Good Mood

INSULINSEKRETIONSAGOGER

sulfonylurinstoffer har den længste registrering af anvendelse i diabeteshåndtering og har udviklet sig i de sidste 50 år fra første-, anden-og tredje generationens midler. Sulfonylurinstoffer forbedrer insulinsekretionen ved binding med β-cellemembranreceptorer for at lukke SUR1/Kir6.2 kanaler. Blodsukkersænkende tegner sig for 0.,5-2% A1C reduktion men på grund af efterfølgende hyperinsulinæmi forbliver vægtøgning og hypoglykæmi de vigtigste uønskede bivirkninger. Sidste generation af sulfonylurinstoffer hævdes at have en vis effekt på lipidprofil, C-reaktivt protein, tumornekrosefaktor-α og plasmaaktivatorinhibitor (PAI)-1 koncentrationer, men disse observationer forbliver begrænset til undersøgelse i Lille størrelse med usikre kliniske implikationer. Tilgængelige outcome undersøgelser er i høj grad baseret på første – og anden generation sulfonylurinstoffer og har ført til modstridende resultater., University Group Diabetes Project study (16) foreslog øget CV-risiko hos patienter behandlet med tolbutamid, et første generations sulfonylurinstof. Disse resultater er blevet kritiseret bredt på grundlag af undersøgelsesdesignfejl. Desuden antyder nogle beviser større risiko for dødelighed med første generation af sulfonylurinstoffer sammenlignet med nyere.meget debat blev antændt med en marginalt signifikant 16% (p = 0.,052) reduktion i fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt i UKPDS, hvor chlorpropamid, glibenclamid eller glipi .id blev anvendt som initial terapi hos nyligt diagnosticerede ukomplicerede diabetespatienter (1). Af interesse blev denne effekt imidlertid opnået i lyset af 4-5 kg kropsvægtforøgelse under opfølgningen. Uanset om konstateringen er, at blive set som en positiv eller ikke kan forblive uopklaret, men det udelukker en skadelig virkning af sulfonylurinstoffer på CV risiko, noget, der var meget frygtet på grundlag af selektive effekter af disse stoffer på bugspytkirtel og hjerte-K-ATPase-kanaler., Interaktion med hjertesur2a/Kir6-kanaler kan forringe iskæmisk konditionering og udsætte patienter for øget CHD-risiko. På den anden side, eksperimentelle resultater viser, at hæmning af sarcolemmal K-ATPase-kanaler reducerer forekomsten af dødelige ventrikulære arytmier og forbedrer overlevelse både ved akut myokardieinfarkt og reperfusion (17). Desuden synes svækkelse af hjerte-iskæmisk konditionering ikke at forekomme med mere selektive sulfonylurinstoffer, såsom glimepirid og glicla .id., Det hævdes, at sidstnævnte har en vis antio .idant-og antiplatelet-aggregerende virkning, og det repræsenterer basen for den antidiabetiske behandling i ADVANCE trial (11). Undersøgelsen viste, at intensiv glykæmisk kontrol indledt med gliclazide, men fastholdt, ved at tilføje flere hypoglykæmiske lægemidler, som er nødvendig resulterede i en ikkesignifikante 6% reduktion af større macrovascular begivenheder (hazard ratio 0.94, 95% CI 0.84–1.06; P = 0.32)., Alt i alt er det muligt at konkludere, at selvom ingen bestemt hjertebeskyttende virkning kan tilskrives sulfonylurinstoffer, synes de ikke at være et spørgsmål om bekymring, især hvis de nyeste forbindelser vælges. Denne opfattelse understøttes af stor retrospektiv analyse, der ikke lykkedes at identificere et klart sikkerhedssignal. For eksempel antydede analyse af databaser over Diabetesrevision og forskning i Tayside Scotland (DARTS) og Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) højere CV-morbiditet og dødelighed hos de sulfonylurinstofbehandlede patienter sammenlignet med dem, der fik metformin., Tværtimod, Gulliford og Latinovic (19) undlod at vise en betydelig hazard ratio for mortalitet i diabetisk emner, der er behandlet med sulfonylurinstoffer, sammenlignet med dem, der er behandlet med metformin (HR 1.06, 95% CI 0.85–1.31; P = 0.616).

