Teratologi er videnskaben om at studere og undersøge fødselsdefekter og deres ætiologier. Ved fødslen udgør forekomsten af de medfødte misdannelser 2-3%, men ved udløbet af det første nyfødte år stiger forekomsten til omkring 5%.1 ved eksponering for et toksisk middel vil et udviklende embryo udvise et respons, der spænder fra ingen til svær (dvs.død eller misdannelse)., Denne reaktion ved en given dosis defineres undertiden som teratogen (eller udviklingstoksisk) sværhedsgrad og er afhængig af eksponeringsbetingelser.2 de faktorer, der inducerer medfødte misdannelser, kaldes de “teratogene faktorer”; de inkluderer infektiøse, fysiske, kemiske, hormonelle og moderlige sundhedsfaktorer.
Teratogene agenter
Infektiøse agenser
Nogle infektioner under graviditeten er teratogene som virale infektioner (fx røde hunde, herpes simplex og cytomegalovirus), spirochetal infektioner (fx syfilis), og protozoiske angreb (fx toxoplasmose)., Første trimester moderen influenza eksponering er rapporteret at være forbundet med hævede risikoen for en række ikke-kromosomale medfødte misdannelser, herunder neuralrørsdefekter, hydrocephalus, medfødte hjerte-misdannelser, spalte i læben, fordøjelsessystemet abnormiteter, og lemmer mangler.3
fysiske stoffer
stråling er teratogen, og dens virkning er kumulativ. Den Internationale Kommission for Radiologi anbefaler graviditetsscreening-test (sikker og billig) til alle kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der vil gennemgå en radiologisk procedure., Graden af ioniserende stråling, der er nødvendig for disse procedurer, ligger meget tæt på tærsklen for teratogenicitet, især i første trimester, når tegn på graviditet endnu ikke er manifesteret.4 der er en grundlæggende antagelse om, at risikoforudsigelse for menneskelig strålingseksponering er proportional med den samlede strålingsdosis. Der er dog en vis bekymring over muligheden for dosisgrænser for mennesker, der kan være genetisk kræft – tilbøjelige.5
kemiske stoffer
medicinsk recept og over-the-counter stofbrug er almindelige og nødvendige for mange gravide kvinder i dag., Den vigtigste udfordring ved at ordinere læger er ” vil disse lægemidler fremkalde teratogene virkninger?”Sådan et lægemiddel-fobi opstod efter udbruddet af thalidomid teratogenicitet katastrofe i 1960′ erne; når lægemidlet blev brugt til at lindre morgenkvalme forbundet med graviditet.6 de fleste af medicineksponeringer under graviditet bærer ikke en øget risiko for medfødte misdannelser. Misforståelser af disse risici kan føre til pludselig seponering af behandlingen og endda til ophør af en ellers ønsket graviditet.7 Moderdepression har en signifikant effekt på opfattelsen af teratogen risiko., Det begrænser gyldigheden af en beslutningsproces mod graviditet.8-12 der er et bevis for sammenhængen mellem sundhedskendskab og opfattelse af teratogen medicinrisiko, tro på medicin og overholdelse eller manglende overholdelse af ordineret medicin under graviditet. Det blev konstateret, at sundhedskendskab var signifikant forbundet med moderens sundhedsadfærd med hensyn til manglende overholdelse af medicin., Klinikere bør bruge lidt tid på at forhøre sig om deres patients evne til at forstå sundhedsoplysninger, opfattelse og overbevisninger for at fremme lægemiddeltilslutning under graviditet.13
placentale transporterproteiner er involveret i lægemidlets farmakokinetik og har en virkning på lægemiddelniveau og føtal lægemiddeleksponering. Der er en sammenhæng mellem p-glycoproteinpolymorfier og risikoen for føtal fødselsdefekter induceret af medicin under graviditet.14 seks underliggende teratogene mekanismer angives at være forbundet med medicinbrug., De omfatter folat antagonisme, neurale crest celle forstyrrelser, hormonforstyrrende stoffer, oxidativ stress, vaskulære forstyrrelser og specifikke receptor – eller enzym-medieret teratogenesis.15 der er et stort bevis på, at individuel modtagelighed for teratogene lægemidler varierer fra individ til individ, selv efter identisk eksponering. En af de faktorer, der kan forklare disse individuelle relaterede variationer, er den genetiske sammensætning i farmakokinetikken og farmakodynamikken af de respektive lægemidler.,16,17
