Abstrakt
introduktion. Sambandet mellan nivån av systemisk inflammation och systemisk hypertoni (sHTN) bland personer med sarkoidos har inte tidigare undersökts. Sätt. En retrospektiv studie genomfördes för att undersöka sambandet mellan nivån av systemisk inflammation vid sarkoidos, mätt av olika seruminflammatoriska markörer och sHTN. Resultat. Bland totalt 108 fall med sarkoidos (medelålder: 53,4 år, 76,9% kvinnor), 55 (50,9%) hade sHTN och 53 (49.,1%) var normotensiva. ESR var starkt associerad med sHTN. Patienterna med sHTN hade högre genomsnittliga ESR-nivåer jämfört med normotensiver (48, 8 ± 35 mot 23, 2 ± 27 mm/timme, resp.; ). Roc-kurvanalys för ESR visade ett AUC-värde på 0, 795 (95% CI: 0, 692–0, 897; ). När det gäller CRP fanns det en trend mot högre medelvärden i sHTN-gruppen (3.4 mot 1.7 mg/l; ) och signifikant högre prevalens av sHTN i den högsta CRP-kvartilen jämfört med den lägsta (69.6% mot 30%; eller 4.95; ). Roc-kurvanalys för CRP visade ett AUC-värde på 0, 644 (95% CI: 0, 518–0, 769; )., Vid multivariatanalys var ESR och CRP oberoende prediktorer för sHTN bland personer med sarkoidos. Slutsats. Systemisk inflammation är associerad med närvaron av sHTN i sarkoidos.
1. Introduktion
Inflammation är erkänd som ett huvudpatogent element i utvecklingen av pulmonell arteriell hypertension (PH) med flera studier som visar ett signifikant samband mellan systemiska inflammatoriska markörer och PH . Inflammation är också en föregångare för utveckling och progression av ateroskleros och systemisk hypertoni (sHTN)., Sambandet mellan C-reaktivt protein (CRP) och sHTN har fastställts i flera tvärsnittsstudier , särskilt efter tillkomsten av högkänsliga CRP (hs-CRP) analyser som kan detektera nivåer som tidigare ansågs vara normala. Högre nivåer av CRP kan bidra till utvecklingen av sHTN genom minskning av endotelberoende avkoppling genom att minska kväveoxidproduktionen i endotelceller, vilket resulterar i vasokonstriktion och ökad produktion av endotelin 1 ., CRP kan också främja ateroskleros genom att reglera angiotensin typ 1-receptoruttryck . En annan markör för systemisk inflammation är albumin som är ett akut fasreaktant som påverkas av flera faktorer huvudsakligen inklusive undernäring och inflammation som kan minska albuminnivåerna oberoende av patientens näringsstatus . Andra inflammatoriska markörer innefattar erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), ferritin, angiotensinomvandlande enzym (ACE) och 25 OH vitamin D.,
sarkoidos är en systemisk inflammatorisk sjukdom som är associerad med högre förekomst av PH, inte bara i fall med tecken på avancerad parenkymal fibros, men också i fall utan signifikant interstitiell lungsjukdom. Faktum är att antiinflammatoriska terapier kan påverka utvecklingen av sarkoidosassocierat PH . Förhållandet mellan kronisk granulomatös inflammatorisk sjukdom och systemisk hypertoni hade inte tidigare undersökts., Syftet med denna studie var att undersöka sambandet mellan graden av systemisk inflammation mätt av olika inflammatoriska markörer och sHTN hos sarkoidospatienter.
2. Material och Metoder
Detta är en retrospektiv observationsstudie av på varandra följande testpersoner >18 år som fick diagnosen sarkoidos vid University of Illinois i Chicago mellan januari 2010 och januari 2015., Diagnosen sarkoidos gjordes enligt European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS) och World Association of Sarkoidos och andra Granulomatösa Sjukdomar (WASOG) kriterier . Institutionell granskning styrelsen för University of Illinois i Chicago godkände studien och avstod från behovet av patientens samtycke (godkännandenummer 20130195001). Fall delades in i två grupper baserat på närvaron eller frånvaron av en underliggande diagnos av sHTN., Diagnosen av sHTN gjordes enligt den sjunde rapporten från gemensamma nationella kommitténs riktlinjer (JNC 7) om blodtrycket var ≥140/90 mmHg i minst två separata besök eller om patienten har tagit antihypertensiva läkemedel(er).