meglitinider kan betragtes som en udvikling af sulfonylurinstoffer, da de er afledt af ikke-sulfonylureisk del af sulfonylurinstoffer., Svarer til den sidste, repaglinid og nateglinide øge insulin sekretion af bindende β-celle sulfonylurea-receptoren, men på niveau med en anden enhed, hvilket resulterer i en hurtigere indsættende virkning, kortere halveringstid, og mere fysiologisk måltid-relaterede insulin respons med reduceret risiko for alvorlig hypoglykæmi. Meglitinidbehandling er forbundet med 0, 5-0, 8% A1C reduktion., Undersøgelser i Lille størrelse har indikeret en begrænset effekt på lipidprofil, PAI-1, lipoprotein(a), homocystein, C-reaktivt protein og interleukin-6-koncentration, der ligner, hvis ikke lidt bedre, dem, der observeres med sulfonylurinstoffer (20). Der er lagt vægt på større effektivitet af meglitinider sammenlignet med sulfonylurinstoffer til bekæmpelse af postprandial hyperglykæmi, en parameter, der har været forbundet med øget CV-risiko. Tolvmåneders behandling af diabetespatienter med repaglinid eller glyburid var forbundet med tilsvarende reduktion af A1C (-0.,9%), men lavere postprandial glucose med førstnævnte (148 vs. 180 mg/dl). Behandlingen med repaglinid var også forbundet med en større andel af patienter med regression (>0.020 mm) af carotis intima-media tykkelse (52 vs. 18%, P < 0.01) (20). Stadig er der endnu ingen data tilgængelige vedrørende meglitinideffekter på større CV-begivenheder., Den Nateglinide og Valsartan i Nedsat glukosetolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) er et multinationalt, randomiseret, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret tvunget titrering, 2 × 2 faktorielle design undersøgelsen er designet til at vurdere, om behandling med enten agent kan forebygge udviklingen af type 2-diabetes og/eller mindske risikoen for CV sygdom (21). Resultaterne af forsøgene forventes først ved udgangen af 2009.,

Metformin

insulinresistens er en central pathogenetic mekanisme af type 2-diabetes, som ikke kun bidrager til udvikling af hyperglykæmi, men også giver en uafhængig risiko for CV-sygdom. Desuden spiller insulinresistens en vigtig rolle i udviklingen af mange af de forstyrrelser, der omfatter det metaboliske syndrom (22). Derfor er insulinsensibilisering en attraktiv form for behandling i forsøget på at forbedre metabolisk kontrol og reducere CV-risiko.

Metformin har været den eneste tilgængelige sensibilisator i mange år., Det udøver en udbredt effekt på hepatisk insulinfølsomhed, selv om nogle handling spilles på skeletmuskulatur og fedtvæv samt. Metformin kan reducere A1C med 0, 5-1, 5% og udøver gavnlige, omend beskedne effekter på traditionelle CV-risikofaktorer, der reducerer blodtrykket (23), forbedrer lipidprofilen og opretholder, hvis ikke sænker, kropsvægt på grund af en mild anoreksiant effekt., Mange undersøgelser, selv om ikke alle af dem, har vist, at metformin kan reducere oxidativ stress, og lipid peroxidation, forbedre pro-fibrinolytiske tilstand, ved at reducere den cirkulerende niveauer af PAI-1 og von Willebrand faktor, der hæmmer trombocytaggregation, lavere low-grade inflammation, og forbedre endotel funktion. Det er på grundlag af disse pleiotropiske virkninger, at de positive resultater af UKPDS er blevet redegjort for. Sekundær analyse af 342 overvægtige diabetespatienter behandlet med metformin (Fig., 1) viste større gavnlig effekt på alle diabetes-relaterede ende punkter, herunder en 39% reduktion af risikoen for myokardieinfarkt (P = 0.01) sammenlignet med 951 patienter behandlet med sulfonylurinstoffer eller insulin (24). Baseret på disse resultater og retrospektiv analyse (19) er der hævdet en hjertebeskyttende virkning af metformin (25), og metforminbehandling er blevet en standard førstelinjebehandling i næsten alle nationale og internationale retningslinjer.,

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones (TZDs) er agonister af peroxisome proliferator–aktiveret receptor (PPAR)-γ, som øger insulin action primært på fedtvæv med en gunstig virkning udøves på muskel-og leveren samt (26). En masse prækliniske såvel som små kliniske studier har fokuseret på CV-markører eller mellemliggende ateroskleroseresultater for at danne grundlag for at postulere potentielle gavnlige virkninger af disse lægemidler på CV-risikoen for diabetespatienter., En sådan baggrund er blevet grundigt drøftet i en nylig gennemgang af McGuire og In .ucchi (27).