antiepileptika (AED ‘ er) bruges ofte til behandling af epilepsi, hovedpine og psykiatriske lidelser hos kvinder i den fødedygtige alder. I mange tilfælde er klinikere forpligtet til at stoppe disse lægemidler eller skifte til en anden kategori af medicin. Afbrydelse af AED ‘ er under graviditet anbefales ikke på grund af risikoen for anfald, der kan være dødelig for både mor og foster.18 Det teratogene potentiale af en AED bestemmes af både kemiske egenskaber af lægemiddelmolekylet og genetiske egenskaber hos værten., Hepatisk blandet oxidase system og andre systemer som epoxid hydrolase, glutathion reductase, og superoxid dismutase samt toksin-skraldemanden er vigtigt modifikatorer, at lavere teratogene risiko for narkotika.19,20
i utero eksponering for nogle AED ‘ er kan føre til betydelige kognitive og adfærdsmæssige teratogene risici for fostrets resultat. Valproat inducerer naturligvis nedsat kognitiv udvikling og øget risiko for forekomst af autisme., Eksponering til andre Antiepileptika som carbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, eller phenytoin mono-terapi er nævnt til at være forbundet med en mere favorabel kognitive og adfærdsmæssige føtal resultater end valproate.21-23 alle gamle generations AED ‘ er betragtes som teratogene. I Tyskland modtager en ud af 200 gravide kvinder (0, 5%) AED ‘ er til epilepsi. Følgelig er risikoen for større medfødte misdannelser i første trimester to til tre gange den rapporterede hastighed i den generelle befolkning (2-3%).,24 adskillige undersøgelser rapporterede de teratogene virkninger af natriumphenytoin (PTH) til at omfatte tå – og finger -, nyre-og ansigtsmisdannelser samt neuralrørslukningsdefekter. Administreret af PTH i en streng koncentration regime produceret en lavere hastighed af neuralrørslukningsdefekter end tidligere rapporteret.25 valproinsyre (VPA) er et krampestillende og stemningsstabilisator, der anvendes til behandling af epilepsi, bipolar lidelse og migræne. Det er kendt at inducere teratogenicitet i form af neurale røranomalier hos mennesker.26 de teratogene virkninger af VPA kan involvere ændret mikro-RNA-ekspression.,27,28 forskellige former for VPA, og endnu vigtigere, nyere generation af AED ‘ er som lamotrigin, topiramat og gabapentin viser signaler for enten medfødt kæbe eller oral misdannelse.29
for omkring et halvt århundrede siden blev thalidomid bredt ordineret til gravide kvinder som beroligende og anti-kvalme, men det viste sig at være teratogent, hvilket forårsagede flere fødselsdefekter, især lemformationer. Thalidomid bruges stadig som en kraftig behandling af spedalskhed og multipelt myelom. Imidlertid forbliver dets kliniske anvendelse begrænset på grund af dets teratogene egenskaber.,30,31 de mekanismer, der ligger til grund for thalidomids teratogene virkning, er usikre. Der blev observeret antiangiogene, men ikke antiinflammatoriske metabolitter/analoger af thalidomid for at inducere defekter af embryo-lemmer hos kyllinger.32
svovl sennep (SM) blev brugt som et kemisk giftigt middel i Første Verdenskrig og Irak-Iran-krigen i begyndelsen af 1980’erne’. Det har lokale og systemiske virkninger, der afhænger af miljøforhold, udsatte organer og eksponeringens omfang og varighed. Det er et stærkt alkyleringsmiddel med kendte mutagene, kræftfremkaldende virkninger., Craniofacial og septal defekter samt lemmer misdannelser var de mest almindelige typer af fødselsdefekter relateret til SM. Disse misdannelser er postuleret for at skyldes en ukontrolleret migration af neurale crestceller.33
i Kina er Lignosus rhinocerus (Tigermælksvamp) en dyr traditionel medicin, der bruges til behandling af leverkræft, kronisk hepatitis og mavesår. I Malaysia er det den mest populære medicinske svamp, der bruges af de oprindelige samfund til at lindre feber, hoste, astma, kræft, madforgiftning og som en generel tonic., Denne svamp dyrkes i det sydlige Kina, Thailand, Malaysia, Indonesien, Filippinerne og Papua Ny Guinea. Svampens sclerotium er den aktive del med medicinsk værdi. I rotter viste testede forskellige orale koncentrationer af dette sclerotialpulver ikke nogen genotoksicitet som tidligere antaget.34
