KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Rifaximin ist ein antibakterielles Medikament .
Pharmakokinetik
Absorption
Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Peakrifaximin-Plasmakonzentrationen etwa eine Stunde und die mittlere Cmax lag zwischen 2,4 und 4 ng / ml nach einer Einzeldosis und mehreren Dosen von XIFAXAN 550 mg.,
iarrhoe
Die systemische Resorption von XIFAXAN (200 mg dreimal täglich)wurde an 13 Probanden untersucht, die an den Tagen 1 und 3 einer dreitägigen Behandlung mit Shigellose in Frage gestellt wurden. Die Rifaximin-Plasmakonzentrationen und-expositionen waren niedrig und variabel. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Rifaximinfolgende wiederholte Verabreichung für 3 Tage (9 Dosen). Peak Plasma Rifaximinkonzentrationen nach 3 und 9 aufeinanderfolgenden Dosen reichten von 0,81 bis 3,4 ng / ml am Tag 1 und 0,68 bis 2,26 ng / ml am Tag 3. Ähnlich waren AUC0-last Schätzungen 6,95± 5,15 ng•h / ml am Tag 1 und 7,83 ± 4.,94 ng•h/mL an Tag 3. XIFAXAN ist wegen der begrenzten systemischen Exposition nach oraler Verabreichung nicht zur Behandlung systemischer bakterieller Infektionen geeignet .
Hepatische Enzephalopathie
Die mittlere Rifaximin-Exposition (AUC τ) bei Patienten mit ahistorischer Hepatitis A war ungefähr 12-fach höher als bei gesunden Subjekten. Bei Patienten mit HE in der Vorgeschichte war die mittlere AUC bei Patienten mitchild-Pugh Klasse C Leberfunktionsstörung war 2-fach höher als bei Patienten mitchild-Pugh Klasse A Leberfunktionsstörung .,
Reizdarmsyndrom mit Durchfall
Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Durchfall (IBS-D), die 14 Tage lang dreimal täglich mit XIFAXAN 550 mg behandelt wurden, betrug der mediane Tmaxwar 1 Stunde und mittlere Cmax und AUCtau waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen bei gesunden Probanden. Nach Mehrfachdosen war die AUC bei IBS-D-Patienten 1, 65-fach höher als am ersten Tag (Tabelle 2).,
Tabelle 2: Mittlere (± SD) pharmakokinetische Parameter von Rifaximin Nach XIFAXAN 550 mg dreimal täglich bei IBS-D-Patienten und gesunden Probanden
Nahrungsmittelwirkung bei gesunden Probanden
Eine fettreiche Mahlzeit, die 30 Minuten vor der XIFAXANDOSE bei gesunden Probanden konsumiert wurde, verzögerte die mittlere Zeit bis zur Spitzenplasmakonzentrationvon 0,75 auf 1,5 Stunden und erhöhte die systemische Exposition (AUC) von Rifaximin um das 2-fache, beeinflusste jedoch nicht signifikant die Cmax.
Verteilung
Rifaximin ist mäßig an menschliche Plasmaproteine gebunden. Invivo betrug das mittlere Proteinbindungsverhältnis 67.,5% bei gesunden Probanden und 62% bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, wenn XIFAXAN verabreicht wurde.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Rifaximin bei gesunden Probanden im Ruhezustand betrug 5,6 Stunden und bei IBSD-Patienten 6 Stunden.
Metabolismus
In einer In-vitro-Studie wurde Rifaximin hauptsächlich durch metabolisiert CYP3A4. Rifaximin machte 18% der Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hindeutet, dassdas absorbierte Rifaximin einen ausgedehnten Stoffwechsel durchläuft.
Ausscheidung
In einer Massenbilanzstudie nach Verabreichung von 400 mg 14C-rifaximinoral an gesunde Freiwillige der 96.,94% der Gesamtregeneration, 96,62% der registrierten Radioaktivität wurden im Kot größtenteils als unveränderte Droge und 0,32% im Urin meist als Metaboliten mit 0,03% als vertauschtes Medikament zurückgewonnen.
Die biliäre Ausscheidung von Rifaximin wurde durch eine Aseparate-Studie vorgeschlagen, in der Rifaximin in der Galle Nachcholezystektomie bei Patienten mit intakter gastrointestinaler Schleimhaut nachgewiesen wurde.
