resistens mot β-laktamantibiotika
Penicillin är det äldsta β-laktamantibiotikum; efterföljande utveckling har inkluderat en hel rad β-laktamantibiotika, såsom den första generationen till fjärde generationens cefalosporiner, monobaktamer och karbapenemer. Nästan omedelbart efter införandet av penicillin observerades resistens hos stafylokocker. Β-laktamantibiotika stör cellväggssyntesen genom att binda enzymer som kallas penicillinbindande proteiner (PBPs)., Resistens mot β-laktamer orsakas huvudsakligen av antingen närvaron av β-laktamaser, som förstör laktamringen eller närvaron av förändrade PBPs, vilka inte hämmas av dessa antibiotika. I grampositiva bakterier utsöndras β-laktamas i den extracellulära miljön och i gramnegativa bakterier utsöndras det i periplastiskt utrymme. Huruvida β-laktamantibiotikum är effektivt mot bakterien beror på ett antal faktorer (Fig. 131.,1), inklusive:2
•
koncentrationen av antibiotikumet i miljön;
*
inträdeshastigheten genom det yttre membranet (vid gramnegativa bakterier);
•
mängden β-laktamas;
•
hydrolyshastigheten för antibiotikumet Genom β-laktamas; och
•
affiniteten hos PBPs för antibiotikumet.
antalet β-laktamaser har ökat stadigt sedan införandet av penicillin. Β-laktamaserna har klassificerats i enlighet med deras funktionella aspekter.,3 Detta system är baserat på hydrolyshastigheter för ett antal substrat och nivån av hämning av klavulansyra, men enkla punktmutationer kan ändra klassificeringen. De har också klassificerats enligt nukleotidsekvenserna som kodar för β-laktamaser.4 klasserna A, C och D har en serin på sin aktiva plats, medan klass B har en zinkatom på den aktiva platsen. Klass A-enzymer kodas mestadels på plasmider, medan klass C-enzymer i allmänhet är kromosomalt kodade, även om generna för dessa β-laktamaser också finns alltmer på plasmider., Klass A-enzymer uttrycks i allmänhet konstitutionellt. Klass C enzymgener är närvarande i nästan alla gramnegativa baciller, utom Salmonella spp., men deras närvaro leder inte nödvändigtvis till motstånd. Klass C-enzymer är vanligtvis inducerbara och totalt fyra gener krävs för uttryck av β-laktamasaktivitet. Escherichia coli har ampC, ampD och ampG gener, men saknar ampR gen. Varför E. coli har tre av dessa gener och saknar den fjärde är oklart. Klass D är en begränsad grupp enzymer som kan hydrolysera oxacillin; de är relaterade till klass C-enzymer., Klass B är av ökande betydelse eftersom många fungerar som karbapenemaser. Β-lactamases variera mellan 30 och 40 kDa i storlek.
de vanligaste β-laktamaserna i Enterobacteriaceae är TEM-1, TEM – 2 och SHV-1 (TEM är de tre första bokstäverna i namnet på patienten från vilken isolatet erhölls; SHV står för sulfhydrylvariabel). Dessa är enkla penicillinaser och deras aktivitet kan hämmas av föreningar som klavulansyra och tazobaktam, vilket gör penicillinderivat aktiva igen., Tem-och SHV-enzymer kan emellertid enkelt få ett bredare spektrum genom mutationer, vilket kan leda till resistens mot tredje generationens cefalosporiner. Inaktivering av aztreonam, Ceftazidim, cefotaxim eller ceftriaxon anses vara en indikator för närvaron av ett sådant utökat spektrum β-laktamas (ESBL). Dessa antibiotika kan emellertid också inaktiveras genom överproduktion av ampC.
