Ursprungsort
ursprungsstället för germinal matris/intraventrikulär blödning (GM/IVH) är den subependymala germinalmatrisen, en region i den utvecklande hjärnan som regresserar efter graviditetstiden. Under fosterutvecklingen är den subependymala germinalmatrisen en plats för neuronal proliferation eftersom neuroblaster delar och migrerar in i hjärnparenkymen., Vid ungefär 20 veckors graviditet är neuronal proliferation avslutad; glialcellsproliferation pågår dock fortfarande. Den germinala matrisen stöder uppdelningen av glioblaster och differentiering av glialelement fram till ungefär 32 veckors graviditet, då regression är nästan fullständig. Celler i germinalmatrisen är rika på mitokondrier och är därför ganska känsliga för ischemi.
som levererar detta område av metaboliskt aktiva differentierande celler är ett primitivt och bräckligt retelike kapillärnätverk., Artärtillförsel till plexus är genom Heubnerartären och de laterala striatartärerna, vilka ligger inom fördelningen av respektive främre och mellersta cerebrala artärer. Detta bräckliga kapillärnät är den plats där GM / IVH-blödning uppträder. Venös dränering är genom terminalvenen, som tömmer in i den inre cerebrala venen; detta i sin tur tömmer in i galens ven. På platsen för sammanflödet av terminalvenen och den inre cerebrala venen förändras blodflödesriktningen från en allmänt främre riktning till en bakre riktning.,
anatomisk klassificering
GM / IVH kan klassificeras i fyra grader av svårighetsgrad. Denna klassificering, som är användbar för prognostiska skäl vid rådgivning av föräldrar och vårdgivare, beskrivs nedan. Observera att denna klassificering är baserad på ett radiologiskt utseende snarare än en patofysiologisk beskrivning av händelser som leder till GM/IVH.
grad i
subependymal region och/eller germinal matris, som visas nedan
grad i blödning minimal eller grad i periventrikulär blödning (PVH)., grad II
subependymal blödning med förlängning i de laterala ventriklarna utan ventrikulär utvidgning, som visas nedan
måttlig eller grad II blödning (subependymal, med ingen eller liten ventrikulär utvidgning)., grad III
subependymal blödning med förlängning i de laterala ventriklarna med ventrikulär utvidgning, som visas nedan
allvarlig eller grad III blödning (subependymal, med signifikant ventrikulär utvidgning). periventrikulär hemorragisk infarkt (PVHI)
Intraparenkym blödning (tidigare kallad grad IV IVH)
patogenes
GM / IVH tros orsakas av kapillär blödning., Två viktiga faktorer som bidrar till utvecklingen av GM / IVH är (1) förlust av cerebral autoregulering och (2) abrupta förändringar i cerebralt blodflöde och tryck. Friska spädbarn som föddes för tidigt har viss förmåga att reglera cerebralt blodflöde genom en process som kallas autoregulering. Autoregulering förloras dock under vissa omständigheter och äventyras ofta hos mycket prematura barn med lungsjukdom., Perlman et al och Volpe visade att förändringen från autoregulering till ett tryckpassivt cirkulationsmönster verkar vara ett viktigt steg i utvecklingen av GM/IVH i en serie undersökningar. Den underliggande slutsatsen av dessa studier är att när ett tryckpassivt cirkulationsmönster utmanas med fluktuationer i cerebralt blodflöde och tryck kan blödning uppstå.
neonats autoregulatoriska förmågor varierar proportionellt mot graviditetsåldern vid födelsetiden., Intervallet av perfusionstryck över vilket ett för tidigt neonat kan kontrollera regionalt cerebralt blodflöde är smalare och lägre än för spädbarn födda vid sikt. I avsaknad av autoregulering blir det systemiska blodtrycket den primära determinanten av cerebralt blodflöde och tryck, en tryckpassiv situation. I detta tillstånd kan något tillstånd som påverkar systemiskt blodtryck och, specifikt, snabba förändringar i blodtrycket resultera i PVH/IVH.,
flera händelser kan resultera i snabba förändringar i hjärncirkulationen, vilket potentiellt överväldigande de nedsatta autoregulatoriska mekanismerna hos det nyfödda barnet., Dessa händelser inkluderar asynkron mellan spontana och mekaniskt levererade andetag; födelse; skadliga vårdprocedurer; instillation av mydriatik; trakeal sugning; pneumothorax; snabb volymexpansion (iso-osmotisk eller hyperosmotisk som i natriumbikarbonat); snabb kolloid infusion (t.ex. utbytestransfusion); anfall; och förändringar i pH, PaCO2 (partialtryck av koldioxid) och PaO2 (partialtryck av syre). Specifika metaboliska rubbningar (t.ex. hypokarbi, hyperkarbi, hypoxemi, acidos) kan också störa de autoregulatoriska förmågorna hos spädbarn., Även om det kan vara möjligt att undvika eller minimera några av de ovan nämnda händelserna (snabb volymexpansion), vissa är oundvikliga av naturen (födelse) och andra är vanligt förekommande i vården av sjuka mycket låg födelsevikt (VLBW) spädbarn (mekanisk ventilation, förändringar i blodgaser).