Den typiske A1C reduktion, der er forbundet med brugen af rosiglitazon og pioglitazone intervaller mellem 1,0 og 2,0%, men stof-specifikke ændringer i lipid profil er udøvet af de to stoffer., I head-to-head sammenligning og meta-analyse af de tilgængelige undersøgelser (28), blev det vist, at pioglitazon sænker triglycerider og øger HDL-kolesterol, med en neutral effekt på LDL-kolesterol, mens rosiglitazone behandling er forbundet med en stigning i HDL samt total-og LDL-kolesterol, med en neutral effekt på triglycerider. Udover disse metaboliske effekter, TZDs kan sænke blodtrykket, reducere microalbuminuria (29), og udøve anti-inflammatoriske og anti-oxidative handling sammen med en stigning i adiponectin niveauer.,

Som nævnt er der observeret positive effekter med hensyn til mellemliggende CV-slutpunkter. For eksempel, TZD behandling er forbundet med forbedret endotelfunktion, større antal af diabetiske patienter med regression af carotis intima-media tykkelse og mindre re-stenose efter koronar stent implantation. For nylig sammenlignede PERISCOPE-undersøgelsen effekten af pioglita .on og glimepirid på progression af aterosklerose ved intravaskulær ultralydografi hos type 2 diabetiske patienter og koronararteriesygdom (30)., Forsøget viste en signifikant lavere progressionshastighed for koronar aterosklerose med pioglita .on end ved glimepiridbehandling.

en række af store randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, er det kun resultaterne fra den Potentielle pioglitAzone Kliniske Forsøg I makro-Kar-Hændelser (PROAKTIV) forsøg (31) og en foreløbig analyse af Rosiglitazone Evalueret for Hjerte-Resultatet og Regulering af glykæmi i Diabetes (POST) (32) forsøg har været så langt offentliggjort., Proaktiv undersøgelse var en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført med 5. 238 diabetespatienter med etablerede makrovaskulære komplikationer randomiseret til enten 45 mg/dag pioglita .on eller placebo tilføjet til eksisterende antidiabetisk behandling. Sammenlignet med placebo, pioglitazon behandling var forbundet med lavere A1C (-0.6%), triglycerider (-21 mg/dl), systolisk blodtryk (-3 mmHg), og højere HDL-kolesterol (3.9 mg/dl). En signifikant reduktion i det foruddefinerede sekundære sammensatte slutpunkt for dødelighed af alle årsager, nonfatal myokardieinfarkt og slagtilfælde (HR 0, 84, 95% CI 0, 72-0.,98; P = 0.027) blev fundet, selv om det primære sammensatte endepunkt (mortalitet, nonfatal myokardieinfarkt, slagtilfælde, store ben amputation, akut koronar syndrom, hjerte-eller ben revaskularisering) nåede ikke statistisk signifikans (31). En post hoc-analyse hos patienter med tidligere myokardieinfarkt også viste signifikant gavnlig virkning af pioglitazon på forhånd slutpunktet af fatal og nonfatal myokardieinfarkt (20% reduktion af risikoen; P = 0.045) og akut koronar syndrom (37% reduktion af risikoen; P = 0.035)., Den potentielle reduktion i aterosklerotiske risiko, der er forbundet med pioglitazon er støttet af meta-analyse af 19 kontrollerede undersøgelser, der viser en lavere risiko for en blanding af death/myokardieinfarkt/stroke (HR 0.82, 95% CI 0.72–0.94; P = 0.005) (33).der er i øjeblikket ingen afsluttede langtidsforsøg med diabetespatienter til rådighed for rosiglita .on. REKORD forsøg har indtil videre indspillet ingen statistisk signifikant forskel i risikoen for indlæggelse (HR 1.08, 95% CI 0.89–1.13; P = 0.43) eller mortalitet (HR 0.83, 95% CI 0.67–1.27; P = 0.46) på grund af CV årsag (32)., Resultaterne er i det væsentlige bekræftet af den endelige undersøgelsesrapport (34). Den foreløbige analyse foranlediget af udgivelsen af Nissen meta-analyser (35) rapportering af en betydelig stigning i risikoen for myokardieinfarkt (odds ratio 1.43, 95% CI 1.03–1.98; P = 0.03) og en ikkesignifikante stigning i risikoen for CV dødelighed (odds ratio 1.64, 95% CI 0.98–2.74; P = 0.06)., Denne rapport skabt megen diskussion på grund af begrænsninger i den statistiske analyse (27) og medført yderligere revurdering af tilgængelige data, som fører til usikker virkning af rosiglitazone på risikoen for myokardieinfarkt og død fra CV årsager (36).

