Inledning
det är en vanlig praxis vid rapportering av resultat från kliniska prövningar av cancer för att uttrycka överlevnadsfördelar baserat på riskkvoten (HR) från en överlevnadsanalys som en ”minskning av risken för dödsfall” med en mängd som motsvarar 100 × (1 − HR) %. Att till exempel säga att ” drug X minskar risken för att dö med 40%”, baserat på en observerad överlevnads HR på 0.60, är ett typiskt sätt att kommunicera överlevnadsfördelar., Särskild försiktighet krävs vid tolkning av sådana uttalanden, eftersom en minskning av” risken ” för en händelse innebär en minskning av risken endast i en viss begränsad mening. Detta dokument kommer att klargöra skillnaden mellan en relativ fara och en relativ risk. Att expandera på tidigare korta förklaringar som erbjuds i, betonar vi vikten av denna skillnad och visar i praktiska termer att 1 minus den höga representanten inte ska tolkas som en riskminskning i den allmänt förstådda meningen med termen., Målet med detta dokument är således att främja en bättre förståelse för den typ av riskminskning som ett riskförhållande innebär, vilket klargör avsikten i kommunikationen mellan utövare och forskare och skapar en korrekt och realistisk grund för att kommunicera med de viktigaste intressenterna—patienterna.,
om kvalificerad inte längre, en” minskning av risken ” för en händelse förmedlar en underförstådd hållbarhet av effekt i den meningen att man leds att tro att för en bråkdel av befolkningen den terapeutiska ingrepp i fråga kan eliminera risken för händelsen inträffar. Detta kan vara ett korrekt sätt att sammanfatta överlevnadsfördelar i en akut riskinställning, vid en lämplig milstolpe tidpunkt bortom vilken den akuta risken praktiskt har övervunnits., Således är det vid studier av resultat vid svår sepsis till exempel lämpligt att bedöma överlevnadsfördelar genom att jämföra andelen dödsfall i en experimentell och kontrollarm vid 28 dagar efter randomisering i intensivvården och beräkna en sann relativ risk eller riskreduktion. Överlevnadskurvor i denna inställning är bifasiska och efter ett snabbt fall av platå., Det implicita antagandet är att dödligheten på grund av akut sepsishändelse efter 28 dagar är mycket låg jämfört med det ursprungliga 4‐veckorfönstret och att 28 dagar därför är en rimlig tidpunkt för att bedöma den varaktiga nyttan av interventionen.
i inställningar som slutstadiet metastatisk cancer, där sjukdomsrelaterad (och alltför ofta närliggande) död är en verklighet för de allra flesta patienter, är begreppet minskning av risken för dödsfall som beskrivits ovan inte tillämpligt., Snarare blir risken för dödsfall och eventuell relativ riskreduktion (mätt med 1 minus HR) på grund av en viss behandling mer relevant. ”Faran” är en ögonblicklig, i motsats till en kumulativ risk. I lekfulla termer kan risken för en händelse vid någon tidpunkt t betraktas som risken för att händelsen inträffar vid tidpunkten t, med tanke på händelsefri överlevnad upp till t (se även förklaringarna i , ). Denna risk är liten över något mycket kort tidsintervall, men har en signifikant kumulativ effekt över tiden—effektivt beskriver en händelsehastighet., En minskning av dödsrisken innebär att överlevnaden förlängs, men inte att risken för dödsfall har avvärjts. Som ett exempel, anta att en viss sjukdomsdiagnos bär med sig en 1% risk att dö, per dag. Detta innebär att chanserna att överleva 1 dag med denna diagnos är 99%. Följande dag bär samma överlevnadschanser, med tanke på detta faroantagande, så chanserna att överleva 2 dagar är 0,99 × 0,99 = 0,98. Med varje dag som bär en 99% chans att överleva är sannolikheten för att överleva 2 veckor 0,9914 = 0.,87, och 6‐månaders och 1‐års överlevnadschanser kan visas vara 0.16 respektive 0.03. Om en effektiv behandling minskar dödsrisken med 40% (dvs resulterar i en HR på 0,60) är faran endast 0,6% per dag, vilket innebär att chanserna att överleva 1 dag med denna diagnos är 99,4%, chanserna att överleva 2 dagar är 0,994 × 0,994 = 0,988 och så vidare. Fortsätter att multiplicera dessa sannolikheter ut, kan 6-månaders och 1-års överlevnadschanser visa sig vara 0.33 och 0.11. Så, medan en 40% riskreduktion (HR = 0.,60) är utan tvekan en imponerande behandlingseffekt, överlevnadschanser över 1 år är smala i båda behandlingsarmarna i detta exempel, och vid ingen tidpunkt i att följa patienten är den relativa minskningen av risken för dödsfall lika med 40%. En mer formell illustration som klargör konsekvenserna av detta exempel ges i nästa avsnitt.