nedsatt autoregulatorisk förmåga i kombination med snabba förändringar i cerebralt blodflöde och tryck kan leda till blödning. Kapillärerna i den omogna germinalmatrisen har varken täta korsningar mellan endotelceller eller ett starkt basalmembran., Därför kan ökat flöde och tryck brista de känsliga kapillärerna, vilket leder till blödning.
i en serie undersökningar beskrev Perlman et al sambandet mellan cerebralt blodflöde och andningsmönster hos prematura barn. Deras resultat tyder på att, när mekaniska andetag inte synkroniseras med patientens ansträngningar, uppträder svängningar i blodtryck, vilket resulterar i fluktuationer i cerebral perfusion och efterföljande GM/IVH., Interventioner för att minska fluktuationerna genom att undertrycka barnets andningsinsatser genom farmakologisk muskelblockad förhindrade blödning. Patienter utan asynkron mellan mekanisk ventilation och patientens ansträngningar hade stabilt blodtryck, stabil cerebral perfusion och en lägre förekomst av blödning. Liknande experimentella modeller har visat ett samband mellan snabb volymexpansion efter ischemi eller hemorragisk chock och GM/IVH.,
baserat på ovanstående diskussion verkar utvecklingen av GM/IVH ske i två steg; förlusten av cerebral autoregulering följs av snabba förändringar i cerebral perfusion. Dessutom, eftersom intervallet av arteriella tryck över vilket en för tidigt född neonat kan upprätthålla autoregulering är smal, kan abrupta stora förändringar i blodtryck överväldiga förmågan hos det nyfödda att skydda hjärncirkulationen och resultera i GM/IVH. Experimentella modeller beskriver också denna utveckling. Värdfaktorer kan ändra mekanismerna för GM / IVH., Bland annat innefattar sådana faktorer koagulopati, syra-basbalans, hydrering och hypoxi-ischemi.
de ovan nämnda mekanismerna står för graderna I, II och III GM / IVH. Patogenesen av PVHI skiljer sig åt. Blödningar som tidigare kallades grad IV-blödningar verkar bero på hemorragiska venösa infarkter som omger terminalvenen och dess matarkärl, troligen främst relaterade till det ökade venösa trycket efter eller i samband med utvecklingen av blödningar av lägre kvalitet., Faktum är att användningen av termen ”periventrikulärt hemorragisk infarkt” föredras över termen ”grad IV blödning.”Användningen av denna terminologi betonar den nuvarande teorin att PVHI är en komplikation av en lägre grad blödning snarare än en allvarligare version av samma patofysiologiska händelser. Se bilderna nedan.
periventrikulärt hemorragisk infarkt (PVHI) med porencephalic cystbildning. 
periventrikulärt hemorragisk infarkt (PVHI) på magnetisk resonansbildning (Mr)., patogenes av följdsjukdomar
de viktigaste följdsymerna av GM / IVH avser förstörelsen av hjärnparenkymen och utvecklingen av posthemorragisk hydrocephalus. Vidare kan följden av ventrikulär-peritoneal shuntplacering (primärt infektion) bidra till dåliga neurodevelopmental utfall.
efter parenkymala blödningar bildar nekrotiska områden cyster som kan bli angränsande med ventriklerna (porencephalic cyster)., Cerebral pares är den primära neurologiska störningen som observerats efter GM / IVH, även om mental retardation och anfall kan uppstå också.
förekomsten av cerebral pares är relaterad till den anatomiska strukturen hos hjärnans periventrikulära region. De kortikala spinalmotorvägarna går i denna region. Den vita substansen är anordnad så att de områden som innerverar nedre extremiteterna är närmast ventriklerna, följt av de som innerverar stammen, armen och slutligen ansiktet., Detta anatomiska arrangemang står för större grad av motorisk dysfunktion i extremiteterna jämfört med ansiktet (spastisk hemiplegi i ensidiga lesioner och spastisk diplegi eller quadriplegi i bilaterala lesioner). Förutom förstörelse av periventrikulära motorvägar kan förstörelse av den bakteriella matrisen själv förekomma. De långsiktiga effekterna av förlusten av glialcellsprekursorer är okända.