de inflammatoriska markörer som utvärderades i denna studie var serum ESR, CRP, albumin, ferritin, ACE och 25 OH vitamin D. patienterna hade rutinmässigt testats för dessa inflammatoriska biomarkörer för att spåra behandlingssvaret vid flera besök under ett år. Vi använde de genomsnittliga registrerade värdena för ESR, CRP albumin, ferritin och 25 OH vitamin D., Data om patientens demografiska egenskaper, medicinska comorbiditeter, kliniska och laboratorievariabler, lungfunktionstest (PFT), behandling och resultat samlades in. Blodprovtagning för biomarkörer utfördes genom venipunktur. ESR lästes efter 30 minuters sängstöd och referensintervallet för det är 0-20 mm/h. blodnivåerna av CRP mättes med immunonephelometri och referensintervallet för CRP var 0,5–2 mg/L. Albumin mäts genom proteinelektrofores och rapporteras i gm/dL., Serum 25 (OH) vitamin D analyserades med användning av ett konkurrenskraftigt proteinbindningstest med automatiserad kemiluminescens och uttryckt i ng / mL. Serumferritinkoncentrationen bestäms av enzymimmunanalys och uttrycks i µg / L.
2.1. Statistisk analys
primär analys var att jämföra biomarkörvärden mellan sarkoidosfall med och utan sHTN. Kontinuerliga variabler uttrycks som genomsnittlig ± standardavvikelse eller median-och interquartile range (IQR) och jämförs med Studenttest., Kategoriska variabler beskrivs som räkningar och procentsatser och jämförs med hjälp av Chi-square testet., För att studera effekten av att öka ESR, CRP och albuminnivån på prevalensen av sHTN har vi delat kohorten i 4 grupper enligt de 4 kvartilerna i ESR, CRP och albumin, och Cochran-mantel-Haenszel common odds ratio test användes för att utvärdera oddsförhållandet (eller) och värdet för prevalensen av högt blodtryck i 2: a, 3: e och 4: e ESR och CRP-kvartilerna med hjälp av den första kvartilen som jämförelseprovet, eller den 1: A, 2: A och 3: e kvartilen med hjälp av den fjärde kvartilen som jämförelseprovet, eller den en komparator för albumin., Chi-square test användes för att upptäcka om trenden i sHTN prevalensen mellan de fyra ESR och CRP kvartiler var signifikant eller inte. En Roc (receiver operating characteristics) kurvan analys genomfördes för att detektera den ideala cutoff värdet av ESR, CRP, och albumin som ger den högsta känslighet och specificitet för att förutsäga sHTN och för att beräkna området under kurvan (AUC). För att undersöka oberoende prediktorer för sHTN hos sarkoidospatienter och undvika förvirrande faktorer använde vi en multivariat logistisk regressionsmodell med bakåt stegvis eliminering., De variabler som användes i modellen var antingen de som uppnådde statistisk signifikans vid univariatanalys eller variabler som ansågs vara kliniskt relevanta. Ett värde mindre än 0,05 anses statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser var dubbelsidiga. Data analyserades med hjälp av IBM SPSS 21.0 statistisk programvara (IBM SPSS Version 21.0, Armonk, NY).
3. Resultat
3.1. Patientegenskaper
totalt 108 fall diagnostiserade med sarkoidos inkluderades i studien, bland vilka 55 patienter (50,9%) hade sHTN och 53 (49,1%) var normotensiva., Medelåldern för studiepopulationen var år, 76,9% var kvinnor, 70% var afroamerikaner och den genomsnittliga varaktigheten av sarkoidos var 12 år. Resultaten av univariate jämförelse av baseline demografi, kliniska och laboratorieegenskaper, PFT, ekokardiografiska data och behandling hos sarkoidospatienter med och utan sHTN sammanfattas i Tabell 1. Jämfört med normotensiva patienter var de med sHTN äldre (56 mot 50,6 år), hade ett högre kroppsmassindex (33,5 mot 30,2 Kg/m2), hade en högre andel Afroamerikansk ras(89,1% mot 50.,9%), och hade en längre genomsnittlig duration av sarkoidos (14, 3 mot 10 dagar ). Pulmonell vis, patienter med sHTN har en högre andel av PH (37% jämfört med 15,1%), var mer benägna att klaga på dyspné (62,7% jämfört med 43,1%), och hade signifikant lägre lungfunktion värden (FVC%, FEV1%, TLC% och DLCO). De flesta av studien kohort (83%) fick orala steroider, 43, 9% var på sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, 29, 6% var på metotrexat och 4, 7% var på azatioprin. Vid fem år fanns 84 fall fortfarande tillgängliga för uppföljningsinformation medan resten gick förlorade för uppföljning.
