Meiotic Nondisjunction
Meiotic nondisjunction fel som är vanliga hos människor, vilket resulterar i aneuploidi, en term som används när det totala antalet kromosomer i en cell är inte en exakt multipel av haploida nummer. Aneuploidy innebär vanligtvis en enda kromosom, men i sällsynta fall, kan innebära mer än en. Aneuploidy är närvarande i cirka 0,6% av nyfödda56 och nästan 70% av spontana aborter.,Trisomi för alla kromosomer har observerats vid spontana aborter, vilket tyder på att nondisjunction för varje kromosom uppstår.58-60
meiotisk nondisjunction kan involvera endast en kromosom eller hela kromosomuppsättningen. Nondisjunction av en enda kromosom kommer att producera könsceller som har antingen två (disomi) eller noll (nullisomi) kopior av den specifika kromosomen. Om en bakteriecell med en extra kromosom kombineras med en kromosomalt normal bakteriecell, kommer produkten att vara trisomisk (dvs ha 47 kromosomer)., Om en bakteriecell som saknar en kromosom kombineras med en kromosomalt normal bakteriecell, kommer produkten att vara monosomisk (dvs ha 45 kromosomer). Nondisjunction av hela kromosomuppsättningen kommer att leda till antingen könsceller med två kopior av varje kromosom eller könsceller utan kromosomer. Den kliniska fenotypen och den histopatologi av conceptuses som kan härröra från numeriskt onormala gameter beror på både det totala antalet kromosomer och det relativa antalet paternal kontra maternal kromosomer.
Nondisjunction kan ske antingen i meios i eller meios II., Om nondisjunction uppträder i meios I, kommer alla fyra produkterna av meios att vara kromosomalt onormala. Två av de fyra produkterna av meios kommer att ha två kopior av kromosomen som är involverade i nondisjunction-händelsen, och två av de fyra produkterna av meios kommer inte att ha några kopior av den specifika kromosomen. Av ytterligare anmärkning, i bakterieceller med två kopior av kromosomen, kommer kopiorna, även om homologa, inte att vara identiska. Homologa kromosomer skiljer sig inte i nondisjunktionsfel i meios I, men systerkromatider separeras ordentligt i meios II., Således kommer var och en av bakteriecellerna med en extra kromosom att ha en maternellt härledd kromosom och en paternalt härledd kromosom. I avsaknad av rekombination skulle en kromosom vara helt av moderligt ursprung och den andra helt paternal.
om nondisjunction inträffar i meios II kommer två av de fyra produkterna inte att påverkas av händelsen och två av produkterna kommer att vara onormala. En onormal produkt kommer att ha en extra kromosom, och den andra onormala produkten kommer att saknas den kromosomen., Med nondisjunction fel i meios II, homologa kromosomer separera ordentligt i meios I, men syster kromatider inte separera i meios II. således, i motsats till meios i nondisjunction fel, skulle de två icke-anslutna kromosomer vara genetiskt identiska i frånvaro av rekombination (Fig. 31-7). Denna uppenbarligen triviala skillnad mellan fel i meios i och fel i meios II kan ha viktiga kliniska konsekvenser som diskuteras senare., Vidare har studien av föräldrarnas ursprung av kromosomer som är involverade i aneuploidies lett till viktiga observationer om ursprunget och meiotiska scenen av nondisjunction.
det är svårt att studera meiotisk nondisjunction för alla kromosomer direkt i gameter och till och med indirekt i uppfattningsprodukter eftersom många aneuploidprodukter av uppfattningen förloras tidigt under graviditeten och aldrig kommer till klinisk uppmärksamhet., Men konceptuser med trisomier för vissa kromosomer överlever tillräckligt länge för att vara kliniskt erkänd, och flera studier har använt DNA-polymorfismer för att analysera föräldrarnas ursprung av den extra kromosomen i dessa fall av trisomi. Dessa studier har visat att moderns nondisjunction står för betydligt fler fall av autosomal trisomi än faderliga nondisjunction. För trisomier 13, 14, 15, 16, 18, 21, och 22, moderns nondisjunction stod för 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, och 89% av fallen.,54,61-65 direkta studier av aneuploidy i gameter ger uppskattningar av 2% till 4% meiotisk nondisjunction i sperm58, 66, 67 och 13% till 18% meiotisk i nondisjunction i oocyter.68,69 Dessa resultat visar att överskottet av moderns nondisjunction i förhållande till farmor nondisjunction sett i trisomic conceptuses verkligen återspeglar skillnader i graden av nondisjunction i ägg och spermatocytes. Det är dock fortfarande möjligt att valet mot aneuploid spermier uppträder efter spermatogenes också.,
andelen aneuploidi är högre i oocyter än i spermatocyter, och det ökar också markant med moderns (men inte faderns) ålder.69,70 även om förhållandet mellan ökad moderns ålder och Downs syndrom först beskrevs i 1933,71 mekanismen för denna åldrande effekt återstår att vara helt klarlagd. De flesta nondisjunction fel i oocyter förekommer i meios I, och det har varit hypoteser att den långvariga gripandet i meios jag bidrar till dessa fel.,72
Paternal nondisjunction är vanligare vid aneuploidi som involverar könskromosomer än i fall som involverar autosomer. Det har hypoterats att XY bivalent är mer mottaglig för nondisjunction än de homologa bivalenterna. FISKSTUDIER på spermier har stött denna hypotes, som visar att sexkromosomdisomi är två till fyra gånger högre än disomi för särskilda autosomer.,66,73 åttio procent av 45, X karyotyper kan hänföras till paternal nondisjunction, även om vissa av dessa fall kan orsakas av tidig förlust av Y-kromosomen genom mitotisk nondisjunction i zygoten.74,75 fall av 47, XXY delas ungefär lika mellan moderns och faderns nondisjunction.76,77 men som med autosomala trisomier, extra X-kromosomen är av moderns ursprung i 90% av fallen av 47, XXX. 77
studier har visat att rekombination är avgörande för korrekt segregering av homologa kromosomer., Jästexperiment har visat att rekombination krävs för bildning av synaptonemalkomplexet och för fullständig parning av homologa kromosomer. Av detta har det föreslagits att i avsaknad av parning och rekombination skulle nondisjunction ökas.78 hos människor har studier av trisomier 15, 16, 18 och 21, liksom av XXY och XXX, visat att de specifika kromosomerna som är involverade i en specifik icke-disfunktionshändelse i genomsnitt deltog i färre rekombinationer än vanligt.,54,79-83 förmodligen, den begränsade regionen av homologi där rekombination sker i XY bivalent står för dess ökade mottaglighet för nondisjunction. Intressant är den totala rekombinationshastigheten högre hos kvinnlig gametogenes än hos manlig gametogenes, även om vissa specifika kromosomala regioner, inklusive de telomera regionerna i många kromosomer, har högre rekombinationsfrekvens hos män.84,85
