Philips kampagnedit
Bagoas forsøgte snart også at forgifte Darius III, men hans planer blev opdaget. Darius III tilkaldte Bagoas og bad ham om at drikke en skål for ham, give ham sin kop, der var fyldt med gift. Bagoas blev tvunget til at drikke koppen, hvilket resulterede i hans død. Dette skete omkring tidspunktet for ale .anders tiltrædelse af den makedonske trone i efteråret 336 f.kr. Ved begyndelsen af Darius III ‘ s regeringstid kan Egypten og Babylon have været kastet ud i oprør., Uanset hvad var de tilsyneladende ikke af stor betydning, da rapporter om begivenhederne hurtigt forsvinder.
i 336 f.kr. blev Philip II fra Macedon autoriseret af Korinth-ligaen som sin Hegemon til at indlede en hellig hævnkrig mod perserne for at vanhellige og brænde de athenske templer under den anden persiske krig, over et århundrede før. Han sendte et forskud kraft i Lilleasien under kommando af hans generaler Parmenion og Attalus at befri grækerne lever under Persisk kontrol., Efter de tog de græske byer i Asien fra Troy til maiandros floden, Philip blev myrdet og hans kampagne blev suspenderet, mens hans arving konsolideret sin kontrol over Makedonien og resten af Grækenland.,Alexander ‘ s campaignEdit
Darius III portrætteret (i midten) i kamp mod Alexander i en græsk skildring; Det er muligt illustration af enten Slaget ved Issus eller Slaget ved Gaugamela
Darius ‘s flugt i Slaget ved Gaugamela (18. århundrede relief elfenben)
I foråret 334 F.KR., Philip’ s arving, Alexander, der selv havde været bekræftet som Hegemon af Ligaen af Korinth, invaderede lilleasien i spidsen for en hær af makedonske og andre græske soldater., Denne invasion, der markerede begyndelsen på Ale .ander den store krige, blev fulgt næsten øjeblikkeligt af Ale .anders sejr over perserne i Slaget ved Granicus. Darius aldrig dukkede op til kamp, fordi der ikke var nogen grund til at antage, at Alexander formål at erobre hele Asien, og Darius kan godt have troet, at den satraps af de ‘lavere’ satrapies kunne håndtere krisen, så han i stedet besluttet at blive hjemme i Persepolis, og lad hans satraps håndtere det., I den tidligere invasion af Lilleasien af den spartanske konge Agesilaus II, perserne havde fastgjort ham i Lilleasien, mens han anstiftede oprør i Grækenland. Darius forsøgte at anvende den samme strategi, med spartanerne oprør mod makedonerne, men spartanerne blev besejret ved Megalopolis.
Darius tog ikke banen mod ale .anders hær før halvandet år efter Granicus, i Slaget ved Issus i 333 f.kr. Hans styrker oversteg Ale .anders soldater med mindst et 2 til 1-forhold, men Darius blev stadig outflanked, besejret og tvunget til at flygte., Det fortælles af Arrian, at i Slaget ved Issus, i det øjeblik den persiske venstrefløj gik i stykker under ale .anders angreb, og Darius, i sin krigsvogn, så, at den var afskåret, han flygtede inkontinent-ja, han førte kapløbet om sikkerhed. Undervejs efterlod han sin vogn, sin Bue og sin kongelige kappe, som alle senere blev hentet af Ale .ander., Græske kilder, såsom Diodorus Siculus’ Bibliotek af Historie og Justin ‘ s Epitoma Historiarum Philippicarum fortæller, at Dareios flygtede af frygt i Slaget ved Issus og igen to år senere i Slaget ved Gaugamela på trods af at kommandere en større kraft i en defensiv position hver gang. I Slaget ved Issus fangede Darius III endda ale .ander overraskende og undlod at besejre ale .anders styrker. Darius flygtede så langt så hurtigt, at Alexander var i stand til at fange Darius’ hovedkvarter og tage Darius’ familie som fanger i processen., Darius andragende til Alexander gennem breve flere gange for at få sin familie tilbage, men Alexander nægtede at gøre det, medmindre Darius ville anerkende ham som den nye kejseren af Persien.omstændighederne var mere til Darius’ fordel i Slaget ved Gaugamela i 331 f.kr. Han havde en lang række tropper, der var blevet organiseret på slagmarken ordentligt, han havde støtte fra hære af flere af hans satraps, og jorden på slagmarken var næsten helt selv, for ikke at hindre flytning af hans scythed vogne., På trods af alle disse gavnlige faktorer, han flygtede stadig slaget, før nogen victor var blevet besluttet og forlod sine erfarne kommandanter såvel som en af de største hære nogensinde samlet. En anden kilde konti, der når Darius, opfattede de voldsomme angreb af Alexander, som ved Issus vendte han vognen rundt, og var de første til at flygte, igen at opgive alle sine soldater, og hans ejendom at være taget af Alexander., Mange persiske soldater mistede deres liv den dag, så mange i virkeligheden, at fjendens tab efter slaget sikrede, at Darius aldrig igen ville rejse en kejserlig hær. Darius flygtede derefter til Ecbatana og forsøgte at rejse en tredje hær, mens Ale .ander overtog Babylon, Susa og den persiske hovedstad ved Persepolis. Efter sigende tilbød Darius hele sit imperium vest for Eufrat-floden til Ale .ander i bytte for fred flere gange, hver gang nægtet af Ale .ander mod råd fra sine højtstående kommandanter., Ale .ander kunne have erklæret sejr efter erobringen af Persepolis, men han besluttede i stedet at forfølge Darius.
Slaget ved Gaugamela, som Alexander den Store besejrede Darius III af Persien i 331 F.KR., fandt sted cirka 100 km (62 mi) vest for Erbil, Irak. Efter slaget formåede Darius at flygte til byen. Men noget unøjagtigt er konfrontationen undertiden kendt som ” Slaget ved Arbela.”