Good Mood

INSULINSEKRETAGOGI

Sulfonylureas har den längsta användningen i diabeteshantering och har utvecklats under de senaste 50 åren från första, andra och tredje generationens medel. Sulfonylureas förbättrar insulinsekretionen vid bindning med p – cellmembranreceptorer för att stänga SUR1 / Kir6. 2-kanaler. Blodglukossänkning står för 0.,5-2% A1C minskning men på grund av efterföljande hyperinsulinemi, viktökning och hypoglykemi förblir de viktigaste oönskade biverkningar. Sista generationens sulfonylureas har hävdats utöva viss effekt på lipidprofil, C-reaktivt protein, tumörnekrosfaktor-α och plasmaaktivatorhämmare (PAI)-1-koncentrationer, men dessa observationer är begränsade till liten storlek studie med osäkra kliniska konsekvenser. Tillgängliga resultatstudier är till stor del baserade på första och andra generationens sulfonylurea och har lett till motstridiga resultat., Universitetet Grupp Diabetes Projektet studie (16) föreslog ökad kardiovaskulär risk hos patienter som behandlas med tolbutamide, en första generationens sulfonylurea. Dessa resultat har kritiserats i stor utsträckning på grundval av studiedesignfel. Dessutom tyder vissa bevis på större risk för dödlighet med första generationens sulfonylurea jämfört med senare.

mycket debatt antändes av en marginellt signifikant 16% (P = 0.,052) minskning av fatal och icke-fatal hjärtinfarkt i UKPDS där klorpropamid, glibenklamid eller glipizid användes som initial behandling hos nydiagnostiserade okomplicerade diabetespatienter (1). Av intresse uppnåddes emellertid denna effekt mot bakgrund av 4-5 kg kroppsvikt under uppföljningen. Huruvida fyndet måste ses som en positiv eller inte kan förbli olöst, men det utesluter en skadlig effekt av sulfonylurea på CV-risken, något som var mycket fruktat på grundval av icke-selektiva effekter av dessa medel på bukspottskörtel-och hjärt-K-Atpasskanaler., Samverkan med hjärt-SUR2A/Kir6 kanaler som kan försämra ischemisk prekonditionering, utsätta patienter för ökad CHD risk. Å andra sidan visar experimentella resultat att hämning av sarkolemmala K-ATPas-kanaler minskar förekomsten av dödliga ventrikulära arytmier och förbättrar överlevnaden både under akut hjärtinfarkt och reperfusion (17). Dessutom verkar försämring av hjärt-ischemisk förkonditionering inte förekomma med mer selektiva sulfonylureas som glimepirid och gliclazid., Den senare har hävdats ha en viss antioxidant och antiplatelet aggregatorisk effekt, och den representerar basen av antidiabetisk behandling i FÖRHANDSTESTET (11). Studien visade att intensiv glykemisk kontroll initierad med gliclazid men bibehölls genom tillsats av flera hypoglykemiska medel vid behov resulterade i en oväsentlig 6% minskning av större makrovaskulära händelser (hazard ratio 0, 94, 95% CI 0, 84–1, 06; P = 0, 32)., Sammantaget är det möjligt att dra slutsatsen att även om ingen viss hjärtskyddande effekt kan hänföras till sulfonylurea, verkar de inte vara en fråga om oro, särskilt om de senaste föreningarna väljs. Denna uppfattning stöds av stor retrospektiv analys som inte lyckades identifiera en tydlig säkerhetssignal. Till exempel, analys av databaser av Diabetes revision och forskning i Tayside Skottland (dart) och medicin och övervakningsenhet (MEMO) (18) föreslog högre CV sjuklighet och dödlighet i sulfonureidbehandlade patienter jämfört med de på metformin., Tvärtom kunde Gulliford och Latinovic (19) inte visa någon signifikant riskkvot för dödlighet för alla orsaker hos diabetiker som behandlades med sulfonureider jämfört med dem som behandlades med metformin (HR 1, 06, 95% CI 0, 85-1, 31; P = 0, 616).