3.2., Samband mellan ESR och systemisk hypertoni
patienter med sHTN hade signifikant högre medel-och MEDIANNIVÅER av ESR (Tabell 2). Vidare ökade prevalensen av sHTN signifikant från 1: A till 4: e ESR-kvartilen, med rå prevalens av sHTN som 10%, 40,9%, 63,2% respektive 75% (värde för trenden = 0,0001). Totalt 23 patienter (67, 6%) i sHTN-gruppen hade ESR-nivåer i 3: e eller 4: e högre kvartiler, jämfört med endast 11 (32, 4%) av patienterna utan sHTN ()., Med hjälp av Cochran-Mantel – haenszel-metoden, jämfört med den lägsta ESR-kvartilen, var eller att ha sHTN 6,2 (), 15,4 () och 33,8 () för 2: a, 3: e och 4: e ESR-kvartilerna. Roc-kurvananalys utförd för att detektera det bästa cutoffvärdet för ESR vid förutsägelse av sHTN hos sarkoidospatienter visade ett AUC–värde på 0, 795 (95% CI 0, 692-0, 897) (Figur 1). Ett cutoff-värde för ESR på 30 mm / h gav en 62% känslighet och 80% specificitet för att förutsäga närvaron av sHTN i denna sarkoidospatientkohort.,
3.3. Samband mellan CRP och systemisk hypertoni
3.4. Samband mellan hypoalbuminemi och systemisk hypertoni
3.5. Förhållandet mellan andra inflammatoriska markörer och systemisk hypertoni
Vi har också utvärderat förhållandet mellan sHTN och andra icke-traditionella markörer av inflammation inklusive ferritin, ACE och 25-hydroxi vitamin D., Vid univariatanalys var det ingen signifikant skillnad mellan de med sHTN och normotensiva försökspersoner med avseende på den genomsnittliga ferritinnivån (245 mot 83 µg/l), Genomsnittlig ACE-nivå (52, 9 mot 71, 4 U/L) och medelvärde 25 OH vitamin D (15, 7 mot 16, 5 ng / mL ).
3.6. Multivariable Logistic regressionsanalys
Multivariate logistic regressionsanalys med bakåt stegvis eliminering förändrade inte det positiva dosresponsförhållandet mellan ESR-och CRP-nivåerna och prevalensen av sHTN., I multivariat logistisk regression modell (, Nagelkerke , och från Hosmer och Lemeshow = 0.775), fann vi att ha ESR nivåer i 3: e och 4: e kvartiler i kombination (ELLER 3.165, 95% konfidensintervall 1.044–9.593, ) och CRP-nivåer i den 4: e kvartilen (ELLER 6.057, 95% konfidensintervall 1.567–23.415, ) var oberoende prediktorer för ett ämne med sarkoidos att ha sHTN efter justering för ålder, kön, bmi, dyslipidemi, sarkoidos längd, användning av orala steroider, och hypoalbuminemi., Vi har inte hittat ett samband mellan andra inflammatoriska markörer som ferritin, 25 OH vitamin D-nivå och neutrofil-till-lymfocytförhållande och sHTN på univariate eller multivariable analys. Variablerna som används i den multivariata modellen visas som en skogsplan (Figur 3).
4., Diskussion
vi kunde i denna retrospektiva analys visa att det finns ett oberoende samband mellan graden av systemisk inflammation och sHTN hos sarkoidospatienter. Tidigare arbete visade att ESR-och CRP-nivåerna är högre hos sarkoidospatienter jämfört med kontroller. Vi observerade att ESR-och CRP-nivåerna hos sarkoidospatienter är nästan dubbelt så höga hos hypertensiva patienter jämfört med normotensiva patienter (48, 8 mot 23, 2 mm/timme, för ESR och 3, 4 mot 1, 7, för CRP)., Vidare stöds sambandet mellan sHTN och inflammation av den stegvisa ökningen av shtn-prevalensen över kvartiler av både ESR och CRP. Dessa resultat innebär att ett mer intensivt inflammatoriskt svar kan ha ett viktigt patofysiologiskt bidrag till utvecklingen av sHTN i sarkoidos. Patienter med pulmonell sarkoidos och systemisk hypertoni hade också signifikant högre frekvens av pulmonell hypertension () där inflammation är en erkänd faktor i dess patogenes.,
sambandet mellan CRP och sHTN har tidigare visats i andra studier som inte är relaterade till sarkoidos. Till exempel, i en tvärsnittsstudie av 300 patienter ≥30 år gammal, fann Bautista och kollegor att prevalensen av sHTN var 1,56 gånger (95% CI 1,14-2,13 ) högre hos individer i den fjärde kvartilen av CRP jämfört med ämnen i den första kvartilen ., I en senare tvärsnittsundersökning av 8347 tydligen friska koreaner, Sung och kollegor fann en signifikant positiv koppling mellan blodtryck och CRP-nivå () och efter justering för förvirrande variabler var prevalensen av hypertoni av CRP signifikant högre hos individer i den andra, tredje och fjärde kvartilen av CRP jämfört med ämnen i den första kvartilen . Dessutom befanns CRP vara en prediktor för framtida utveckling av högt blodtryck. I en analys av kvinnors hälsostudie följdes 20 525 kvinnor med initialt normalt blodtryck upp för 7.,8 år och CRP befanns vara signifikant förknippade med en ökad risk att utveckla sHTN över tiden . Vidare fann Magen och kollegor en signifikant positiv korrelation mellan systoliskt blodtryck och CRP-nivåer, med signifikant högre nivåer i den resistenta hypertonikoncernen jämfört med den kontrollerade hypertonikoncernen ( jämfört med 4, 2 ± 4, 8 ) . Dessa studier utnyttjade hypotesen att inflammation är viktig i patogenesen av sHTN., I vår studie försöker vi visa om systemisk inflammation orsakad av andra sjukdomar som sarkoidos skulle predisponera för utvecklingen av systemisk hypertoni precis som det predisponerar dessa patienter för lunghypertension oavsett lungengagemang.