Spezifische Populationen
Leberfunktionsstörung
Die systemische Exposition von Rifaximin war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden deutlich erhöht.,
Die Pharmakokinetik von Rifaximin bei Patienten mit Ahistory von HE wurde nach Verabreichung von XIFAXAN 550 mg zweimal täglich untersucht.Die pharmakokinetischen Parameter waren mit einer hohen Variabilität verbunden und die mittlere Oximin-Exposition (AUC τ) bei Patienten mit HE in der Anamnese war höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere AUC τ bei Patienten mithepatischer Beeinträchtigung der Child-Pugh-Klasse A, B und C betrug 10 -, 14-und 21-foldhigher im Vergleich zu gesunden Probanden (Tabelle 3).,
Tabelle 3: Mittlere (± SD) pharmakokinetische Parameter von Rifaximin im Steady-State bei Patienten mit Leberenzephalopathy in der Vorgeschichte durch Child-Pugh-Klasse*
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Rifaximin bei Patienten mitbeeinträchtigter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
Arzneimittelinteraktionsstudien
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rifaximin
Eine In-vitro-Studie legt nahe, dass Rifaximin ein Substrat von CYP3A4 ist.
die In-vitro-rifaximin ist ein Substrat von P-Glykoprotein,OATP1A2, OATP1B1 und OATP1B3. Rifaximin ist kein Substrat von OATP2B1.,
Cyclosporin
In vitro in Gegenwart von P-Glykoprotein-Inhibitor Verapamil wurde das Effluxverhältnis von Rifaximin um mehr als 50% reduziert. In einer klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie wurde die mittlere Cmax für Rifaximin 83-fach erhöht, von 0,48 auf 40,0 ng/ml; Die mittlere AUC∞ wurde 124-fach erhöht, von 2,54 auf314 ng•h/ml nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von XIFAXAN 550mg mit einer Einzeldosis von 600 mg Cyclosporin, einem Inhibitor von P-Glykoprotein .
Cyclosporin ist auch ein Inhibitor von OATP, Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) und ein schwacher Inhibitor von CYP3A4., Der relative Anteil der Hemmung jedes Transporters durch Cyclosporin an der erhöhten Rifaximin-Exposition ist unbekannt.
Wirkung von Rifaximin auf andere Arzneimittel
In In-vitro-Wechselwirkungsstudien betrug der IC50-Wert für Rifaximin >50 Mikromolar (~60 mcg) für die CYP-Isoformen 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 und 2E1. In-vitro-IC50-Wert von rifaximin für CYP3A4 war 25micromolar. Basierend auf In-vitro-Studien wird eine klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionvia-Hemmung von 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 durch Rifaximin nicht erwartet.,
Die hemmende Wirkung von Rifaximin auf den P-Glykoproteintransport wurde in einer In vitro-Studie beobachtet. Die Wirkung von Rifaximin auf P-Gptransporter wurde in vivo nicht untersucht.
In In-vitro-Studien hemmte Rifaximin at 3 micromolar die Aufnahme von Estradiolglucuronid über OATP1B1 um 64% und über OATP1B3 um 70%, während die Aufnahme von Östronsulfat über OATP1A2 um 40% gehemmt wurde. Das Hemmungspotential von Rifaximin an diesen Transportern in den klinisch relevanten Konzentrationen ist unbekannt.,
Midazolam
In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass Rifaximin bei einer Konzentration von 0,2 Mikromolar CYP3A4 induziert. Keine signifikante Induktion VONCYP3A4-Enzym unter Verwendung von Midazolam als Substrat wurde beobachtet, wenn Rifaximin dreimal täglich für 7 Tage bei 200 mg und 550 mg Dosen in zweiklinische Arzneimittelinteraktionsstudien bei gesunden Probanden.
Die Wirkung von XIFAXAN 200 mg, oral alle 8 Stunden für 3 Tage und für 7 Tage verabreicht, auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis voneither 2 mg intravenöses Midazolam oder 6 mg orales Midazolam wurde bei gesunden Probanden bewertet., Es wurde kein signifikanter Unterschied im System beobachtetexposition oder Elimination von intravenösem oder oralem Midazolam oder seinem Majormetabolit 1-Hydroxymidazolam zwischen Midazolam allein oder zusammen MITXIFAXAN. Daher wurde gezeigt, dass XIFAXAN die intestinale orhepatische CYP3A4-Aktivität für das 200 mg dreimal tägliche Dosierungsschema nicht signifikant beeinflusst.
