Good Mood

ZOCOR (Simvastatin) ist ein lipidsenkendes Mittel, das synthetisch aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird.
Nach oraler Einnahme wird ZOCOR, ein inaktives Lacton, in die entsprechende β-Hydroxyacid-Form hydrolysiert. Dies ist ein Hauptmetabolit und ein Inhibitor der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, dem Enzym, das einen frühen und geschwindigkeitslimitierenden Schritt in der Biosynthese von Cholesterin katalysiert., Klinische Studien zeigen, dass ZOCOR bei der Senkung des Gesamtcholesterins im Plasma (Total-C), des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C), der Triglyceride (TG) und des Lipoprotein-Cholesterins sehr niedriger Dichte (VLDL-C) und bei der Erhöhung des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei heterozygoten familiären und nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie und bei gemischter Hyperlipidämie, wenn erhöhter Cholesterinspiegel Anlass zur Sorge gab und die Ernährung allein unzureichend war, hochwirksam ist. Markierte Reaktionen werden innerhalb von 2 Wochen gesehen, und maximale therapeutische Reaktionen treten innerhalb von 4-6 Wochen auf., Das Ansprechen wird während der Fortsetzung der Therapie aufrechterhalten. Wenn die Therapie mit ZOCOR abgebrochen wird, kehren Cholesterin und Lipide zu den Vorbehandlungsniveaus zurück.
Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Da die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat ein früher Schritt im Biosyntheseweg von Cholesterin ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Therapie mit ZOCOR eine Anhäufung potenziell toxischer Sterole verursacht., Darüber hinaus wird HMG-CoA auch leicht zurück zu Acetyl-CoA metabolisiert, das an vielen biosynthetischen Prozessen im Körper beteiligt ist.
In Tierversuchen hatte Simvastatin nach oraler Dosierung eine hohe Selektivität für die Leber, wo es wesentlich höhere Konzentrationen erreichte als in Nichtzielgeweben. Simvastatin wird einer umfangreichen First-Pass-Extraktion in der Leber, dem primären Wirkungsort, mit anschließender Ausscheidung von Arzneimitteln in die Galle unterzogen. Es wurde festgestellt, dass die systemische Exposition der aktiven Form von Simvastatin beim Menschen weniger als 5% der oralen Dosis beträgt., Davon sind 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden.
In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde die Wirkung auf die Gesamtmortalität der Therapie mit ZOCOR für einen Median von 5,4 Jahren bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Baseline Total-C 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/L) bewertet. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie reduzierte ZOCOR das Sterberisiko um 30%, den KHK-Tod um 42% und den krankenhausverifizierten nicht tödlichen Myokardinfarkt um 37%., ZOCOR reduzierte das Risiko für myokardiale Revaskularisationsverfahren (Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) um 37%. Bei Patienten mit Diabetes mellitus war das Risiko eines schweren Koronarereignisses um 55% reduziert. Darüber hinaus reduzierte ZOCOR das Risiko für tödliche und nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall und vorübergehende ischämische Anfälle) signifikant um 28%.,
In der Heart Protection Study (HPS), die Effekte der Therapie mit ZOCOR für eine mittlere Dauer von 5 Jahren beurteilt wurden in 20,536 Patienten, mit oder ohne Hyperlipidämie, die mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) Ereignisse aufgrund von diabetes, Schlaganfall oder andere zerebrovaskuläre Erkrankung, periphere Gefäßerkrankungen oder KHK. Zu Studienbeginn hatten 33% LDL-Spiegel unter 116 mg/dl; 25% hatten Spiegel zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 42% hatten Spiegel über 135 mg / dl.,
In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie reduzierte ZOCOR 40 mg/Tag im Vergleich zu Placebo das Risiko einer Gesamtmortalität um 13% aufgrund einer Verringerung der KHK-Todesfälle (18%). ZOCOR verringerte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (ein zusammengesetzter Endpunkt mit nicht tödlichen MI-oder KHK-Todesfällen) um 27%. ZOCOR reduzierte die Notwendigkeit für koronare Revaskularisationsverfahren (einschließlich Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie)und periphere und andere nicht-koronare Revaskularisationsverfahren um 30% bzw., ZOCOR reduzierte das Schlaganfallrisiko um 25%. Darüber hinaus reduzierte ZOCOR das