retinsyre (RA) eller retinol er den aktive metabolit af vitamin A og er ansvarlig for alle bioaktivitet, der er forbundet med dette vitamin. Det spiller væsentlige signalroller i pattedyrembryogenese., Det er længe blevet erkendt, at overeksponering for vitamin A eller RA inducerer udbredt teratogenese hos gnavere og mennesker.35 de RA-kataboliske CYP26-en .ymer forhindrer de teratogene konsekvenser forårsaget af ukontrolleret distribution af RA, især på de RA-følsomme væv som lemmerne og testiklerne.36
Isotretinoin er en meget effektiv oral medicin til behandling af svær acne. Det er det mest ordinerede teratogene lægemiddel i USA og Canada., På grund af dets negative virkning og nødvendigheden af dets langsigtede brug viser de fleste patienter manglende overholdelse, og nogle nægter at tage stoffet.37
Mefloineuin (m.) er et potent effektivt antimalarialt lægemiddel mod Plasmodium Falciparum. Det er sikkert i anden og tredje trimester. Ved tidlig drægtighed hos ratsistar-rotter inducerede m.minimal forlængelse af laterale hjerneventrikler og nyrebækken sammen med forsinket ossifikation hos fostrene. Prænatal eksponering for M.i den tidlige graviditet betragtes hverken som embryo dødeligt eller teratogent.,38
Miltefosin et lægemiddel, der anvendes til behandling af visceral leishmaniasis, men dets anvendelse hæmmes af dets potentielle teratogenicitet. Varigheden af tilstrækkelig prævention efter behandling hos kvinder efter ophør af en potentielt teratogen lægemiddelbehandling er genstand for meget debat. For 28-dages miltefosinregimen kan prævention efter behandling udvides til 4 måneder, selvom kortere regimer på 2 måneder kan være tilstrækkelige.,39
en undersøgelse i USA kvantificerede fordele (levealder) og risici (efaviren.-relateret teratogenicitet) forbundet med anvendelse af efaviren. til HIV-inficerede kvinder i den fødedygtige alder. Det blev konstateret, at brugen af ikke-efaviren.-baseret initial antiretroviral behandling kan reducere den forventede levealder ved antiretroviral behandling og kan også forhindre teratogene hændelser.40
Ritodrin er et lægemiddel, der bruges til at stoppe for tidligt arbejde, det er allerede fjernet fra det amerikanske marked. Nifedipin (Adalat) bruges til at håndtere angina, hypertension, Raynauds fænomen og for tidlig arbejdskraft., Hver af disse to tocolytika blev eksperimentelt brugt til at vurdere dets teratogene potentiale i frøembryoen. Nifedipin blev bestemt til at være mere toksisk og teratogen end ritodrin. Ritodrine + nifedipin-kombination havde imidlertid reduceret de toksiske og teratogene virkninger af nifedipin alene på embryoner.41
teratogene miljøforurenende stoffer fører til alvorlige fødselsdefekter, men de underliggende biologiske mekanismer for disse udviklingsmæssige abnormiteter forbliver uklare., Der er opdaget en forbindelse mellem en miljømæssig stressresponsvej og vigtige udviklingsgener under kraniofacial udvikling hos mus.42 toluen er et organisk opløsningsmiddel, der er nødvendigt for industrien. Mange kvinder i den fødedygtige alder udsættes i stigende grad for toluen i erhvervsmæssige omgivelser (dvs.langtidseksponering, lav koncentration) eller ved indånding (f. eks. episodisk, binge-eksponering for høje koncentrationer). Misbrug toluen eksponering nævnes at være mere teratogen, end regelmæssig erhvervsmæssig eksponering, på fosterudviklingen.,43
Cadmium (Cd) er et tungmetalforurenende stof og teratogen. Cd-medieret teratogenicitet, i en chick foster, havde fundet sted på grund af nedsat endogen nitrogenoxid (NO), øget oxidativ stress, og er aktiveret apoptotic veje. Yderligere tilsætning af eksogent Nej havde afskaffet disse Cd-medierede effekter og beskyttet det udviklende embryo.44 toksiciteten af det forurenende Nonylphenol (NP) på den fælles sydamerikanske padde Rhinella arenarum blev rapporteret at være trin – (embryoner eller larver) og tid – (akut, kortvarig kronisk eller langvarig kronisk) afhængig., Dette eksperimentelle arbejde fremhævede relevansen af at forlænge eksponeringstiden, og at overveje det mest følsomme stadium er vigtigt for at udføre bioassays for kemiske teratogene stoffer.45
