliminarea exonului 3 produce o lipsă de reziduuri de aminoacizi 7-28 și substituția aminoacizilor A6D aproape de n-terminus.73 aceasta induce modificări conformaționale subtile în domeniul extracelular, care nu afectează afinitatea, capacitatea de legare sau internalizarea ambelor izoforme GHR, dar care ar putea facilita activarea indusă de ligand a GHR (Fig. 1).,73,80 aproximativ 50% din populația Occidentală este homozigotă pentru fl-GHR, 30-40% este heterozigotă (fl-GHR/d3GHR) și 10-20% este homozigotă pentru varianta d3.73,80
studiile preliminare nu au considerat că această ștergere are un impact semnificativ asupra funcției GHRs.81,82 cu toate acestea, rapoartele ulterioare au demonstrat asocierea sa cu o transducție Gh diferențială.80
studiile in vitro au demonstrat modul în care activitatea transcripțională a homo – și heterodimerilor d3-GHR este cu aproximativ 30% mai mare decât cea a homodimerilor fl-GHR.,80 în acest sens, studiile clinice la copii cu deficit de GH purtători ai variantei d3-GHR au raportat un răspuns mai bun la tratamentul cu GH uman recombinant.80,83 În GH deficit de adulți, cu toate acestea, unele studii,84,85, dar nu toate,86 au demonstrat o mai mare sensibilitate la tratamentul cu GH în d3-GHR transportatori.mai multe studii, majoritatea multicentrice, retrospective și cu un număr relativ mic de pacienți, au abordat impactul alelei d3-GHR în acromegalie.,87-96 Pacienții cu d3-GHR varianta expuse o relație strânsă între ser GH și IGF-am concentrații; în mod specific, pentru un anumit IGF-I concentrația plasmatică, GH niveluri au fost mai mici în d3-GHR transportatori.În mod similar, prezența D3-GHR a fost asociată cu o frecvență mai mare a rezultatelor discrepante biochimice, cu niveluri ridicate de IGF-I, dar normale de GH, atât în timpul tratamentului cu SSA, cât și după intervenția chirurgicală. În acest sens, într-o serie de 84 de pacienți cu acromegalie, 70% dintre cei care au prezentat rezultate discrepante biochimice au fost purtători de alele d3-GHR.,90 În plus, într-una dintre cele mai mari serii de acromegalici pacienți dintr-un singur centru,89 de pacienți cu heterodimeri d3/fl-GHR, și mai ales cei cu homodimers d3/d3-GHR, prezentate mai activă a bolii, rata mai mare de diabet zaharat, și mai mică probabilitate de realizare adecvată biochimice de control, fie cu operatie, SSA și/sau radioterapie. Mai mult, nivelurile de IGF-I au fost mai mari la pacienții homo – și heterozigoți pentru d3-GHR, în comparație cu pacienții cu alela fl-GHR., În plus, s-a observat un control biochimic insuficient la 54% dintre pacienții care au fost fl/FL-GHR, 55% dintre cei cu d3/fl-GHR și 77% dintre pacienții care au fost homozigoți pentru alela d3-GHR. Acest studiu a sugerat, de fapt, că cel mai bun predictor al nivelurilor persistente ridicate de IGF-I în timpul sau după tratament a fost prezența alelei d3-GHR, cu valori predictive chiar mai bune decât nivelurile bazale de GH/IGF-I, vârsta sau dimensiunea tumorii.89
rolul potențial al D3-GHR în acromegalie și rezultatul său a fost abordat în mod specific în mai multe studii bine-cunoscute.,89-91,94,97,98 Niciunul dintre ei nu a găsit o asociere semnificativă între prezența de această alelă și bazale sau caracteristicile biochimice, deși subtil-au constatat diferențe în ceea ce privește greutatea, indicele de masă corporală și procentul de macroadenomas în două dintre ele.,91,94 de Cotitură pentru potențialul de influență de acest exon ștergerea în dezvoltarea de comorbidități în timpul pe termen lung follow-up, unele studii au descris o prevalență mai mare a osteoartropatie, fracturi vertebrale, dolicocolon, și polipi de colon, precum și o mai mare probabilitate de a menține toleranță normală la glucoză, în purtători de d3-GHR varianta.,92,93,97
în ceea ce Privește răspunsul la tratamentul cu PEG, în două studii,91,94 în cazul în care pacienții au primit PEG în monoterapie, purtători de d3-GHR alela au prezentat un răspuns mai bun: IGF-I normalizare a avut loc mai devreme și necesare PEG doza a fost 21-27% mai mici. Între timp,în studiul multicentric efectuat de grupul nostru, 94 o analiză multivariată a arătat că prezența alelei d3-GHR și a sexului masculin au fost singurii doi predictori relevanți ai dozei PEG necesare pentru a realiza normalizarea IGF-I (Tabelul 1).,30,94 un Alt studiu multicentric efectuat în Italia, cu 127 acromegalici pacienți (49% dintre care au fost pe terapie combinată cu SSA + PEG), a constatat nici o asociere între prezența d3-GHR alelă și răspunsul la tratamentul cu PEG, fie atunci când este utilizat ca monoterapie sau în combinație scheme cu SSA.,95 cu toate Acestea, având în vedere observate abatere de la echilibrul Hardy–Weinberg de la d3-GHR genotip distribuție în studiul lor, precum și în cele anterioare, au sugerat o asociere de d3-GHR varianta cu un fenotip caracterizat prin rezistență la tratamente tradiționale și dificultăți în controlul bolii.95
Tabelul 1. Factorii care influențează dozele de Pegvisomant.,ires mai mare PEG doze
Abrevieri: GH, hormon de creștere; IGF-I, insulina-ca factor de crestere; PEG, pegvisomant; d3-GHR, exon-3-elimină GH receptorilor; GHBP, hormon de creștere, proteine de legare; SSA, analogi de somatostatină.,
adaptat din Ref. .pentru a rezuma, ștergerea exonului 3 al GHR la pacienții cu acromegalie pare să influențeze imaginea clinică a bolii, severitatea acesteia și poate Răspunsul la PEG. În acest sens, blocarea d3-GHR, care este mai activă din punct de vedere funcțional, poate determina un efect mai mare decât blocarea nativului, fl/FL-GHR, care prezintă o activitate funcțională mai scăzută., Explicațiile posibile pentru inconsecvențele observate în rezultatele diferitelor studii se pot referi la faptul că ștergerea exonului 3 a genei GHR are încă un impact limitat în endocrinologia clinică,99 sau deoarece studiile au inclus un grup mic și eterogen de pacienți acromegalici. În orice caz, studiile care abordează în mod specific semnificația și relevanța clinică a d3-GHR în acromegalie consideră necesară deschiderea unei noi porți pentru terapiile țintite bazate pe farmacogenomică, pentru a personaliza și individualiza managementul acestei boli rare.