Risiko eines Krankenhausaufenthalts bei Angina pectoris um 17%. Bei Patienten mit oder ohne KHK, einschließlich Diabetikern und Patienten mit peripheren oder zerebrovaskulären Erkrankungen, wurde das Risiko von koronaren Großereignissen und vaskulären Großereignissen (ein zusammengesetzter Endpunkt, der koronare Großereignisse, Schlaganfall oder Revaskularisationsverfahren umfasst) um etwa 25% reduziert., Darüber hinaus reduzierte ZOCOR innerhalb der Untergruppe der Patienten mit Diabetes das Risiko, makrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln, einschließlich peripherer Revaskularisationsverfahren (Operation oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Beingeschwüre um 21%. Die von ZOCOR verursachten Risikominderungen sowohl bei großen vaskulären Ereignissen als auch bei großen Koronarereignissen waren unabhängig vom Alter des Patienten offensichtlich und konsistent, Geschlecht, LDL-C-Ausgangswert, HDL-C, TG, Apolipoprotein A-I, oder Apolipoprotein B-Spiegel, Vorhandensein oder Fehlen von Bluthochdruck, Kreatinin-Spiegel bis zur Eintrittsgrenze von 2.,3 mg/dl, Vorhandensein oder Fehlen von kardiovaskulären Grundmedikamenten (z. B. Aspirin, Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) – Hemmer oder Kalziumkanalblocker), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. Nach 5 Jahren nahmen 32% der Patienten in der Placebogruppe ein Statin ein (außerhalb des Studienprotokolls), so dass die beobachteten Risikominderungen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterschätzen.,
In einer multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie an 404 Patienten mit quantitativer Koronarangiographie verlangsamte ZOCOR das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose und reduzierte die Entwicklung sowohl neuer Läsionen als auch neuer totaler Okklusionen, während sich koronare atherosklerotische Läsionen über vier Jahre bei Patienten, die Standardversorgung erhielten, stetig verschlechterten.,
Subgruppenanalysen aus 2 Studien mit insgesamt 147 Patienten mit Hypertriglyceridämie (Fredrickson Typ IV Hyperlipidämie) zeigten, dass ZOCOR in Dosen von 20 bis 80 mg/Tag TG 21 bis 39% (Placebo: 11 bis 13%), LDL-C 23 bis 35% (Placebo:+1 bis +3%), Nicht-HDL-C 26 bis 43% (Placebo: 1 bis 3%) reduzierte und HDL-C um 9 bis 14% erhöhte (Placebo: 3%).,
In einer weiteren Untergruppenanalyse von 7 Patienten mit Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III Hyperlipidämie) reduzierte ZOCOR in einer Dosierung von 80 mg/Tag LDL-C einschließlich Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) um 51% (Placebo: 8%) und VLDL-C + IDL um 60% (Placebo: 4%).
Pharmakologie: Pharmakodynamik: ZOCOR ist ein spezifischer Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Bei therapeutischen Dosen wird das Enzym jedoch nicht vollständig blockiert, wodurch biologisch notwendige Mengen an Mevalonat verfügbar sind., Da die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat ein früher Schritt im Biosyntheseweg von Cholesterin ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Therapie mit ZOCOR eine Anhäufung potenziell toxischer Sterole verursacht. Darüber hinaus wird HMG-CoA leicht zurück zu Acetyl-CoA metabolisiert, das an vielen biosynthetischen Prozessen im Körper beteiligt ist.
Obwohl Cholesterin der Vorläufer aller Steroidhormone ist, hat Simvastatin keine klinische Wirkung auf die Steroidogenese gezeigt., Simvastatin verursachte keinen Anstieg der biliären Lithogenität und würde daher die Inzidenz von Gallensteinen nicht erhöhen.KLINISCHE STUDIEN :Es wurde gezeigt, dass ZOCOR sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senkt. LDL wird aus VLDL gebildet und vorwiegend durch den hochaffinen LDL-Rezeptor katabolisiert. Der Mechanismus der LDL-C-senkenden Wirkung von ZOCOR kann sowohl eine Verringerung der VLDL-Cholesterinkonzentration als auch eine Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verminderten Produktion und einem erhöhten Katabolismus von LDL-C führt., Da jedes LDL-Teilchen ein Molekül apo B enthält und da wenig Apo B in anderen Lipoproteinen gefunden wird, deutet dies stark darauf hin, dass ZOCOR nicht nur dazu führt, dass Cholesterin durch LDL verloren geht, sondern auch die Konzentration zirkulierender LDL-Teilchen verringert. Darüber hinaus erhöht ZOCOR HDL-C und reduziert Plasma TG. Infolge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse von Total-C zu HDL-C und LDL-C zu HDL-C reduziert.
