Hier verwendete Usua Oyarbide, PhD, ein Projektwissenschaftler im Corey Lab und Erstautor der Studie, die CRISPR/Cas9-Genbearbeitungstechnologie, um erfolgreich ein SDS-Modell von Zebrafischen zu entwickeln, das die bei Patienten häufig beobachteten Krankheitsmanifestationen kopiert, einschließlich niedriger Anzahl weißer Blutkörperchen, Pankreasatrophie (Hinweis auf eine fehlerhafte Verdauung) und Kleinwuchs.
Im Gegensatz zu einigen nicht lebensfähigen präklinischen Modellen von SDS, bei denen die SBDS-Expression vollständig niedergeschlagen wurde, Drs .. , Coreys und Oyarbids Modell verhinderten nicht die Genexpression, sondern verhinderten stattdessen die Expression funktioneller Sbds-Proteine (die Proteine, die für das SBDS-Gen codiert sind).
Die Modelle überlebten das Äquivalent einer frühen juvenilen Periode beim Menschen, viel länger als jedes andere Modell in der Entwicklung. Als solche identifizierten sie einen kritischen Zeitraum (zwischen 15 und 21 Tagen nach der Befruchtung), in dem Zellfunktionsstörungen und Tod im Zusammenhang mit Sbds-Proteinverlust in mehreren Geweben auftraten und zu einer vorzeitigen Mortalität führten.,
Eine weitere Analyse ergab, dass dies zumindest teilweise auf eine erhöhte Expression von Genen im Zusammenhang mit dem Tp53-Protein zurückzuführen ist, was unter normalen Bedingungen dazu beiträgt, unerwünschtes Zellwachstum und-replikation zu regulieren und zu kontrollieren.
„Erhöhte Tp53-Spiegel deuten darauf hin, dass bei SDS die normalerweise schützenden biologischen Reaktionen der Zellen zu stark werden und zu einem weit verbreiteten und unkontrollierten Zelltod in vielen Geweben des Körpers führen“, sagte Dr. Corey., „Zukünftige Studien darüber, wie sich die Senkung des Tp53-Spiegels oder verwandter Downstream-Pfade bei der Suche nach neuen therapeutischen Zielen für die Behandlung von SDS als wertvoll erweisen kann, unterstreichen den enormen Wert der Entwicklung und Validierung zuverlässiger präklinischer Modelle.“
Diese Studie wurde teilweise von den National Institutes of Health, dem Verteidigungsministerium, der Shwachman-Diamond Syndrome Foundation und der CURE Childhood Cancer Foundation unterstützt.,
Bild: Zebrafischgeschwister im gleichen Alter zeigen Mutanten mit (A) Verkleinerung, (B) Pankreasatrophie mit geringerer Anzahl von Zymogengranulaten und (C) Verringerung des Absorptionsbereichs im Verdauungstrakt.