exempel baserat på exponentiell överlevnad
vid planering av onkologiska studier med överlevnads endpoints antas exponentiella händelsetider vanligtvis och ofta en rimlig approximation, särskilt för total överlevnad., Inom denna ram, överväga en hypotetisk kontrollkohort med median total överlevnad på 6 månader och en jämförande grupp av patienter vars behandling resulterar i en 40% minskning av dödsrisken, det vill säga en HR = 0,60. Figur Figure11 visar de resulterande överlevnadsfördelningarna för försöksgruppen (A) och kontrollgruppen (B), betecknade med SE(x) respektive SC(x). Den relativa minskningen av risken för dödsfall upp till någon tidpunkt X ges med 1 minus andelen patienter som har dött upp till tid x på behandlingsarmen jämfört med kontrollarmen., Detta kan uttryckas som
exponentiella överlevnadsfördelningar för en experimentell arm (A) och en styrarm (b). Fördelningspolitiska former är SE(x) = exp(−rθx) för (a) och SC(x) = exp(−θx) för (b), förutsatt att fara priser θ= 0.116 för kontrollarmen (ger medianöverlevnad på 6 månader) och (hazard ratio) för r= 0.60. Absolut överlevnadsförmån maximeras vid x = (1 / θ) (log (r − 1)).,
det kan visas att denna riskreduktion är mindre än 1 − r vid alla observationspunkter efter baslinjen och för alla farokvot r< 1 (Se bilagan). Med andra ord är den relativa minskningen av dödsrisken alltid mindre än vad riskkvoten innebär. Det är också en minskande funktion av den tidpunkt då den bedöms. I exemplet i Figur 1,1 innebär exempelvis en 40-procentig riskreduktion en riskreduktion på 25% respektive endast 14% under dödligheten på ett år respektive två år.,
ett alternativt sätt att bedöma behandlingsfördelar är att överväga den relativa överlevnaden vid en given tidpunkt, uttryckt som förhållandet mellan överlevnadsgraden på kontrollarmen och den på den experimentella armen. Detta också ibland bringas i samband med riskförhållandet, även om det är ett mått på relativ överlevnad chanser (kontroll kontra experimentell behandling) snarare än ett mått på relativ risk för dödsfall (experimentell kontra kontroll behandling)., Fördelen med detta perspektiv är att det följer naturligt från en bedömning av överlevnadsfördelningarna och kräver inte ”inversion” för att beräkna dödligheten. Men sambandet mellan riskförhållandet och den relativa överlevnadsgraden är också svagt. Under antagandet om exponentiell överlevnad finns det bara en punkt x efter baslinjen vid vilken den relativa överlevnaden (förhållandet mellan kontroll och experimentell arm) är lika med riskkvoten. Detta kan visa sig vara fallet för xr=1θ (log, rr-1), där θ är riskfrekvensen för kontrollöverlevnadsfördelningen., En intressant egenskap hos exponentiell överlevnad är att xr också är den punkt där den absoluta överlevnadsskillnaden mellan experimentella och kontrollfördelningarna maximeras (Se bilaga). Vid denna punkt av största separation, genom att vissa redovisar den mest gynnsamma punkten för att bedöma överlevnadsfördelar, är det relativa överlevnadsförhållandet lika med riskförhållandet r, men den relativa risken för dödsfall (experimentell kontra kontroll) är betydligt större än r, det vill säga riskreduktionen är mycket mindre än 1 − r. i exemplet med figur Figure11 med r= 0.,60, den absoluta överlevnadsfördelen maximeras vid xr = 11 månader, vid vilken tidpunkt minskningen av risken för dödsfall är 26%.
Efter att ha visat att den relativa riskreduktionen upp till någon punkt x är en minskande funktion av x med maximalt värde lika med 1-tim endast vid x = 0, och även att relativ överlevnad (kontroll kontra experimentell arm) är lika med HR vid endast en specifik post‐baseline punkt, är det också viktigt för rättvis balans att påpeka att den relativa ökningen av överlevnad (förhållandet mellan experimentell kontra kontrollarm) upp till punkt x är en ökande funktion av x, från minst 1,0 vid x= 0., Konsekvenserna av detta är att vid tidpunkter långt från baslinjen, även om den relativa minskningen av risken för dödsfall är mycket liten, är detta i huvudsak en egenskap hos den lilla andelen överlevande patienter i båda armarna, och den relativa ökningen av överlevnad är ganska stor. I exemplet med Figur1, 1 är den relativa minskningen av risken för dödsfall vid 2 år 14%, men sannolikheten för överlevnad fram till den punkten i försöksarmen är över tre gånger större än i kontrollarmen (19% mot 6%).