Die Beteiligung von LDL-C an der Atherogenese wurde in klinischen und pathologischen Studien sowie in vielen Tierversuchen gut dokumentiert., Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass hohe Gesamt-C, LDL-C und apo B Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten sind, während hohe HDL-C und apo A-I mit einem verringerten Risiko verbunden sind.
In 4S, die Wirkung der Therapie mit ZOCOR auf Gesamt-Mortalität bewertet 4,444 Patienten mit KHK und baseline-Gesamt-Cholesterin 212-309 mg/dL (5.5-8.0 mmol/L)., In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder einem früheren Myokardinfarkt (MI) mit Diät, Standardversorgung und entweder ZOCOR 20-40 mg täglich (n=2,221) oder Placebo (n=2,223) für eine mittlere Dauer von 5, 4 Jahren behandelt Jahre. Im Verlauf der Studie führte die Behandlung mit ZOCOR zu einer mittleren Reduktion von Total-C, LDL-C und TG um 25%, 35% bzw. ZOCOR reduzierte das Sterberisiko (Abbildung 1) um 30%, p=0,0003 (182 Todesfälle in der ZOCOR-Gruppe gegenüber 256 Todesfällen in der Placebogruppe)., Das Risiko eines KHK-Todes war um 42% reduziert, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR verringerte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (KHK-Tod plus krankenhausverifizierter und stiller nicht tödlicher MI) (Abbildung 2) um 34%, p<0.00001 (431 Patienten gegenüber 622 Patienten mit einem oder mehreren Ereignissen). Das Risiko eines krankenhausgeprüften nicht tödlichen MI wurde um 37% reduziert. ZOCOR reduzierte das Risiko für myokardiale Revaskularisationsverfahren (Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) um 37%, p<0.,00001 (252 Patienten vs 383 Patienten). Darüber hinaus reduzierte ZOCOR das Risiko für tödliche und nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall und vorübergehende ischämische Anfälle) signifikant um 28% (p=0, 033.75 Patienten gegenüber 102 Patienten). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Gruppen in der nicht-kardiovaskulären Mortalität.
ZOCOR reduzierte das Risiko von schweren koronaren Ereignissen in einem ähnlichen Ausmaß über den Bereich der Baseline-Gesamt-und LDL-C-Spiegel., Das Sterberisiko bei Patienten ≥60 Jahren war um 27% und bei Patienten <60 Jahre um 37% gesunken (p<0,01 in beiden Altersgruppen). Da es nur 53 Todesfälle bei Frauen gab, konnte die Wirkung von ZOCOR auf die Mortalität bei Frauen nicht angemessen beurteilt werden. ZOCOR verringerte jedoch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse um 34% (p=0, 012, 60 Frauen gegenüber 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus war das Risiko schwerer koronarer Ereignisse um 55% reduziert, p=0, 002 (24 Patienten gegenüber 44 Patienten). (Siehe Abbildung 1 und Abbildung 2.,)
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Hohen Risiko für Koronare Herzerkrankungen (KHK) oder Bestehende Koronare Herzkrankheit: In HPS, die Effekte der Therapie mit ZOCOR bewertet wurden in 20,536 Patienten, mit oder ohne Hyperlipidämie, wer waren mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) Ereignisse aufgrund von diabetes, Schlaganfall oder andere zerebrovaskuläre Erkrankung, periphere Gefäßerkrankungen oder KHK., In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 10.269 Patienten mit 40 mg ZOCOR/Tag und 10.267 Patienten mit Placebo für eine mittlere Dauer von 5 Jahren behandelt. Zu Studienbeginn hatten 6.793 Patienten (33%) LDL-C-Spiegel unter 116 mg/dl; 5.063 Patienten (25%) hatten Spiegel zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 Patienten (42%) hatten Spiegel über 135 mg/dl.