Wenn eine Einzeldosis von 2 mg Midazolam nach Verabreichung von XIFAXAN 550 mg dreimal täglich für 7 Tage und 14 Tage an gesunde Probanden oral verabreicht wurde, betrug die mittlere AUC von Midazolam 3,8% und 8.,8%niedriger als wenn Midazolam allein verabreicht wurde. Die mittlere Cmax von Midazolam war um 4 bis 5% niedriger, wenn XIFAXAN für 7-14 Tage verabreicht wurdeprior zu Midazolam Verwaltung. Dieser Grad der Interaktion wird nicht berücksichtigtklinisch sinnvoll.,
Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Norgestimate enthalten
Die orale Kontrazeptivumstudie verwendete ein offenes,Crossover-Design bei 28 gesunden weiblichen Probanden, um festzustellen, ob XIFAXAN 200 m oral verabreicht dreimal täglich für 3 Tage (das Dosierungsschema für Travellersdiarrhö) veränderte die Pharmakokinetik einer Einzeldosis eines Oralkontrazeptivums mit 0,07 mg Ethinylestradiol und 0,5 mg Norgestimate.Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik der einzelnen Dosen von Ethinylestradiol estradioland norgestimat nicht verändert werden XIFAXAN.,
Eine offene orale Kontrazeptivumstudie wurde an39 gesunden weiblichen Probanden durchgeführt, um festzustellen, ob XIFAXAN 550 mg oral verabreichtdrei mal täglich für 7 Tage veränderte die Pharmakokinetik einer Einzeldosis vonein orales Kontrazeptivum, das 0,025 mg Ethinylestradiol (EE) und 0,25 mgnorgestimate (NGM) enthält. Die mittlere Cmax von EE und NGM war nach dem 7-tägigen XIFAXAN-Regime um 25% und 13% niedriger als bei der alleinigen Gabe des oralen Kontrazeptivums. Die AUC-Werte von NGM – aktiven Metaboliten waren um 7% auf ungefähr11% niedriger, während die AUC von EE in Gegenwart von Rifaximin nicht verändert wurde., Die Klinischenrelevanz der C-und AUC-Reduktionen in Gegenwart von Rifaximin ist nicht bekannt.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Rifaximin ist ein halbsynthetisches Derivat von Rifampin undwirkt durch Bindung an die Beta-Untereinheit bakterieller DNA-abhängiger RNA-Polymeraseblocking einer der Schritte in der Transkription. Dies führt zu einer Hemmung derbakteriellen Proteinsynthese und hemmt folglich das Wachstum von Bakterien.
Arzneimittelresistenz und Kreuzresistenz
Die Resistenz gegen Rifaximin wird hauptsächlich durch Mutationen verursachtim rpoB-Gen., Dies verändert die Bindungsstelle an DNA-abhängigen RNA-Polymerasen und verringert die Rifaximin-Bindungsaffinität, wodurch die Wirksamkeit verringert wird.Eine Kreuzresistenz zwischen Rifaximin und anderen Klassen antimikrobieller Mittel wurde nicht beobachtet.
Antibakterielle Aktivität
Es wurde gezeigt, dass Rifaximin sowohl in vitro als auch in klinischen Studien zur infektiösen Diarrhö gegen folgende Krankheitserreger wirksam ist, wie im Abschnitt Indikationen und Anwendung ( 1.1) beschrieben:
Escherichia coli (enterotoxigene und enteroaggregative Anfälle).,
Susceptibility Tests
die In-vitro-Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt wurde entsprechend dem Klinischen und Labor Standards Institute (CLSI).1,2,3 Die Korrelation zwischen Anfälligkeitstests und klinischen Ergebnissen wurde jedoch nicht bestimmt.
Klinische Studien
Reisedurchfall
Die Wirksamkeit von XIFAXAN als 200 mg oral dreimal täglich für 3 Tage wurde in 2 randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Probanden mit Reisedurchfall untersucht.,Eine Studie wurde an klinischen Standorten in Mexiko, Guatemala und Kenia durchgeführt(Studie 1). Die andere Studie wurde in Mexiko, Guatemala, Peru und Indien durchgeführt(Studie 2). Stuhlproben wurden vor der Behandlung und 1 bis 3 Tage nach dem Ende der Behandlung gesammelt, um enterische Krankheitserreger zu identifizieren. Der vorherrschende Erreger in beiden Studien war Escherichia coli.
