Muzenda wurde im Distrikt Gutu der Provinz Victoria in Südrhodesien als Sohn eines Bauern geboren und von seiner Großmutter Mbuya Maweni erzogen, die seinen regelmäßigen Besuch für seine Grundschulausbildung an der Nyamandi Primary School sicherstellte., Ein relativ helles Kind, Er wurde zur Lehrerausbildung geschickt, nachdem er seine Teenagerjahre damit verbracht hatte, das Vieh der Familie mit seinem engen Freund und Berater Edward ‚Jaben‘ Mushandu im Dorf Makonese unter Chef Nyamandi zu hüten, und, nach dem Rat seines Tutors, reiste zur Marianhill Mission in Natal, Südafrika, wo er Tischlerkenntnisse zeigte.,
Zwischen dem Abschluss seines Tischlerlehrgangs und der Förderung seines Studiums wurde Muzenda während der Kontakte mit Kommilitonen, zu denen mehrere Männer gehörten, die im schwarzen Aktivismus in Südafrika und Rhodesien eine herausragende Rolle spielten, auf Politik aufmerksam; Nach seiner Rückkehr nach Rhodesien im Jahr 1950 arbeitete er in einer Möbelfabrik in Bulawayo und engagierte sich bei Benjamin Burombo, einem Aktivisten, der zu den frühesten gehörte, die diskriminierende Gesetze in Frage stellten.,
Nach der Heirat mit seiner Frau Maud, einer Krankenschwester, zog Muzenda 1955 in die Midlands-Stadt Mvuma und gründete sein eigenes Schreinergeschäft; er blieb auch im politischen Aktivismus aktiv und wurde schließlich Verwaltungssekretär der Zimbabwe African National Union (ZANU), erregte die Aufmerksamkeit der rhodesischen Sicherheitskräfte und wurde zwei Jahre lang im Salisbury Central Prison inhaftiert, das er später in seinem Leben als „Studienort“ bezeichnete, da es ihm und seinen Mithäftlingen die Möglichkeit gab, ihre Ausbildung abzuschließen.,
1964 wurde er erneut verhaftet, diesmal wegen Besitzes einer Pistole, nachdem er zum stellvertretenden Generalsekretär der ZANU gewählt worden war; Zu dieser Zeit war Muzenda überzeugt, dass der einzige Weg, die koloniale Dominanz der Weißen zu stürzen, eine bewaffnete Revolution war, und begann, junge Schwarze zu organisieren, um eine militärische Ausbildung in anderen afrikanischen Ländern, in der Sowjetunion und in China zu erhalten. Er wurde bald wieder inhaftiert und blieb im Gefängnis, bis er 1971 im Rahmen des Anglo-Rhodesia-Abkommens freigelassen wurde.
Nach seiner Freilassung ging Simon Muzenda ins Exil nach Sambia und später nach Mosambik., Da er Joshua Nkomo und seine ZAPU-Bewegung nicht in eine einheitliche politische Front eingliedern konnte, unterstützte er Robert Mugabe, der sich damals auch in Mosambik versteckte, als Führer der Patriotischen Front der ZANU (PF).
Nach dem anschließenden Guerillakrieg, der mit dem Lancaster House Agreement endete, und einem kurzen Interregnum der britischen Regierung während der Neuwahlen wurde Mugabe zum ersten Premierminister des neuen unabhängigen Simbabwe gewählt und machte Muzenda 1980 zum stellvertretenden Premierminister und Außenminister; Muzenda behielt auch die politische Macht über sein Heimatgebiet., 1987, als Mugabe Exekutivpräsident wurde, wurde Muzenda zum Vizepräsidenten ernannt.
In den frühen Jahren Simbabwes wurde Muzenda vom Volk allgemein als No-Nonsense-Mann aus der Arbeiterklasse respektiert, aber in späteren Jahren erschien er immer roher., 1990 erlitt seine Kampagne für einen Sitz im simbabwischen Parlament einen Schlag, nachdem der Oppositionskandidat Patrick Kombayi erschossen und dauerhaft behindert worden war; Zwei Staatsagenten wurden wegen versuchten Mordes verurteilt, aber kurz nach Ende des Prozesses von Mugabe begnadigt, und obwohl Muzenda nicht öffentlich beschuldigt wurde, an den Schießereien beteiligt zu sein, wirkte sich dies auf sein Ansehen in der Öffentlichkeit aus.,
In den Jahren von Mugabes Herrschaft gab Muzenda dem Präsidenten immer uneingeschränkte Unterstützung, selbst als das Regime begann, die unabhängige Presse zu verbieten, die Aktivitäten ausländischer Korrespondenten einzudämmen und die politische Opposition zu vernichten. Er nahm auch an Mugabes Landumverteilungsprogramm teil, übernahm im April 2002 die Chindito Farm südlich von Harare und warf den weißen Farmbesitzer Chris Nel aus; Dieser Vorfall verursachte eine Kontroverse mit der Commercial Farmers Union.