Die Behandlung mit ZOCOR 40 mg / Tag im Vergleich zu Placebo reduzierte das Risiko einer Gesamtmortalität um 13 % (p=0,0003) aufgrund einer Verringerung der KHK-Todesfälle um 18% (p=0,0005)., ZOCOR verringerte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (ein zusammengesetzter Endpunkt aus nicht tödlichem MI-oder KHK-Tod) um 27% (p<0.0001). ZOCOR reduzierte die Notwendigkeit für koronare Revaskularisationsverfahren (einschließlich Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) und periphere und andere nicht-koronare Revaskularisationsverfahren um 30% (p<0.0001) bzw. ZOCOR reduzierte das Schlaganfallrisiko um 25% (p<0.,0001), zurückzuführen auf eine 30% ige Reduktion des ischämischen Schlaganfalls (p<0.00001). Darüber hinaus reduzierte ZOCOR das Risiko eines Krankenhausaufenthalts bei Angina pectoris um 17% (p<0.00001). Bei Patienten mit oder ohne KHK, einschließlich Diabetikern und Patienten mit peripheren oder zerebrovaskulären Erkrankungen, wurde das Risiko von koronaren Großereignissen und vaskulären Großereignissen (ein zusammengesetzter Endpunkt, der koronare Großereignisse, Schlaganfall oder Revaskularisationsverfahren umfasst) um etwa 25% reduziert., Darüber hinaus reduzierte ZOCOR innerhalb der Untergruppe der Patienten mit Diabetes das Risiko, makrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln, einschließlich peripherer Revaskularisationsverfahren (Operation oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Beingeschwüre um 21% (p=0, 0293). Die von ZOCOR verursachten Risikominderungen sowohl bei großen vaskulären Ereignissen als auch bei großen Koronarereignissen waren unabhängig vom Alter des Patienten offensichtlich und konsistent, Geschlecht, LDL-C-Ausgangswert, HDL-C, TG, Apolipoprotein A-I, oder Apolipoprotein B-Spiegel, Vorhandensein oder Fehlen von Bluthochdruck, Kreatinin-Spiegel bis zur Eintrittsgrenze von 2.,3 mg / dl, Vorhandensein oder Fehlen von kardiovaskulären Grundmedikamenten (z. B. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumkanalblocker), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. Nach 5 Jahren nahmen 32% der Patienten in der Placebogruppe ein Statin ein (außerhalb des Studienprotokolls), so dass die beobachteten Risikominderungen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterschätzen.
In der multizentrischen Anti-Atherom-Studie wurde die Wirkung der Therapie mit ZOCOR auf die koronare Atherosklerose durch quantitative Koronarangiographie bei hypercholesterinämischen Männern und Frauen mit koronarer Herzkrankheit beurteilt., In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 404 Patienten mit Gesamtcholesterinwerten von 212 bis 308 mg/dl (5,5 bis 8,0 mmol/l) und einem mittleren LDL-Ausgangswert von 170 mg/dl (4,4 mmol/l) mit konventionellen Maßnahmen und mit ZOCOR 20 mg/Tag oder Placebo behandelt. Angiogramme wurden zu Studienbeginn, zwei und vier Jahren, ausgewertet. Insgesamt 347 Patienten hatten ein Baseline-Angiogramm und mindestens ein Follow-up-Angiogramm. Bei den Patienten, die Placebo erhielten, verschlechterten sich koronare atherosklerotische Läsionen nahezu linear., Im Gegensatz dazu verlangsamte ZOCOR das Fortschreiten der Läsionen, gemessen im endgültigen Angiogramm, signifikant durch die mittlere Veränderung pro Patient in minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Lumendurchmessern (co-primäre Endpunkte, die auf eine fokale bzw. diffuse Erkrankung hinweisen) sowie in Prozent Durchmesser Stenose (p=0,003). ZOCOR verringerte auch signifikant den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (13% ZOCOR vs 24% Placebo, p=0, 009) und mit neuen totalen Okklusionen (5% vs 11%, p=0, 04)., Die mittlere Veränderung pro Patient in mittleren und minimalen Lumendurchmessern, berechnet durch Vergleich von Angiogrammen in der Teilmenge von 274 Patienten, die zu Studienbeginn zwei und vier Jahre lang angiographische Projektionen hatten, wird wie folgt dargestellt (Abbildungen 3 und 4). (Siehe Abbildungen 3 und 4.)