Die klinische Wirksamkeit von XIFAXAN wurde nach der Zeit bewertetum zu normalem, gebildetem Stuhl zurückzukehren und die Symptome zu lösen., Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war time to last unformed Stuhls (TLUS), der als die Zeit bis zum letzten ungeformten Stuhl definiert wurde, nach der die klinische Heilung deklariert wurde. Tabelle 4 zeigt den Median TLUS und die Anzahl der Patienten, dieeine klinische Heilung für die Intent to Treat (ITT) – Population von Studie 1 erhalten haben. Bei Patienten, die in der Placebo-Gruppe mit XIFAXANthan behandelt wurden, war die Durchfalldauer signifikant kürzer. Mehr Patienten, die mit XIFAXAN behandelt wurden, wurden klassifiziertals klinische Kuren als diejenigen in der Placebo-Gruppe.,
Tabelle 4: Klinisches Ansprechen in Studie 1 (ITT-Population)
Mikrobiologische Eradikation (definiert als das Fehlen von Abaselinpathogen in Stuhlkultur nach 72 Stunden Therapie) Raten fürstudie 1 sind in Tabelle 5 für Patienten mit einem beliebigen Erreger zu Studienbeginn undfür die Teilmenge von Patienten mit Escherichia coli zu Studienbeginn dargestellt. Escherichia Coli war der einzige Erreger mit ausreichender Anzahl, der Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen ermöglichte.,
Obwohl XIFAXAN eine ähnliche mikrobiologische Aktivität aufwies wie Placebo, zeigte es eine klinisch signifikante Verringerung der Dauer Vondiarrhoe und eine höhere klinische Heilungsrate als Placebo. Daher sollten Patientensollte basierend auf klinischem Ansprechen auf die Therapie und nicht aufmikrobiologischem Ansprechen verwaltet werden.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Darüber hinaus lieferte diese Studie Hinweise darauf, dass Probanden behandeltmit XIFAXAN mit Fieber und / oder Blut im Stuhl zu Studienbeginn hatte verlängerten TLUS.Diese Probanden hatten zu Studienbeginn niedrigere klinische Heilungsraten als diejenigen ohne Fieber oder Blut im Stuhl. Viele der Patienten mit Fieber und / oder Blut im Stuhl (Dysenterie-ähnliche Durchfallsyndrome) hatten invasive Erreger, vor allem Campylobacterjejuni, im Ausgangshocker isoliert.,
Auch in dieser Studie war die Mehrheit der mit XIFAXAN behandelten Probanden, bei denen Campylobacter jejuni als einziger Erreger isoliert war, bei der Behandlung mit Baseline gescheitert, und die resultierende klinische Heilungsrate für diese Patienten betrug 23,5% (4/17). Abgesehen davon, dass sie sich nicht von Placebo unterschieden, waren die mikrobiologischen Eradikationsraten für Probanden mit Campylobacter jejuni, die zu Studienbeginn isoliert wurden, viel niedriger als die Eradikationsraten für Escherichiacoli.,
In einer nicht verwandten offenen pharmakokinetischen Studie mit oralXIFAXAN 200 mg, die 3 Tage lang alle 8 Stunden eingenommen wurde, wurden 15 erwachsene Probanden mit Shigella flexneri 2a behandelt, von denen 13 Durchfall oder Dysenterie entwickelten und mit XIFAXAN behandelt wurden., Obwohl diese offene Challenge-Studie nicht ausreichend war, um die Wirksamkeit von XIFAXAN bei der Behandlung von Shigellose zu beurteilen, wurden folgende Beobachtungen festgestellt: Acht Probanden erhielten eine angemessene Behandlung mit Ciprofloxacin entweder wegen mangelnder Ansprache toXIFAXAN Behandlung innerhalb von 24 Stunden (2), oder weil sie eine abgetrennte Dysenterie entwickelten (5), oder wegen des Wiederauftretens von Shigella flexneri im Stuhl (1);fünf der 13 Probanden erhielten Ciprofloxacin, obwohl sie nicht Habeninzidenz schwerer Krankheit oder rückfall.,
Hepatische Enzephalopathie
Die Wirksamkeit von zweimal oral eingenommenem XIFAXAN 550 mg aday wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden,multizentrischen 6-monatigen Studie mit erwachsenen Probanden aus den USA, Kanada und RusslandDie als Remission (Conn-Score von 0 oder 1) von Hepaticencephalopathy (HE) definiert wurden. Berechtigte Probanden hatten ≥2 Episoden von HE assoziiertmit chronischer Lebererkrankung in den letzten 6 Monaten.
