Good Mood

två relativt nya klasser av terapeutiker, dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare och glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) agonister (Tabell 1 och Tabell 2), har blivit allmänt antagna i praktiken för diabeteshantering baserat på kliniska prövningar som visar effektiv glykosylerad hemoglobinkontroll, fördelar för vikthantering och låg risk för hypoglykemi. Det har föreslagits att dessa medel också kan minska risken för kardiovaskulära resultat bland patienter med diabetes., Denna fördel har nyligen rapporterats i en randomiserad klinisk placebokontrollstudie (RCT) för GLP-1-agonisten liraglutid (Victoza) (a). GLP-1-agonister förstärker glukosmedierad insulinsekretion, medan DPP-4-hämmare förbättrar och förlänger verkan av endogent utsöndrat GLP-1.,an = ”1”>Exenatide

Exenatide ER Liraglutide Trade namn Tanzeum Trulicity Byetta Bydureon Victoza, Saxenda initial vuxendos 30 mg subkutant
en gång i veckan 0.,75 mg subkutant
en gång i veckan 5 µg subkutant
två gånger dagligen 2 mg subkutant
en gång i veckan 0,6 mg subkutant
en gång dagligen underhåll
vuxendos 30 till 50 mg
subkutant en gång
varje vecka 0,75 till 1.,5 mg
subkutant en gång
veckovis 10 µg subkutant
två gånger dagligen 2 mg subkutant
en gång i veckan 1.2 till 1.8 mg (Victoza);
3 mg (Saxenda)
subkutant en gång dagligen

medan det första läkemedlet i valet i typ 2-diabetes är metformin, kräver många patienter ytterligare behandling för att på ett adekvat sätt hantera blodsockernivån, och valet av andra linjens terapier är bäst anpassat till enskilda patienter., Till exempel, relativt magra individer med diabetes som inte kontrolleras av metformin är bra kandidater för en sulfonylurea eller, om nödvändigt, insulin. Däremot finns det tydligt ett behov av ett alternativ till att helt enkelt öka dosen av insulin hos överviktiga patienter med diabetes som inte på ett hållbart sätt ändra sin livsstil för att uppnå viktminskning. Eskalerande insulindoser hos sådana individer är ofta ineffektiva, kan förvärra viktökning och har postulerats för att bidra till de ökade riskerna för hjärt-kärlsjukdom och cancer hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes.,1 gastrisk bypass-kirurgi förespråkas alltmer för dessa patienter, men är endast tillgänglig för aminoritet och kan associeras med signifikanta komplikationer.2

Senast, Vanderheiden och colleagues3 redovisade en liten 6-månaders provanställning hos patienter med sjuklig fetma (body mass index , 41) och dåligt kontrollerad typ 2-diabetes som föreskrivs hög dos insulin som randomiserades till tillägg av GLP-1 mimetiska liraglutid eller placebo., Tillägg av liraglutid förbättrad glykemisk kontroll utan viktökning och minskad insulindosering, bryta cykeln av eskalerande insulindoser och progressiv viktökning. Ungefär en tredjedel av patienterna som fick liraglutid hade gastrointestinala biverkningar, såsom illamående, under de första behandlingsveckorna, men i de flesta fall försvann dessa., Det fanns också en ökning av pankreaslipasnivåer, reproducerande fynd som observerats i större RCT, och höja frågan om potentiella negativa effekter av GLP-1 läkemedel på exokrin bukspottkörteln, behandlas av Azoulay och colleagues4 i denna fråga av JAMA Internmedicin.

denna imponerande stora studie kombinerade retrospektiva observationsdata från 7 konsortier och fann ingen ökad risk för pankreatit hos användare av GLP-1–baserade läkemedel (DPP-4-hämmare eller GLP-1-mimetik) jämfört med användare av 2 eller flera andra orala antidiabetika., Samma grupp fann också nyligen ingen ökad risk för bukspottkörtelcancer med GLP-1-baserad behandling i samma studiepopulation.5 möjligheten till GLP-1-inducerad pankreatit kom först upp som en signal i FDA-rapporteringssystemet för biverkningar med det första marknadsförda GLP-1-mimetiska Exenatiden (Byetta). US Food and Drug Administration (FDA) biverkningsrapporteringssystem visar konsekvent en signal för akut pankreatit med andra DPP-4-hämmare och GLP-1-mimetik.6 en orsak till mer oro är att FDA-systemet också visar en signal för bukspottskörtelcancer med båda klasserna av GLP-1-läkemedel.,6 inte överraskande, publiceringen av denna förening utlöste kontroverser.7 ett legitimt argument för att försvara GLP – 1-klassen av droger var att kliniska prövningar är guldstandarden och att FDA-rapporteringssystemet för biverkningar är benäget för bias och förvirrande. Resultat av kliniska prövningar med GLP – 1-klassen av läkemedel som krävs av FDA för att dokumentera kardiovaskulär säkerhet har visat sig mestadels, men inte alla, 8 visade en blygsam ökning av pankreatit.,9 frånvaron av pankreatit i samband med GLP-1–baserad terapi i retrospektiva analyser,även i en stor kohort, 4 faller under guldstandarden, RCT.

