4.1.2 genomisk radering av Exon 3 i Tillväxthormonreceptorn (d3-GHR)
Exon 3 av GHR flankeras av två nästan identiska retroelement bestående av 251 bp, som är belägna vid 577 respektive 1821 bp från exon. Vissa individer uppvisar en homolog rekombination av dessa två retroelement och producerar 2.,7-kb radering, vilket ger upphov till två olika isoformer av GHRGHR: Full längd GHR, som behåller exon 3 (fl-GHR eller fl/fl), och exon-3-raderade GHR (d3-GHR), som är antingen homozygot (d3/d3) eller heterozygot (fl/d3). Radering av exon 3 ger brist på aminosyrarester 7-28 och aminosyrasubstitutionen A6D nära N-terminusen.73 detta inducerar subtila konformationsförändringar i den extracellulära domänen, som inte påverkar affiniteten, bindningskapaciteten eller internaliseringen av båda GHR-isoformerna, men som kan underlätta ligandinducerad aktivering av GHR (Fig. 1).,73,80 cirka 50% av den västra befolkningen är homozygot för fl-GHR, 30-40% är heterozygot (fl-GHR / d3GHR) och 10-20% är homozygot för d3-varianten.73,80
preliminära studier ansåg inte att denna radering hade någon betydande inverkan på GHRs-funktionen.81,82 efterföljande rapporter visade dock sin koppling till en differentiell GH-transduktion.80
in vitro-studier har visat hur transkriptionell aktivitet hos Homo-och heterodimerer av d3-GHR är cirka 30% högre än hos fl-GHR-homodimererna.,I detta avseende har kliniska studier på GH-bristfälliga barn som bär d3-GHR-varianten rapporterat ett bättre svar på behandlingen med rekombinant humant GH.80, 83 hos vuxna med GH-brist har dock vissa studier,84,85 men inte alla,86 visat Denna större känslighet för GH-behandling hos d3-GHR-bärare.
flera studier, mestadels multicenter, retrospektiv och med ett relativt litet antal patienter, har behandlat effekterna av d3-GHR-allelen i akromegali.,87-96 patienter som bar d3-GHR-varianten uppvisade ett nära samband mellan serum-GH-och IGF-i-koncentrationer; speciellt för en given IGF-I-serumkoncentration var GH-nivåerna lägre i d3-GHR-bärare.På samma sätt var närvaron av d3-GHR associerad med en högre frekvens av biokemiska diskrepanta resultat, med förhöjda IGF-I-nivåer, men normal GH, både under ssa-behandling och efter kirurgisk ingrepp. I detta avseende var 70% av de som presenterade biokemiska diskrepansresultat i en serie av 84 patienter med akromegali d3-GHR-allelbärare.,I en av de största serierna av akromegala patienter från ett enda centrum presenterade 89 patienter med heterodimerer d3/fl-GHR,och särskilt de med homodimerer d3/d3-ghr, en mer aktiv sjukdom, högre grad av diabetes mellitus och lägre sannolikhet för att uppnå adekvat biokemisk kontroll med antingen kirurgi, ssa och/eller strålbehandling. Dessutom var IGF-i-nivåerna högre hos homo-och heterozygota patienter för d3-GHR jämfört med patienter med fl-GHR-allelen., Dessutom observerades otillräcklig biokemisk kontroll hos 54% av patienterna som var fl / fl-GHR, 55% av dem med d3/fl-GHR och 77% av patienterna som var homozygot för d3-GHR-allelen. Denna studie föreslog i själva verket att den bästa prediktorn för ihållande förhöjda IGF-I-nivåer under eller efter behandling var närvaron av d3-GHR-allelen, med ännu bättre prediktiva värden än basala GH/IGF-I-nivåer, ålder eller tumörstorlek.89
d3-GHR: s potentiella roll i akromegali och dess resultat har specifikt behandlats i flera välkända studier.,89-91, 94, 97, 98 ingen av dem fann en signifikant koppling mellan närvaron av denna allel och basala eller biokemiska egenskaper, även om subtila skillnader hittades avseende vikt, kroppsmassindex och andelen makroadenom i två av dem.,91,94 när det gäller det potentiella inflytandet av denna exon-deletion i utvecklingen av comorbiditeter under långvarig uppföljning har vissa studier beskrivit en större förekomst av osteoartropati, ryggradsfrakturer, dolicocolon och koloniska polyper, liksom en större sannolikhet att upprätthålla normal tolerans mot glukos, hos bärare av d3-GHR-varianten.,92,93,97
beträffande svar på behandling med PEG, i två studier,91,94 där patienter fick PEG i monoterapi, bärare av d3-GHR allelen uppvisade ett bättre svar: IGF-I normalisering inträffade tidigare och den erforderliga PEG dosen var 21-27% lägre. Under tiden, i multicenterstudien utförd av vår grupp, visade 94 en multivariat analys att närvaron av d3-GHR-allelen och manligt kön var de enda två relevanta förutsägarna av PEG-dos som var nödvändiga för att uppnå IGF-I-normalisering (Tabell 1).,30,94 en annan multicenterstudie utförd i Italien med 127 akromegala patienter (49% av dem var på kombinationsbehandling med SSA + PEG), fann inget samband mellan förekomsten av d3-GHR-allelen och svaret på behandling med PEG, antingen när det användes som monoterapi eller i kombinationsscheman med SSA.,95 med tanke på den observerade avvikelsen från Hardy–Weinbergs jämvikt av d3-GHR-genotypfördelningen i sin studie, liksom i tidigare, föreslog de emellertid en förening av d3-GHR-varianten med en fenotyp som kännetecknas av resistens mot traditionella behandlingar och svårigheter vid sjukdomsbekämpning.95
tabell 1. Faktorer som påverkar doserna av Pegvisomant.,IRES högre PEG doser
förkortningar: GH, tillväxthormon; IGF-i, insulinliknande tillväxtfaktor; PEG, pegvisomant; D3-ghr, exon-3-raderad GH-receptor; ghbp, tillväxthormonbindande protein; ssa, somatostatinanaloger.,
anpassad från Ref. .
Sammanfattningsvis verkar radering av exon 3 av GHR hos patienter med akromegali påverka den kliniska bilden av sjukdomen, dess svårighetsgrad och kanske svaret på PEG. I detta avseende kan blockering av d3-GHR, som är funktionellt mer aktiv, bestämma en större effekt än blockering av den inhemska, fl / fl-GHR, som uppvisar en lägre funktionell aktivitet., Möjliga förklaringar till de inkonsekvenser som observerats i resultat från olika studier kan röra det faktum att exon 3-raderingen av GHR-genen fortfarande har en begränsad inverkan i klinisk endokrinologi, 99 eller eftersom studier har inkluderat en liten och heterogen grupp akromegaliska patienter. I vilket fall som helst, studier som specifikt tar upp betydelsen och klinisk relevans av d3-GHR i akromegali anser nödvändig för att öppna en ny grind för riktade terapier baserade på farmakogenomik, för att personifiera och individualisera hanteringen av denna sällsynta sjukdom.