Insgesamt wurden 299 Probanden randomisiert, um eitherXIFAXAN (n=140) oder Placebo (n=159) in dieser Studie zu erhalten., Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 56jahre (Bereich, 21-82 Jahre), 81% <65 Jahre alt, 61% waren männlich und 86% weiß. Zu Studienbeginn hatten 67% der Patienten einen Conn-Score von 0 und 68% einen Anasterixis-Grad von 0. Die Patienten hatten MELD-Werte von ≤10 (27%) oder 11 bis 18 (64%) zu Studienbeginn. Keine Patienten wurden mit einem MELD-score von >25.Neun Prozent der Patienten waren Child-Pugh-Klasse C. Lactulose wurde von 91% der Patienten in jedem Behandlungsarm der Studie commitantly verwendet.,Gemäß dem Studienprotokoll wurden die Patienten aus der Studie zurückgezogen, nachdem sie einen Durchbruch erlitten hatten. Andere Gründe für eine frühe Studiekontinuation eingeschlossen: Nebenwirkungen (XIFAXAN 6%; Placebo 4%), Patientenerforderlich, sich zurückzuziehen (XIFAXAN 4%; Placebo 6%) und andere (XIFAXAN 7%; Placebo 5%).
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Durchbruch. Als Durchbruch wurde eine deutliche Verbesserung der neurologischen Funktion und eine Erhöhung des Conn-Scores auf Grad≥2 definiert., Bei Patienten mit einem Baseline-Conn-Score von 0 wurde ein Durchbruch offener HEepisode als Anstieg des Conn-Scores von 1 und des Asterixis-Grades von 1 definiert.
Durchbruch offene HE-Episoden wurden von 31 von 140 Probanden (22%) in der XIFAXAN-Gruppe und von 73 von 159 Probanden (46%) in der Placebo-Gruppe während des 6-monatigen Behandlungszeitraums beobachtet. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Werte ereignisfreier Kurven ergab, dass XIFAXAN das Risiko eines Herzdurchbruchs während des 6-monatigen Behandlungszeitraums signifikant um 58% reduzierte., Unten dargestellt Infigur 1 ist die Kaplan-Meier-ereignisfreie Kurve für alle Fächer (n=299) in thestudy.
Abbildung 1: Kaplan-Meier Ereignisfreie Curves1 in HE-Studie(Zeit bis zum ersten Durchbruch-HE-Episode bis zu 6 Monaten Behandlung, Tag 170)(ITT-Population)
Hinweis: Offene Diamanten und offene Dreiecke repräsentieren zensierte Subjekte.
1 Ereignisfrei bezieht sich auf das Nichtvorhandensein von Durchbrüchen.,
Wenn die Ergebnisse anhand der folgenden bewertetdemographische und Basismerkmale, der Behandlungseffekt von XIFAXAN 550mg bei der Verringerung des Risikos eines Durchbruchs offenkundig ER Rezidiv war konsistent für:Geschlecht, Baseline Conn Score, Dauer der aktuellen Remission und Diabetes. Thedifferences in Behandlung Wirkung konnte nicht bewertet werden, followingsubpopulations aufgrund der kleinen Stichprobengröße: nicht – Weißen (n=42), baseline MELDUNG>19 (n=26), Child-Pugh Klasse C (n=31), und diejenigen, die ohne gleichzeitige lactuloseuse (n=26).,
Bei 19 von 140 Probanden (14%) und 36 von 159 Probanden (23%) in den XIFAXAN-bzw. Placebogruppen wurden HE-bedingte Krankenhauseinweisungen (Krankenhauseinweisungen direkt von HE oder durch HE komplizierte Krankenhauseinweisungen) gemeldet. Der Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen von ereignisfreien Krümmungenhowed XIFAXAN reduzierte das Risiko von HE-bedingten Krankenhausaufenthalten signifikant um50% während der 6-monatigen Behandlungsdauer. Der Vergleich der Kaplan-Meier-Schätzungen ereignisfreier Kurven ist in Abbildung 2 dargestellt.,
Abbildung 2: Kaplan-Meier Ereignisfreie Curves1 in der PivotalHE-Studie (Zeit bis zum ersten HE-bezogenen Krankenhausaufenthalt in der HE-Studie bis zu 6 Monate nach der Behandlung, Tag 170) (ITT-Population)
Hinweis: Offene Diamanten und offene Dreiecke repräsentieren censoredsubjects.