uanset sikkerhedssignalet om risiko for hjerteinfarkt har begge t .d ‘ er vist sig at forårsage vægtøgning, væskeretention og ødemer og potentielt forværre begyndende kongestiv hjertesvigt (CHF). I den proaktive undersøgelse forekom indlæggelse af CHF hos 5, 7% af patienterne behandlet med pioglita .on versus 4.,1% behandlet med placebo (p = 0, 007) uden nogen tydelig stigning i hjertesvigt–associeret mortalitet (25 vs. 22 tilfælde) (31). I den REGISTRERING, undersøgelse, forekomst af indlæggelser for CHF var højere i rosiglitazone-behandlede patienter end i kontrolgruppen (1.7 vs på 0,8%, P = 0.006) (32).

Med et så modstridende scenario, hvordan kan vi så forene positive og negative signaler for effektivitet og sikkerhed af T ?d ‘ er på CV-risiko? Der er ikke noget indlysende svar på det, men flere kontrollerede forsøg med patienter med forskellig CV-risiko er stadig i gang., Selvom disse undersøgelser skal overvåges nøje, er deres resultater meget nødvendige for at få en bedre vurdering af den reelle virkning af T .ds på CV-risikoen for type 2-diabetes. Alligevel er en lektion allerede tilgængelig. Omhyggelig udvælgelse af patienter kan ikke kun reducere risikoen for alvorlige bivirkninger (især CHF) (37), men det kan også identificere de personer, hvor der kan sikres større metabolisk og CV-fordel.,

α-glucosidaseinhibitorer

α-glucosidaseinhibitorerne virker ved at blokere virkningen af intestinal α-glucosidase, som hydrolyserer diætafledte oligosaccharider og polysaccharider. Som følge heraf sænker de kulhydratfordøjelsen og absorptionen og reducerer postprandial glukoseudflugt. Denne glukosesænkende effekt resulterer i 0, 5-0, 8% A1C–reduktion. En nylig meta-analyse af hanefeld et al. (38) bekræfter, at acarbose sammen med forbedret glykæmisk kontrol også kan sænke triglyceridniveauer, kropsvægt og systolisk blodtryk., Når det anvendes til personer med nedsat glukosetolerance, bremsede acarbose progressionen af carotis intima-medietykkelse med en 50% reduktion i den årlige stigning sammenlignet med placebo. Desuden, i STOP-NIDDM retssag, en stor multicenter-dobbelt-blind placebo-kontrolleret studie udført for at vurdere, forebyggelse af diabetes og acarbose hos personer med nedsat glukosetolerance, en betydelig reduktion i risikoen for myokardieinfarkt (HR-0.09, 95% CI-0.01–0.72; P = 0.02) og 34% relativ risiko reduktion i forekomsten af nye tilfælde af hypertension (HR-0.66, 95% CI 0.49–0.89; P = 0.,006) blev observeret (39). Selvom disse resultater kræver yderligere bekræftelse (40), er mekanismer, der kan tegne sig for denne positive effekt, blevet undersøgt (41). En større effekt skyldes, at forebyggelse af en hurtig rejse i postprandial hyperglykæmi, hvilket resulterer i reduceret oxidativ stress og inflammatorisk respons, fibrinogen koncentration, macrophage vedhæftning til endothelium, og endotel funktion. Fra dette synspunkt er af interesse lighederne mellem de opnåede resultater med metiglinider, dvs. ,, en anden terapeutisk tilgang forbundet med mere effektiv postprandial glykæmisk kontrol. Begge behandlinger har vist sig at forbedre regression af carotis intima-media tykkelse (20).