Ketocona .ol (KT), som et potent antimykotisk middel, udøver dets terapeutiske virkninger ved at forstyrre steroidbiosyntese i svampevæggene. Det er rapporteret at være embryotoksisk og teratogent, når det administreres i høje doser., Samtidig behandling med prednison-tilskud afslørede reduktioner i forekomsten af KT-inducerede kraniale og appendikulære skeletanomalier såvel som ganespalte hos rotter.46
prænatal alkohol betragtes som et teratogent middel.47 genetiske faktorer ser ud til at påvirke føtale alkoholspektrumforstyrrelser hos både mennesker og dyr.48-50 mikro RNA ‘ er og deres målgener er involveret i patogenesen af føtal alkoholsyndrom.51 nogle socio-adfærdsmæssige risikofaktorer (f.lav socioøkonomisk status) er tilladte for føtal alkoholsyndrom (FAS)., Disse tilladte faktorer er relateret til biologiske faktorer (f.eks. nedsat antio .idantstatus), som sammen med alkohol fremkalder FAS/ alkoholrelaterede fødselsdefekter (ARBDs) hos sårbare fostre.52 den høje forekomst af okulære misdannelser, produceret ved oral ethanolindtagelse i musemodel, er fremragende udnyttelsesspor i eksperimenter, der involverer faktorer administreret til embryoet, der kan ændre ethanols teratogenicitet.,53
moderens nikotinforbrug er teratogent, hvilket fører til øget forekomst af opmærksomhedshyperaktivitetsforstyrrelse, større depressiv lidelse og stofmisbrug hos udsatte børn og unge. Hvorvidt disse syndromer er forårsaget af nikotin (røg) eksponering selv eller af genetiske og psykosociale mekanismer, er stadig ikke fuldstændigt belyst.54 undersøgelser har givet en sammenhæng mellem teratogene virkninger af alkohol og tobak og risikoen for anorektal atresi. Dyreforsøg har antydet, at koffein kan forstærke teratogeniciteten af disse stoffer.,55
kokainmisbrug reducerer fostervægten markant, øger misdannelseshastigheden og øger dødfødselsraten på grund af abruptio placentae.56 cocaethylen eller ethylbenzoylecgonine dannes i leveren, når kokain og alkohol er samtidig indtagelse; hver af dem er en potent stimulerende og dopamin optagelse blocker, der er mere giftigt for myocardial celler end kokain alene. God ernæring er meget vigtig for at forhindre medfødte anomalier og fosterdød.57
mødres sundhedsproblemer
mødres sygdomme som diabetes mellitus er af stor bekymring under graviditeten., Teratogenese er forbundet med allerede eksisterende og svangerskabsdiabetes. Risikoen for medfødte anomalier øges i afkom af overvægtige diabetiske kvinder. Brugen af biguanider kan være forbundet med andre negative perinatale resultater. Brug af andre orale antihyperglykæmiske midler anbefales ikke under graviditet. Sund kost og regelmæssig motion kan hjælpe med at optimere vægten før graviditeten og reducere risikoen for medfødte anomalier., Kvinder med diabetes mellitus skal deltage i rådgivning før befrugtning med et tværfagligt team, optimere generel sundhed og glykæmisk kontrol og gennemgå risikoen for medfødte anomalier.58 hjerte-og neuralrørsdefekter er de mest almindelige misdannelser, der observeres hos fostre af præ-svangerskabsdiabetiske mødre.59
gravide kvinder med multipel sklerose (MS) bør nøje overveje risici og fordele ved igangværende behandling for både moderens og fostrets helbred., Immundæmpende mitoxantron og fingolimod er teratogene og bør kun ordineres med strenge effektiv prævention. Anvendelse af glatirameracetat (GA), interferon beta-1a (IFN- – 1a) og Natali .umab har ikke vist misdannelser, der tyder på teratogenicitet.60
for gravide kvinder, der lider af reumatoid arthritis (RA), har brugen af immunmodulerende medicin lav risiko, hvilket giver optimale resultater. NSAID ‘ er bør undgås i tredje trimester. Kortikosteroider i den laveste effektive dosis kan anvendes under hele graviditeten., Antimalariale midler, sulfasala .in og A .athioprin er sikre muligheder i denne tilstand. Methotre andat og leflunomid er kontraindiceret, da de er teratogene.61
Der er nogle tegn på en lidt øget risiko for medfødt misdannelse hos børn født til kvinder med astma, selvom det ikke tilskrives astmamedicin. Almindeligt anvendte astmamedicin er generelt sikre. Moderat teratogen risiko for cromones er rapporteret.62 overdreven de .amethason (de.) administreret i gravide mus i perioder med palatal udvikling viste sig at inducere en høj forekomst af ganespalte., Vitamin B12 er rapporteret at forhindre de teratogene virkninger af de..63