1Event-free bezieht sich auf das Nichtvorhandensein von krankheitsbedingtem Krankenhausaufenthalt.,
Reizdarmsyndrom mit Durchfall
Die Wirksamkeit von XIFAXAN zur Behandlung von IBS-D wurde in 3 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten nachgewiesen.
Versuche 1 und 2-Entwurf
Die ersten beiden Versuche, Versuche 1 und 2, waren von identischem Design. In diesen Studien wurden insgesamt 1258 Patienten, die Rom-II-Kriterien für IBS* erfüllten, randomisiert, um XIFAXAN 550 mg dreimal täglich (n=624) oder Placebo (n=634) für 14 Tage zu erhalten und dann für einen 10-wöchigen behandlungsfreien Zeitraum gefolgt., Die Rom-II-Kriterien kategorisieren IBS-Patienten weiter in 3 Subtypen: Durchfall-vorherrschendes IBS (IBS-D), Verstopfung-vorherrschendes IBS (IBS-C), oralternating IBS (Darmgewohnheiten im Wechsel zwischen Durchfall und Verstopfung).Patienten mit IBS-D und abwechselndem IBS wurden in die Studien 1 und 2 aufgenommen.XIFAXAN wird für die Anwendung bei Patienten mit IBS-D empfohlen
*Rom II Kriterien: Mindestens 12 Wochen, die nicht brauchenin den vorangegangenen 12 Monaten Bauchbeschwerden oder Schmerzen mit zwei von dreieigenschaften: 1. Erleichtert mit Defäkation; und / oder 2., Beginn im Zusammenhang mit achange in der Häufigkeit des Stuhls; und/oder 3. Beginn verbunden mit einer Veränderung der Form (Aussehen)des Stuhls.
Symptome, die die Diagnose des IrritableBowel-Syndroms kumulativ unterstützen
Abnormale Stuhlfrequenz (zu Forschungszwecken kann“abnormal“ als größer als 3 Stuhlgang pro Tag und weniger als 3 Stuhlgang pro Woche definiert werden); Abnormale Stuhlform (klumpig/hart oder locker/waterystool); Abnormale Stuhlgang (Anstrengung, Dringlichkeit oder Gefühl der Unvollständigenevakuierung); Durchgang von Schleim; Blähungen oder Gefühl von Bauchdehnung .,
Studie 3 – Design
Studie 3 bewertete die Wiederholungsbehandlung bei Erwachsenen mit IBS-Dmeeting-III-Kriterien** für bis zu 46 Wochen. Insgesamt 2579 wurden eingeschriebenzu erhalten Open-Label XIFAXAN für 14 Tage. Von 2438 auswertbaren Patienten sprachen 1074(44%) auf die Erstbehandlung an und wurden über 22 Wochen auf ein anhaltendes Ansprechen oder Wiederauftreten von IBS-Symptomen untersucht. Insgesamt hatten 636 Patienten ein Rezidiv von Symptomen und wurden randomisiert in die Doppelblindphase der Studie einbezogen., Diese Patienten sollten XIFAXAN 550 mg dreimal aday (n=328) oder Placebo (n=308) für zwei zusätzliche 14-tägige Wiederholungstherapien erhalten, die durch 10 Wochen getrennt waren. Siehe Abbildung 3.
Abbildung 3: Studie 3 Studiendesign
Die IBS-D-Population aus den drei Studien hatte ein Durchschnittsalter von 47 (Bereich: 18 bis 88) Jahren, von denen ungefähr 11% der Patienten≥65 Jahre alt waren, 72 88% waren weiblich und 88% waren weiß.,
**Rom III-Kriterien: Wiederkehrende Bauchschmerzen oderdiskomfort (unangenehmes Gefühl, das nicht als Schmerz beschrieben wird) mindestens 3 Tage / Monat in den letzten 3 Monaten, verbunden mit zwei oder mehr der folgenden: 1.Verbesserung mit Defäkation; 2. Beginn im Zusammenhang mit einer Änderung der Häufigkeit vonstool; 3. Beginn verbunden mit einer Veränderung der Form (Aussehen) des Stuhls.