samma kritik kan göras av den retrospektiva kohortstudien av samma grupp, som inte fann något samband mellan bukspottkörtelcancer och GLP-1–baserad terapi.Eftersom oron för att GLP-1-behandlingar kan orsaka neoplasi avser tillväxtfrämjande egenskaper, är mediandurationen för uppföljning i denna kohort på 1, 3 till 2, 8 år otillräcklig för att säkerställa att det inte finns någon ökad risk för bukspottkörtelcancer., Med tanke på bristerna i FDA: s rapporteringssystem för biverkningar, och eftersom det inte är möjligt att utföra en RCT av tillräcklig storlek för att ta itu med potentialen för ökade risker för relativt sällsynta händelser som bukspottkörtelcancer, krävs analyser av stora patientkohorter efter mer långvarig läkemedelsexponering. Studiens effektproblem belyses av 13 vs 5-händelserna i bukspottskörtelcancer som rapporterats för liraglutid vs placebo (odds ratio, 2.6; p= .06) i den nyligen publicerade RCT för kardiovaskulär säkerhet med liraglutid (Victoza).,8studien, medan den drivs för de avsedda kardiovaskulära slutpunkterna, drivs inte för bukspottskörtelcancer men kan inte ses som lugnande.

en andra rapport i den aktuella frågan tar upp ett annat oförutsedda negativt resultat av GLP-1-mimetisk terapi, gallkanal och gallblåsesjukdom. Faillie och colleagues10 undersökte en primärvårdsdatabas från Storbritannien och rapporterade ökad gallblåsa och gallsjukdom med GLP-1-mimetika men inte DPP-4-hämmare, vilket reproducerade resultaten i RCT av GLP-1-mimetisk liraglutid.,Två möjliga förklaringar kan tyda på skillnaden mellan GLP-1-mimetik och DPP-4-hämmare. Viktminskningen inducerad av GLP-1-mimetiken kan främja gallstenbildning. Alternativt kan GLP-1-mimetik verka farmakologiskt på gallblåsan och gallträdet genom att minska gallblåsans tömning12 och öka kolangiocytproliferationen inducerad av GLP-1.13 en annan möjlig skillnad mellan DPP-4-hämmare och GLP-1-mimetik är ökade rapporter om sköldkörtelcancer med GLP-1-mimetik men inte DPP-4-hämmare i FDA-biverkningsrapporteringssystemet.,Eftersom det finns en källa till GLP-1 (α-celler) i bukspottkörteln, men inte sköldkörtel-eller gallträdet, skulle dessa skillnader överensstämma med de farmakologiska verkningarna av GLP-1-mimetik på alla ställen men jämförelsevis höga koncentrationer av GLP-1 som endast uppnås genom DPP-4-hämmare vid sekretionsställen.

Sammanfattningsvis erbjuder 3 kompletterande rapporter användbara insikter för internister som överväger andra linjens (efter metformin) behandling för patienter med typ 2-diabetes., I den första, 3 en liten RCT tyder på att GLP-1 mimetik kan bryta cykeln av eskalerande insulindoser och progressiv fetma i typ 2-diabetes. En andra rapport, 4 baserad på en stor retrospektiv kohort tog upp den mer kontroversiella frågan om negativa effekter av GLP-1-baserade läkemedel på bukspottkörteln, och i motsats till den högre nivån av bevis från RCT, fann ingen ökad risk för pankreatit i samband med antingen GLP-1-mimetik eller DPP-4-hämmare. I en tredje rapport noterades 10 ökad gallsten och gallvägssjukdom med GLP-1-mimetika men inte DPP-4-hämmare., Som med alla nya läkemedelsklasser, särskilt när den avsedda användningen är på lång sikt, är vaksamhet när det gäller de faktiska långsiktiga fördelarna (ännu inte fastställts med någon av GLP-1 klass av läkemedel) vs potentiella biverkningar viktiga. Hos patienter med okontrollerad typ 2-diabetes och fetma är tillägg av GLP-1-mimetika till metformin och, om nödvändigt, till insulin, ett logiskt val givet nuvarande bevis om det inte finns någon historia av bukspottskörtel-eller gallsjukdom eller sköldkörtelcancer., Den möjliga ökade risken för pankreatit med GLP – 1-klassen av läkemedel, baserat på konsekventa fynd i tillräckligt drivna RCT, verkar lugnande låg. Den olösta frågan är dock om den relativt låga risken för pankreatit och den mer frekvent observerade ökningen av lipasnivåer förebådar en subklinisk proinflammatorisk effekt som på längre sikt kan öka risken för bukspottkörtelcancer., Med det ökande antagandet av elektroniska patientjournaler kan övervakning efter marknadsföring av oväntade negativa resultat rimligen fastställas för alla nya läkemedelsklasser, och kommer förhoppningsvis att vara mer robust än diagnoser som nu i stor utsträckning är beroende av försäkringsfordringar.