Sarbecovirus har uppstått två gånger under 2000-talet, vilket har orsakat en världsomspännande epidemi och pandemi. Den pågående pandemin av coronavirussjukdom 2019 (Covid-19), sjukdomen orsakad av svår akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har orsakat oöverträffad störning av det mänskliga samhället. Sedan dess uppkomst i december 2019 har SARS-CoV-2 spridit sig över hela världen, infekterar mer än 70 miljoner personer och orsakar mer än 1,6 miljoner dödsfall i början av december 2020., Tidigare studier har tydligt visat att spridning av epidemiska och pandemiska RNA-virus kan välja för mutationer som förändrar rna-virusets patogenes, virulens, överförbarhet eller en kombination av dessa,1 men denna process är fortfarande dåligt studerad bland nya koronaviruser hos djur och människor.
SARS-CoV-2 uppstod förmodligen från fladdermöss, och tidiga stammar identifierade i Wuhan, Kina, visade begränsad genetisk mångfald, vilket tyder på att viruset kan ha införts från en enda källa.,2 tidiga zoonotiska varianter i romanen coronavirus SARS-CoV som uppstod i 2003 påverkade receptorbindningsdomänen (RBD) av spikproteinet och därigenom förbättrad virusockning och inträde genom den humana angiotensinkonverterande enzymet 2 (hACE2) receptorn.3 däremot visades Spike-protein RBD av tidiga SARS-CoV – 2-stammar att interagera effektivt med hace2-receptorer tidigt.,2
trots förekomsten av en CoV-RNA korrekturläsning aktivitet som ger hög replikering trohet, genetiska epidemiologiska undersökningar som genomfördes i slutet av februari identifierat en ny D614G mutation som påverkar spike glykoprotein av SARS-CoV-2 stammar från södra Europa; denna variant har sedan spridit sig snabbt och har blivit den mest förekommande genotyp över hela världen.,4 patienter infekterade med d614g-associerade SARS-CoV-2 är mer benägna att ha högre virusbelastningar i övre luftvägarna än patienter infekterade med virusstammar utan mutation, men sjukdomens svårighetsgrad påverkas inte. Pseudotypade virus med G614-formen av spikproteinet SARS-CoV-2 har rapporterats uppvisa ökad infektionsförmåga i kontinuerliga cellinjer och ökad känslighet för neutralisering., Dessutom strukturella analyser har visat att RBD av G614 form av spik protein är mer sannolikt att anta en ”öppen” konformation än RBD av förfädernas D614 form, vilket innebär en förbättrad förmåga att binda till hACE2 receptorn. Publicerade rapporter om isolering av d614g-substitutionen i ett autentiskt SARS-CoV-2 rekombinant levande virus saknas, liksom undersökningar av mutationens effekter på in vivo-replikering och patogenes.
Figur 1.
Figur 1., Ökad infektionsförmåga hos SARS-CoV-2 med Spikproteinet D614g-substitutionen.
en studie som nyligen rapporterats av Plante et al.5 visade att en variant av SARS-CoV-2 som bär spikproteinet d614g-substitutionen resulterar i ökad virusinfektivitet och utbyte i humana lungepitelceller (Panel A), i primär mänsklig luftvägsvävnad (Panel B) och i hamsterns övre luftväg (Panel C). Dessa data tyder på att d614g-mutationen resulterar i ökad överförbarhet., Dessutom kan serumprover från d614–virusinfekterade hamstrar effektivt neutralisera G614-viruset från infekterande celler (Panel D), vilket tyder på att SARS-CoV-2-vacciner, som alla är baserade på d614-varianten av spikproteinet, skyddar mot G614-varianter av viruset.
i en nyligen genomförd studie, Plante et al. används omvänd genetik för att återställa isogena rekombinanta SARS-CoV-virus som kodar för d614g-mutationen.5 G614-varianten replikerade mer effektivt än d614-varianten i odödliga celler i kultur och i primära humana luftvägsepitelceller (Figur 1A och 1B)., Även vid d614-till-G614 variant infektionsförhållanden av 1:1, 3:1 eller 9:1, den samtida G614-stammen utkom den ancestrala d614-stammen i primära humana luftvägsepitelceller. G614-varianten verkade också vara stabilare än förfädernas stam, vilket tyder på att ökad stabilitet kan associeras med ökad infektionsförmåga, även om ytterligare undersökningar kommer att behövas för att bekräfta detta resultat.
I studier i hamstrar infekterade med D614 eller G614 varianter, Plante et al., visade att den samtida G614-varianten replikeras till högre titrar i nasal-wash-prover tidigt efter infektion och outcompeted ancestral d614-varianten (figur 1C); dessa fynd tyder på ökad lämplighet i ett större övre luftvägsutrymme som potentiellt är förknippat med förbättrad överföring. SARS-CoV-2 G614-varianten orsakade inte allvarligare sjukdom än förfädernas stam i hamstrar, ett resultat som stöder nuvarande fynd hos människor., Covid-19-vaccinerna som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar är baserade på den ursprungliga d614-förfädernas spiksekvens.därför använde författarna en panel av serumprover för att testa om G614-varianten är lika känslig för neutralisering som förfädernas stam (figur 1D). Lyckligtvis visade resultaten att det är lika känsligt för serumproverna som d614-stammen och kan därmed dämpa rädslan för att det skulle kunna undkomma vaccine-framkallad immunitet.
Plante et al., har lämnat bevis på den genetiska och molekylära grunden för förbättrad lämplighet för G614-varianten över förfädernas stammar, vilket ger starkt stöd för sin roll för att underlätta global spridning. Till skillnad från varianter i SARS-CoV 2003-epideminstammen kan de i SARS-CoV-2 peka på nya mekanismer som är associerade med pandemisk spridning i mänskliga populationer., Förutom att visa den kritiska betydelsen av att blanda genetiska epidemiologiska studier med empiriska molekylära virologiska studier för att förstå pandemivirusutveckling och spridning, väcker resultaten kritiska frågor om de framtida evolutionära banorna i SARS-CoV-2 G614-varianten. Dessa frågor är särskilt viktiga vid en tidpunkt då miljöbelastningar, såsom ökad immunitet mot besättningar, vaccininducerad immunitet, antivirala terapier och strategier för folkhälsoinsatser, kan-genom selektivt tryck — främja virusöverlevnad och flykt., Kommer dessa selektiva tryck att driva antigenvariation, främja virusstabilitet och överförbarhet, förändra virulens och patogenes, eller driva SARS-CoV-2 till utrotning eller till alternativa värdar som reservoarer? Plante et al. formulera ett kritiskt behov av proaktiva, snarare än reaktiva, spårning av SARS-CoV – 2 och andra potentiella framväxande koronaviruser.