den andra mekanismen genom vilken det långsiktiga neurologiska resultatet kan ändras är genom utveckling av posthemorragisk hydrocephalus., De mekanismer genom vilka hydrocefalus utvecklas inkluderar (1) minskad absorption av cerebrospinalvätska (CSF) sekundärt till obstruktion av arachnoid villi av blod och skräp eller utveckling av obliterativ araknoidit (dvs kommunicerande hydrocephalus) och (2) obstruktion mot CSF-cirkulation (dvs obstruktiv hydrocephalus).
det bör noteras att, eftersom utvecklingen av GM/IVH är relaterad till förändringar i cerebralt blodflöde, måste skada på andra delar av hjärnan övervägas., Två störningar som kan uppstå med GM / IVH är global hypoxisk-ischemisk skada och periventrikulär leukomalaki (PVL). PVL är en störning av den periventrikulära vita substansen, som liknar PVHI. Emellertid skiljer sig mekanismen för PVL, icke-hemorragisk ischemisk nekros, väsentligt från den för alla kvaliteter av PVH / IVH, inklusive PVHI. Både PVL och global hypoxisk-ischemisk skada kan signifikant påverka det neurologiska resultatet hos spädbarn som drabbats av dessa störningar.,
även om förstörelsen av periventrikulär vit mater kan vara direkt associerad med den efterföljande utvecklingen av motoriska abnormiteter (cerebral pares), kan förlusten av glialcellsprekursorer också vara av betydelse. Betydelsen av glialceller i den strukturella utvecklingen och stödet i centrala nervsystemet har länge erkänts. Roller i metaboliskt stöd och ett svar på skada har uppstått. Till exempel i råttmodeller verkar glialceller spela en roll i begränsningen av skador till följd av neuronal skada och återhämtning av funktion efter skada., Rollen av dessa funktioner i neonatal hjärnskada i samband med germinal matrisförstörelse återstår att bestämma.
betydelsen av förändringar i cerebralt blodflöde är kanske av större betydelse än tidigare erkänt, inte bara vid generering av blödning utan även i mer diffus hjärnskada. Till exempel har studier visat förändringar i cerebralt blodflöde under snabba infusioner av indometacin, vilket ger anledning till oro för att profylaktisk användning kan minska risken för GM/IVH samtidigt som risken för PVL ökar., Lyckligtvis har detta inte visat sig vara sant. Faktum är att i en stor uppföljningsstudie av patienter som fick indometacinprofylax visade Ment et al att även om indometacinprofylax inte resulterade i förbättrade motorresultat förbättrades kognitiva och verbala resultat med profylax.
den patofysiologi som beskrivs ovan kan verka oförenlig med den observationen; dock kan dåligt förstådda förändringar i cerebral blodflödesdistribution och cellulär energianvändning påverkas positivt av indometacin., Att dessa resultat inte överensstämmer med tidigare resultat gäller.
urvalet av patienter som mest sannolikt kan dra nytta av profylax kan delvis förklara dessa resultat. Till exempel föreslog en uppföljningsanalys av de data som rapporterats ovan att manliga spädbarn kan vara mer benägna att dra nytta av indometacinprofylax än kvinnliga spädbarn., Uppföljningsstudier utförda på skolålders barn som använder funktionell magnetisk resonanstomografi (MRT) tyder på att det finns kognitiva skillnader mellan män som behandlas med indometacinprofylax och de som behandlas med placebo, men frågan är fortfarande oupplöst. I en analys av en annan kohort av spädbarn fann Ohlsson et al skillnader i effekten av indometacin hos män och kvinnor, men detta kan delvis bero på en skadlig effekt på kvinnliga spädbarn.,
således, baserat på de motstridiga resultaten av de stora multicenterstudier som diskuterats ovan, kvarstår den långsiktiga fördelen med indometacinprofylax för IVH hos prematura barn i debatt. I en metaanalys som uppdaterades 2010 drog Fowlie et al slutsatsen att beslutet att använda indometacinprofylax, med tanke på bristen på stöd för en inverkan på långsiktiga resultat, skulle bero på betydelsen av kortsiktiga resultat (minskad förekomst av symptomatisk ductus arteriosus) snarare än förbättrade långsiktiga resultat.