Meglitinider kan betraktas som en utveckling av sulfonylureas, eftersom de härrör från nonsulfonylureisk del av sulfonylureas., I likhet med den senare förbättrar repaglinid och nateglinid insulinsekretionen genom att binda β-cellens sulfonylurea-receptor men i nivå med en annan subenhet, vilket resulterar i en snabbare insättande verkan, kortare halveringstid och mer fysiologiskt måltidsrelaterat insulinrespons med minskad risk för allvarlig hypoglykemi. Meglitinidbehandling är associerad med 0, 5–0, 8% A1C-reduktion., Små studier har indikerat en begränsad effekt på lipidprofilen, PAI-1, lipoprotein (A), homocystein, C-reaktivt protein och interleukin-6-koncentration, liknande, om inte något bättre, de som observerats med sulfonylureas (20). Viss tonvikt har lagts på större effekt av meglitinider jämfört med sulfonylureas vid kontroll av postprandial hyperglykemi, en parameter som har associerats med ökad CV-risk. 12 månaders behandling av diabetespatienter med repaglinid eller glyburid var associerad med liknande reduktion av A1C (-0.,9%) men lägre postprandial glukos med den tidigare (148 vs. 180 mg/dl). Behandling med repaglinid var också associerad med en större andel patienter med regression (>0,020 mm) av carotid intima-medietjocklek (52 vs 18%, P< 0,01) (20). Det finns fortfarande inga data om meglitinideffekter på större CV-händelser., Nateglinid och Valsartan I disabled Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) är en multinationell randomiserad dubbelblind placebokontrollerad forcerad titrering, 2 × 2 faktoriell designstudie utformad för att bedöma om behandling med något av läkemedlen kan förhindra utveckling av typ 2-diabetes och/eller minska risken för hjärt-kärlsjukdom (21). Resultaten av försöken förväntas inte förrän i slutet av år 2009.,

Metformin

insulinresistens är en central patogenetisk mekanism av typ 2-diabetes, som inte bara bidrar till utveckling av hyperglykemi utan också ger en oberoende risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom spelar insulinresistens en viktig roll i utvecklingen av många av de störningar som omfattar det metaboliska syndromet (22). Därför är insulinsensibilisering en attraktiv form av behandling i försöket att förbättra metabolisk kontroll och minska CV-risken.

Metformin har varit den enda sensibilisator som finns tillgänglig i många år., Det utövar en förhärskande effekt på lever insulinkänslighet, även om vissa åtgärder spelas på skelettmuskel och fettvävnad samt. Metformin kan minska A1C med 0.5-1.5% och utövar fördelaktiga om än blygsamma effekter på traditionella CV-riskfaktorer som minskar blodtrycket (23), förbättrar lipidprofilen och upprätthåller, om det inte sänks, kroppsvikt på grund av en mild anorexiant effekt., Många studier, men inte alla av dem, har visat att metformin kan minska oxidativ stress och lipidperoxidation, förbättra profibrinolytiska tillstånd genom att minska de cirkulerande nivåerna av PAI-1 och von Willebrand-faktor, hämma trombocytaggregation, lägre låggradig inflammation och förbättra endotelfunktionen. Det är på grundval av dessa pleiotropa effekter som de positiva resultaten av UKPDS har redovisats. Sekundär analys av 342 överviktiga diabetespatienter behandlade med metformin (Fig., 1) visade större fördelaktig effekt på alla diabetesrelaterade slutpunkter, inklusive en 39% riskreduktion för hjärtinfarkt (P = 0, 01) jämfört med 951 patienter behandlade med sulfonylurea eller insulin (24). Baserat på dessa resultat och retrospektiv analys (19), en hjärtskyddande effekt av metformin har hävdats (25) och metforminbehandling har blivit en standard första linjens behandling i nästan alla nationella och internationella riktlinjer.,

tiazolidindioner

tiazolidindioner (TZDs) är agonister av den peroxisomproliferator–aktiverade receptorn (ppar)-γ, vilket ökar insulinverkan främst på fettvävnaden med en gynnsam effekt som utövas på skelettmuskel och lever samt (26). En stor del av prekliniska såväl som småstora kliniska studier har fokuserat på CV-markörer eller mellanliggande ateroskleros resultat för att ligga till grund för postulerande potentiella fördelaktiga effekter av dessa läkemedel på CV-risken för diabetespatienter., En sådan bakgrund har diskuterats ingående i en nyligen genomförd översyn av McGuire och Inzucchi (27).