Die Studien 1 und 2 – Ergebnisse
Die Studien 1 und 2 umfassten 1258 IBS-D-Patienten (309 XIFAXAN,314 Placebo); (315 XIFAXAN, 320 Placebo)., Der primäre Endpunkt für beide Versuchewar der Anteil der Patienten, die während des Monats nach 14 Behandlungstagen mindestens 2 von 4 Wochen lang eine ausreichende Linderung der IBS-Zeichen Undsymptome erreichten.Adäquate Linderung wurde definiert als eine Antwort von “ Ja „auf die folgende wöchentliche SubjectGlobal Assessment (SGA) – Frage:“ In Bezug auf Ihre IBS-Symptome, verglichen mitdie Art, wie Sie sich fühlten, bevor Sie mit der Medikation begannen, haben Sie in den letzten 7 Tagen eine ausreichende Linderung Ihrer IBS-Symptome gehabt? .,“
Tabelle 6: Ausreichende Linderung von IBS-Symptomen Während der theMonth Folgenden Zwei Wochen der Behandlung
Die Studien untersuchten eine composite-Endpunkt, definedresponders von IBS-bedingten Bauchschmerzen und stuhlkonsistenz Maßnahmen.,Patienten waren monatliche Responder, wenn sie beide der folgenden Kriterien erfüllten:
- erlebte eine Abnahme von ≥30% gegenüber dem Ausgangswert von Bauchschmerzen für ≥2 Wochen während des Monats nach 2 Wochen Behandlung
- hatte einen wöchentlichen mittleren Stuhlkonsistenzwert <4 (loser Stuhl) für ≥2 Wochen während des Monats nach 2 Wochen Behandlung
Mehr Patienten, die XIFAXAN erhielten, waren monatliche Responderfür Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz in Studien 1 und 2 (siehe Tabelle 7).,
Tabelle 7: Wirksamkeit Responder-Raten in Studie 1 und 2During Monat nach Zwei Wochen der Behandlung
Probe 3 – Ergebnisse
In ZIEL 3, 2579 Patienten, die geplant wurden, um erhalten aninitial 14-Tages-Kurs von open-label XIFAXAN gefolgt von 4 Wochen oftreatment-free follow-up. Am Ende des Follow-up-Zeitraums wurden die Patientenbewertet für das Ansprechen auf die Behandlung., Patienten wurden als Responder betrachtet, wennSie erreichten beide der folgenden:
- ≥30% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im wöchentlichen durchschnittlichen Bauchschmerz-Score basierend auf der täglichen Frage: „In Bezug auf Ihre spezifischen IBS-Symptome von Bauchschmerzen auf einer Skala von 0-10, was waren Ihre schlimmsten IBS-bedingten Bauchschmerzen in den letzten 24 Stunden? „Null“ bedeutet, dass Sie überhaupt keine Schmerzen haben; „Zehn“ bedeutet den schlimmstmöglichen Schmerz, den Sie sich vorstellen können.,
- mindestens eine Verringerung der Anzahl der Tage in einer Woche um 50% bei einer täglichen Stuhlkonsistenz der Stuhlskala Typ 6 oder 7 im Vergleich zur Grundlinie, wobei 6 = flauschige Stücke mit zerlumpten Rändern, ein matschiger Stuhl; 7=wässriger Stuhl, keine festen Stücke; vollständig flüssig.