resistens mot tredje generationens cefalosporiner beskrevs först 1983 och medierades av en plasmidkodning för ett tem-relaterat β-laktamas., Majoriteten av ESBLs finns i Klebsiella pneumoniae, men också alltmer i andra Enterobacteriaceae. Utökat spektrum β-laktamaser kodas av plasmider och är mycket överförbara. Mer än 160 TEM-typ och 100 SHV-Typ β-laktamaser har beskrivits; nästan hälften är ESBLs, men minst 10 medlemmar av TEM-familjen hämmas inte längre av klavulansyra (inhibitorresistent TEM). Dessutom är 60 CTX-m-typ och 10 OXA-Typ ESBLs kända. Förutom dessa vanliga ESBL-familjer har andra ESBLs beskrivits.,5
vissa plasmidkodade cefalosporinaser, som också kallas cefamycinaser, härrör från plasmidkodade ampC β-laktamaser, men produceras konstitutionellt. Förekomsten av plasmidkodade ampC β-laktamaser bland Enterobacteriaceae ökar. Ytterligare spridning av dessa gener genom sjukhuset eller samhället kan ytterligare äventyra användningen av cefalosporiner.
en annan grupp består av karbapenemaser. Dessa enzymer inaktiverar de högaktiva karbapenemerna som imipenem och nya karbapenemer som ertapenem och doripenem., Tidigare kodades dessa enzymer endast kromosomalt, men i allt högre grad finns generna som kodar för dessa β-laktamaser också på plasmider. Detta kommer att leda till en ökning av motståndet mot karbapenemer. Resistens är dock fortfarande sällsynt med undantag för Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. Många karbapenemaser tillhör klass B. Ett OXA-karbapenemas, som är ett enzym av klass A, har dock rapporterats. Dessutom är tre K. pneumoniae carbapenemaser (kpc) kända., Dessa enzymer har också rapporterats i andra Enterobacteriaceae, inklusive Salmonella, och har orsakat flera utbrott i östra USA.
förändrade PBPs är också en viktig orsak till resistens mot β-laktamantibiotika. En förändrad PBP är involverad i meticillinresistens hos stafylokocker. Både MRSA och meticillinresistenta Staphylococcus epidermidis (MRSE) är viktiga orsaker till nosokomiala infektioner. Dessa infektioner är svåra att behandla eftersom både MRSA och MRSE i allmänhet är multiresistenta och mottagliga för endast ett begränsat antal antibiotika.,
denna PBP2a kodas av mecA-genen. Reglering av meticillinresistens är komplex. Uttrycket kan vara heterogent och endast ett fåtal celler uttrycker fenotypen, även om alla celler är genotypiskt identiska och har mecA-genen. Genom mutation kan resistansfenotypen bli homogen, vilket är fallet i de flesta isolat. Uttrycket påverkas också av de plasmidkodade β-laktamasregulatoriska (blaR) systemen blaR1 och blaI-inducerare-repressor-systemet, som interagerar med MEC-associerade mecR1 och mecI-systemet.,6 mec-determinanten verkar ha sitt ursprung i koagulasnegativa stafylokocker, som har en mycket högre förekomst av genen, och horisontell överföring verkar ske regelbundet.
mecA-genen ligger på en stafylokockkromosomkassett (SCCmec). Sex grundläggande typer av SCCmec har beskrivits baserat på typen av CCR-gener och närvaron eller frånvaron av de fullständiga meci-och mecR-generna (MEC-komplex A respektive B) (Fig. 131.2). Inom dessa grundtyper har betydande variationer observerats., Detta beror delvis på införandet av motståndsplasmider och/eller transposoner i vissa SCCmec. Ccr-generna är platsspecifika rekombinaser som känner igen de direkta upprepningarna och är involverade i mobiliseringen av SCC-element och därigenom deras överföring mellan olika stafylokocker. SCCmec är alltid integrerad i orfX gen av stafylokocker.7 förutom närvaron av mecA är vissa meticillinresistenta stammar överproducenter av β-laktamaser.,8,9
resistens mot penicillin i Streptococcus pneumoniae beror också på närvaron av förändrade PBPs, och denna mekanism kan vara ansvarig för kromosomalt medierad penicillinresistens i N. gonorrhoeae. I Enterococcus är faeciummutationer i PBP5 ansvariga för resistens mot ampicillin. Ampicillinresistens finns ofta i sjukhusrelaterade stammar. Vancomycinresistenta kliniska isolat är ofta också ampicillinresistenta.
en minskning av poriner i gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae, särskilt i P. aeruginosa och Acinetobacter spp.,, bidrar till β-laktammotstånd, men i sig är det inte tillräckligt för att redovisa resistens.