den typiska A1C-minskningen i samband med användning av rosiglitazon och pioglitazon varierar mellan 1, 0 och 2, 0%, men läkemedelsspecifika förändringar i lipidprofilen utövas av de två läkemedlen., Vid jämförelse mellan huvud och huvud och metaanalys av tillgängliga studier (28) visades att pioglitazon sänker triglycerider och ökar HDL-kolesterol, med en neutral effekt på LDL-kolesterol, medan rosiglitazonbehandling är förknippad med en ökning av HDL samt total-och LDL-kolesterol, med en neutral effekt på triglycerider. Förutom dessa metaboliska effekter kan TZDs sänka blodtrycket, minska mikroalbuminuri (29) och utöva antiinflammatorisk och antioxidant verkan tillsammans med en ökning av adiponektinnivåerna.,

som nämnts har positiva effekter observerats med avseende på mellanliggande CV-slutpunkter. TZD-behandling är till exempel associerad med förbättrad endotelfunktion, större antal diabetespatienter med regression av carotid intima-medietjocklek och mindre re-stenos efter implantation av kransartärsten. Mer nyligen jämförde PERISCOPE-studien effekten av pioglitazon och glimepirid på progression av ateroskleros genom intravaskulär ultraljud hos typ 2-diabetespatienter och kranskärlssjukdom (30)., Studien visade en signifikant lägre progressionshastighet för koronar ateroskleros med pioglitazon än vid glimepiridbehandling.

av ett antal storskaliga randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har hittills endast resultaten från den prospektiva kliniska prövningen pioglitazon i makrovaskulära händelser (proaktiv) studie (31) och en interimsanalys av rosiglitazon utvärderad för Hjärtresultat och reglering av glykemi i Diabetes (RECORD) (32) studie publicerats., PROACTIVE-studien var en dubbelblind placebokontrollerad studie utförd på 5 238 diabetespatienter med etablerade makrovaskulära komplikationer randomiserade till antingen 45 mg/dag pioglitazon eller placebo som tillägg till befintlig antidiabetisk behandling. Jämfört med placebo var pioglitazonbehandling associerad med lägre A1C (- 0, 6%), triglycerider (-21 mg/dl), systoliskt blodtryck (-3 mmHg) och högre HDL-kolesterol (3, 9 mg/dl). En signifikant minskning av den fördefinierade sekundära sammansatta slutpunkten för totalmortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt och stroke (HR 0, 84, 95% CI 0, 72–0.,98; P = 0,027) hittades, även om primär sammansatt slutpunkt (allorsaksdödlighet, icke-fatal hjärtinfarkt, stroke, större benamputation, akut koronarsyndrom, hjärt-eller benrevaskularisering) inte nådde statistisk signifikans (31). En post hoc-analys hos patienter med tidigare hjärtinfarkt visade också en signifikant fördelaktig effekt av pioglitazon på den prespecificerade slutpunkten för fatal och icke-fatal hjärtinfarkt (20% riskreduktion; P = 0, 045) och akut koronarsyndrom (37% riskreduktion; P = 0, 035)., Den potentiella minskningen av aterosklerotiska risker förknippade med pioglitazon stöds av metaanalysen av 19 kontrollerade studier som visar lägre risk för en kombination av död / hjärtinfarkt / stroke (HR 0, 82, 95% CI 0, 72–0, 94; P = 0, 005) (33).