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Die Ergebnisse von 3 separaten Studien der Darstellung der Dosis-Reaktion auf simvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie sind in der TABELLE dargestellt wie folgt: (Siehe Tabelle.,)
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In der Oberen Dosis Vergleichende Studie, ein Drittel der Patienten, die eine Verringerung des LDL-C um 53% oder mehr bei der 80-mg-Dosis. Die prozentuale Reduktion von LDL-C war im Wesentlichen unabhängig vom Ausgangsniveau. Im Gegensatz dazu war die prozentuale Reduktion der Triglyceride mit dem Ausgangsniveau der TG verbunden. Von den 664 randomisierten Patienten mit 80 mg hatten 475 Patienten mit Plasma TG ≤ 2, 25 mmol/L (200 mg/dl) eine mittlere TG-Reduktion von 21%, während bei 189 Patienten mit Hypertriglyceridämie (> 2.,25 mmol / l) betrug die mittlere TG-Reduktion 36%. In diesen Studien wurden Patienten mit TG > 4.0 mmol/L (350 mg/dL) wurden ausgeschlossen.
In der multizentrischen randomisierten 3-Perioden-Crossover-Studie mit kombinierter Hyperlipidämie wurden 130 Patienten mit kombinierter Hyperlipidämie (LDL-C>130 mg/dL und TG: 300-700 mg/dl) 6 Wochen lang mit Placebo, ZOCOR 40 und 80 mg/Tag behandelt., In dosisabhängiger Weise verringerte ZOCOR 40 bzw. 80 mg / Tag den mittleren LDL-C-Spiegel um 29 bzw. 36% (Placebo: 2%) und den mittleren TG-Spiegel um 28 bzw. 33% (Placebo: 4%) sowie den mittleren HDL-C-Spiegel um 13 bzw. 16% (Placebo: 3%) und das Apolipoprotein A-I um 8 bzw.
In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15 bis 39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie Simvastatin 40 mg/Tag in einer Einzeldosis oder in 3 geteilten Dosen oder 80 mg / Tag in 3 geteilten Dosen. Die mittleren LDL-C-Reduktionen für die 40 mg-und 80 mg-Dosen betrugen 14% bzw., Ein Patient mit fehlender LDL-C-Rezeptorfunktion hatte eine LDL-C-Reduktion von 41% mit der 80 mg-Dosis.
Klinische Studien bei pädiatrischen Patienten (10-17 Jahre): In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 jugendliche Jungen und 76 postmenarchale Mädchen) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) randomisiert Simvastatin oder Placebo für 24 Wochen (Basisstudie). Die Aufnahme in die Studie erforderte einen LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl und mindestens einen Elternteil mit einem LDL-C-Spiegel >189 mg/dl., Die Dosierung von Simvastatin (einmal täglich abends) betrug 10 mg für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen und 40 mg danach. In einer 24-wöchigen Verlängerung entschieden sich 144 Patienten für die Fortsetzung der Therapie und erhielten Simvastatin 40 mg oder Placebo.
ZOCOR verringerte signifikant die Plasmaspiegel von Total-C, LDL-C, TG und Apo B. Die Ergebnisse der Verlängerung nach 48 Wochen waren vergleichbar mit denen, die in der Basisstudie beobachtet wurden.
Nach 24-wöchiger Behandlung betrug der mittlere erreichte LDL-C-Wert 124,9 mg/dl (Bereich: 64,0-289,0 mg/dl) in der ZOCOR 40 mg-Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg / dl (Bereich: 128,0-334.,0 mg/dL) in der placebo-Gruppe.
ZOCOR verringerte die mittlere Gesamt-C-Grundlinie um 26,5% (Placebo: 1,6% Anstieg gegenüber dem Ausgangswert), LDL – C um 36,8% (Placebo: 1,1% Anstieg gegenüber dem Ausgangswert), mittlere TG um 7,9% (Placebo: 3,2%) und mittlere Apo-B-Spiegel um 32,4% (Placebo: 0,5%) und erhöhte mittlere HDL-C um 8,3% (Placebo: 3,6%).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 40 mg täglich wurden bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der Simvastatin-Therapie im Kindesalter zur Verringerung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht nachgewiesen.,
Pharmakokinetik: Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo leicht zu dem entsprechenden β-Hydroxyacid L-654,969, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage für einen Assay in pharmakokinetischen Studien der β-Hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach Basenhydrolyse aktive plus latente Inhibitoren (totale Inhibitoren). Beide werden nach Verabreichung von Simvastatin im Plasma gemessen.,
In einer Dispositionsstudie mit 14C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) des Arzneimittels als Kapseln (5 X 20 mg) verabreicht und Blut, Urin und Kot gesammelt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden im Urin und 60% im Kot zurückgewonnen. Letzteres stellt absorbierte Arzneimitteläquivalente dar, die in die Galle ausgeschieden werden, sowie nicht absorbierte Arzneimittel. Weniger als 0,5% der Dosis wurden im Urin als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zurückgewonnen., Im Plasma machen die Inhibitoren 14 Prozent und 28 Prozent (aktive und totale Inhibitoren) der AUC der Gesamtradioaktivität aus, was darauf hinweist, dass die Mehrheit der vorhandenen chemischen Spezies inaktive oder schwache Inhibitoren waren.