i de ovan nämnda studierna var föreningen av sHTN med förhöjd ESR antingen obetydlig, inte studerad eller inte rapporterad. Vi fann dock att ESR ger det högsta AUC-värdet för att förutsäga sHTN jämfört med någon av de inflammatoriska markörstudierna., Hypoalbuminemi har studerats i flera respiratoriska och hjärtsjukdomar och befanns vara dålig prognostisk Indikator och en oberoende prediktor för dödlighet . En stor prospektiv studie på akutmottagningspatienter visade att kortvarig dödlighet hos patienter med hypoalbuminemi var tre gånger högre jämfört med patienter med normalt albumin efter justering för flera confounders ., Albumin är ett negativt akut fasreaktant som påverkas av huvudsakligen två faktorer: patientens näringsstatus och inflammation; tidigare studier visade dock att inflammation minskar albuminnivåerna oberoende av patientens näringstillstånd . Serumalbuminnivån reduceras i akuta och kroniska inflammatoriska tillstånd på grund av ökad nedbrytning från den höga kataboliska hastigheten utöver dess transudation till extravaskulärt utrymme från ökad kapillärpermeabilitet .
den aktuella studien är föremål för alla begränsningar som är inneboende i icke-randomiserade observationsstudier., Vår erfarenhet är från ett enda centrum, designen är retrospektiv och kohorten är relativt liten på grund av sjukdomens sällsynthet. Huvudstudiebegränsningen är att vi inte har beaktat huruvida diagnosen sHTN gjordes före eller efter diagnosen sarkoidos och därför kan en del av dessa hypertensiva patienter ha haft sHTN före och oberoende av sarkoidos. Detta är dock mycket svårt att kontrollera eftersom båda sjukdomarna (hypertoni och sarkoidos) är kroniska sjukdomar och att veta den exakta starten på någon patologi är inte möjlig., Det kan ha varit förvirrande variabler som inte stod i vår analys. Det är till exempel känt att sarkoidospatienter med aktiv sjukdom har mycket höga nivåer av ESR och CRP . Dessa inflammatoriska markörer är också signifikant förhöjda i sarkoidosassocierad artrit, erythema nodosum, samtidig bindvävssjukdom eller samtidiga akuta infektioner och dessa faktorer har inte redovisats., Vi har bara använt sHTN som en diagnos utan att ställa in dess svårighetsgrad och därför kunde vi inte studera korrelationen mellan nivån på dessa inflammatoriska markörer och svårighetsgraden av sHTN. Eller för prevalensen av sHTN över kvartilerna är särskilt förhöjd eftersom det är känt att vid sjukdomar med hög prevalens kan eller överskatta effekten av exponering (prevalensen av sHTN i denna kohort är 50,9%).
vi drar slutsatsen att nivån av systemisk inflammation hos sarkoidospatienter-reflekterad av en högre ESR, CRP-kan associeras med närvaron av sHTN., Denna studie ger insikt om rollen av systemisk inflammation i utvecklingen av sHTN som en ytterligare komplikation av sjukdomen, vilket tyder på vikten av en närmare uppföljning av blodtrycket hos normotensiva sarkoidospatienter med förhöjda inflammatoriska markörer. Studien kan också stimulera ledningen av ytterligare studier för att bedöma rollen av antiinflammatoriska läkemedel i kontroll och/eller regression av sHTN hos sarkoidospatienter som hade utvecklat sHTN efter diagnosen sarkoidos.,
konkurrerande intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
författarnas bidrag
uppfattning, hypoteser avgränsning och utformning av studien var av Mehdi Mirsaeidi och Hesham R. Omar, dataanalys och tolkning var av Mehdi Mirsaeidi och Hesham R. Omar, och skriva papperet eller betydande engagemang i sin revision innan inlämning var av Mehdi Mirsaeidi, Hesham R. Omar, Golnaz Ebrahimi och Micheal Campos.