inga slutförda långtidsstudier på diabetespatienter finns för närvarande tillgängliga för rosiglitazon. REKORDSTUDIEN har hittills inte registrerat någon statistiskt signifikant skillnad i risk för sjukhusvistelse (HR 1, 08, 95% CI 0, 89–1, 13; P = 0, 43) eller mortalitet (HR 0, 83, 95% CI 0, 67–1, 27; P = 0, 46) på grund av CV-orsak (32)., Resultaten har i huvudsak bekräftats i slutrapporten (34). Den interimistiska analysen som föranleds av publiceringen av Nissen metaanalys (35) rapporterar en signifikant ökning av risken för hjärtinfarkt (oddsförhållande 1,43, 95% CI 1,03-1,98; p = 0,03) och en oväsentlig ökning av risken för kardiovaskulär mortalitet (oddsförhållande 1,64, 95% CI 0,98–2,74; p = 0,06)., Rapporten gav upphov till stora diskussioner på grund av begränsningar i den statistiska analysen (27) och ledde till en ytterligare omvärdering av tillgängliga data, vilket ledde till en osäker effekt av rosiglitazon på risken för hjärtinfarkt och dödsfall till följd av hjärt-kärlsjukdom (36).

oavsett säkerhetssignalen vid hjärtinfarkt risk, båda TZDs har visat sig orsaka viktökning, vätskeretention, och ödem och potentiellt förvärra begynnande hjärtsvikt (CHF). I den proaktiva studien sågs sjukhusvistelse för hjärtsvikt hos 5, 7% av patienterna som behandlades med pioglitazon jämfört med 4.,1% som behandlades med placebo (P = 0, 007), utan någon uppenbar ökning av dödligheten i samband med hjärtsvikt (25 mot 22 fall) (31). I REKORDSTUDIEN var incidensen av sjukhusvistelse för hjärtsvikt högre hos rosiglitazonbehandlade patienter än i kontrollgruppen (1, 7 mot 0, 8%; P = 0, 006) (32).

med ett sådant motsägelsefullt scenario, hur kan vi då förena positiva och negativa signaler för effekt och säkerhet för TZDS på CV-risk? Det finns inget uppenbart svar på det, men flera kontrollerade studier på patienter med olika CV-risk pågår fortfarande., Även om dessa studier bör övervakas noggrant, är deras resultat mycket behövs för att få en bättre bedömning av den verkliga effekten av TZDs på CV-risken för typ 2-diabetes. Ändå är en lektion redan tillgänglig. Noggrant urval av patienter kan faktiskt inte bara minska risken för allvarliga biverkningar (i synnerhet CHF) (37), men det kan också identifiera de individer hos vilka större metabolisk och CV-nytta kan säkerställas.,

α-glukosidashämmare

α-glukosidashämmarna verkar genom att blockera verkan av intestinalt α-glukosidas, som hydrolyserar dietbaserade oligosackarider och polysackarider. Som en konsekvens saktar de kolhydratförtunning och absorption och minskar postprandial glukosutflykt. Denna glukossänkande effekt resulterar i 0, 5-0, 8% A1C-reduktion. En ny metaanalys av Hanefeld et al. (38) bekräftar att akarbos tillsammans med förbättrad glykemisk kontroll också kan sänka triglyceridnivåer, kroppsvikt och systoliskt blodtryck., Vid användning hos personer med nedsatt glukostolerans saktade akarbos progression av carotid intima-media tjocklek med en 50% minskning av sin årliga ökning jämfört med placebo. Dessutom, I STOP-NIDDM-studien, en stor multicenter dubbelblind placebokontrollerad studie utförd för att bedöma förebyggande av diabetes med akarbos hos patienter med nedsatt glukostolerans, en signifikant minskning av risken för hjärtinfarkt (HR 0, 09, 95% CI 0, 01–0, 72; P = 0, 02) och en 34% relativ riskreduktion i incidensen av nya fall av hypertoni (HR 0, 66, 95% CI 0, 49–0, 89; P = 0.,006) observerades (39). Även om dessa resultat kräver ytterligare bekräftelse (40), har mekanismer som kan stå för denna positiva effekt undersökts (41). En viktig effekt är hänförlig till förebyggande av en snabb höjning i postprandial hyperglykemi, vilket resulterar i minskad oxidativ stress och inflammatoriskt svar, fibrinogenkoncentration, makrofag vidhäftning till endotel och endotelial funktion. Ur denna synvinkel är av intresse likheterna mellan de resultat som erhållits med metiglinider, dvs.,, ett annat terapeutiskt tillvägagångssätt i samband med effektivare postprandial glykemisk kontroll. Båda behandlingarna har visat sig förbättra regression av carotid intima-medietjocklek (20).