– Responder wurden dann folgte für das Wiederauftreten theirIBS-bezogene Symptome von Bauchschmerzen oder breiige/wässrige stuhlkonsistenz für bis zu 20 Behandlung-freien Wochen.,
Wenn bei Patienten 3 Wochen lang nach einem Rolling4-wöchigen Zeitraum ein Wiederauftreten ihrer Symptome vonabdominalen Schmerzen oder einer matschigen/wässrigen Stuhlkonsistenz auftrat, wurden sie randomisiert in die doppelblinde, placebokontrollierterepeat-Behandlungsphase. Von 1074 Patienten, die auf Open-Label-XIFAXAN ansprachen, 382erlebten eine Periode der Symptominaktivität oder-abnahme, die bis zum Absetzen der Behandlung nicht erforderlich war, einschließlich Patienten, die die 22 Wochen nach der Erstbehandlung mit XIFAXAN abgeschlossen hatten. Siehe Abbildung 3.,
Es gab 1074 (44%) von 2438 auswertbaren Patienten, dieauf die Erstbehandlung mit einer Verbesserung der Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz angewiesen waren. Die Ansprechrate für jedes IBS-Symptom während der Open-Label-Phase von Studie 3 ist ähnlich wie in den Studien 1 und 2 (siehe Tabelle 7). Atotal von 636 Patienten anschließend hatte Zeichen und symptom der Wiederholung und wererandomized die Behandlung wiederholen phase. Die mediane Rezidivzeit fürPatienten, bei denen während der Openlabel-Phase eine anfängliche Reaktion Mitxifaxan auftrat, betrug 10 Wochen (Bereich 6 bis 24 Wochen).,
Die XIFAXAN-und Placebo-Behandlungsgruppen hatten zum Zeitpunkt des Wiederauftretens und der Randomisierung ähnliche IBS-Symptomwerte wie in der Doppelblindphase, die Symptomwerte waren jedoch weniger schwerwiegend als beim Studieneintritt in die Open-Label-Phase.
Es wurde davon ausgegangen, dass Patienten wiederkehrende Anzeichen und Symptome habenvon den folgenden Kriterien: eine Rückkehr von Bauchschmerzen oder ein Mangel an Stuhlkonsistenz für mindestens 3 Wochen während einer 4-wöchigen Nachbeobachtungsperiode., Der primäre Endpunkt im doppelblinden, placebokontrollierten Teil der Studie war der Anteil der Patienten, die während der 4wochen nach der ersten wiederholten Behandlung mit XIFAXAN auf eine wiederholte Behandlung mit bothIBS-bedingten Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz wie oben definiert ansprachen. Die primäre Analysewurde mit der Worst-Case-Analysemethode durchgeführt, bei der Patienten mit <4 Tagen Tagebucheinträge in einer bestimmten Woche als Nicht-Responder für diese Woche betrachtet werden.,
Mehr Patienten, die XIFAXAN erhielten, waren monatliche Responderfür Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz in der Primäranalyse in Studie 3(siehe Tabelle 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Bauchschmerzen Responder (≥30% Reduktion der Bauchschmerzen) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| Stuhlkonsistenzantworter (≥50% Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in Tagen / Woche mit lockerem oder wässrigem Stuhl) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *Konfidenzintervalle wurden basierend auf CMH-Testadjusting für Zentrum und Patienten Zeit bis zum Wiederauftreten während der Erhaltungsphase abgeleitet., † Primärer Endpunkt ‡ Probanden waren IBS-bezogene Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz-Responder, wenn sie sowohl wöchentliche IBS-bezogene Bauchschmerzen-Responder als auch wöchentliche Stuhlkonsistenz-Responder in einer bestimmten Woche für mindestens 2 Wochen während der Wochen 3 bis 6 in der doppelblinden ersten Wiederholungsphase waren. Wöchentlich responder inIBS-related Bauchschmerzen wurde definiert als 30% oder mehr Verbesserung frombaseline im wöchentlichen Durchschnitt die abdominal-Schmerz-score., Der wöchentliche Responder in Stoolconsistency wurde definiert als 50% oder mehr Verringerung der Anzahl der Tage in einer Woche mit Stuhlkonsistenz vom Typ 6 oder 7 im Vergleich zum Ausgangswert. Thep-Wert für diesen zusammengesetzten Endpunkt war <0.05. |
Sechsunddreißig von 308 (11,7%) Placebo-Patienten und 56 von328 (17,1%) von XIFAXAN-behandelten Patienten reagierten auf die erste wiederholte Behandlungund hatten kein Wiederauftreten von Anzeichen und Symptomen durch die behandlungsfreie Follow-up-Periode (10 Wochen nach der ersten Wiederholungsbehandlung)., Die Antwortratedifferenz betrug 5,4% mit 95% Konfidenzintervall (1,2% bis 11,6%).
1. Methoden zur Verdünnung Antimikrobielle Empfindlichkeitstests für Bakterien, die aerob wachsen; Zugelassene Standard Neunte Ausgabe. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Methoden zur antimikrobiellen Suszeptibilitätsprüfung anaerober Bakterien; Zugelassener Standard Achte Auflage. CLSI-Dokument M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Leistungsstandards für antimikrobielle Suszeptibilitätstests; Vierundzwanzigste Informationsergänzung. CLSI-Dokument M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