Sowohl Simvastatin als auch L-654,969 sind an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin, die im menschlichen Plasma vorhanden sind, sind L-654,969 und vier zusätzliche aktive Metaboliten. Die Verfügbarkeit von L-654,969 für den systemischen Kreislauf nach einer oralen Simvastatin-Dosis wurde unter Verwendung eines i. v. geschätzt., referenzdosis von L-654,969; Es wurde festgestellt, dass der Wert weniger als 5% der Dosis beträgt. In Analogie zum Hundemodell wird Simvastatin gut resorbiert und einer umfangreichen First-Pass-Extraktion in der Leber, dem primären Wirkungsort, mit anschließender Ausscheidung von Arzneimitteläquivalenten in die Galle unterzogen. Folglich ist die Verfügbarkeit von Wirkstoffen für den allgemeinen Kreislauf gering.
In Dosisproportionalitätsstudien mit Simvastatin-Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg gab es keine wesentliche Abweichung von der Linearität der AUC von Inhibitoren im allgemeinen Kreislauf mit einer Dosiserhöhung., Relativ zum Fastenzustand wurde das Plasmaprofil von Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit verabreicht wurde.
Die Pharmakokinetik von Einzel-und Mehrfachdosen von Simvastatin zeigte, dass nach Mehrfachdosierung keine Ansammlung von Arzneimitteln auftrat. In allen zuvor erwähnten pharmakokinetischen Studien trat die maximale Plasmakonzentration von Inhibitoren 1,3 bis 2,4 Stunden nach der Dosis auf.,
In einer Studie an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen von Totalinhibitoren nach einer Einzeldosis eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors etwa zweifach höher als bei gesunden Probanden.
In einer Studie an 12 gesunden Probanden hatte Simvastatin in der maximalen 80-mg-Dosis keinen Einfluss auf den Metabolismus der Sonden CYP3A4-Substrate Midazolam und Erythromycin., Dies zeigt an, dass Simvastatin kein Inhibitor von CYP3A4 ist und daher nicht erwartet wird, dass es die Plasmaspiegel anderer durch CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst.
Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, hat sich gezeigt, dass Cyclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhöht. Der Anstieg der AUC für Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf die Hemmung von CYP3A4 und/oder OATP1B1 zurückzuführen. (Siehe KONTRAINDIKATIONEN.)
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem zu einem 2,7-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund einer Hemmung von CYP3A4., (siehe Myopathie / Rhabdomyolyse unter VORSICHTSMAßNAHMEN).
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin zu einem 1,6-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure (siehe Myopathie/Rhabdomyolyse unter VORSICHTSMAßNAHMEN).
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Niacin Extended Release 2 g mit Simvastatin 20 mg zu einem bescheidenen Anstieg der AUC von Simvastatin und Simvastatinsäure und in der Cmax der Simvastatinsäureplasmakonzentrationen. (siehe Myopathie / Rhabdomyolyse unter VORSICHTSMAßNAHMEN).,
Spezifische Wege des Fusidinsäurestoffwechsels in der Leber sind nicht bekannt, es kann jedoch eine Wechselwirkung zwischen Fusidinsäure und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vermutet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. (siehe Myopathie / Rhabdomyolyse unter VORSICHTSMAßNAHMEN).
Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im Plasma erhöht. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-inhibitorischen Aktivität erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen (siehe KONTRAINDIKATIONEN, Myopathie/Rhabdomyolyse unter VORSICHTSMAßNAHMEN und WECHSELWIRKUNGEN).