Blod kræft som akut myeloid leukæmi (AML) kan udvikle sig enten de novo-i en sund person eller hos patienter med prædisponerende sygdom, der kaldes myelodisplastic syndrom (MDS). MDS kan betragtes som en premalignant sygdom, der påvirker myeloide celler, mens AML er en aggressiv og dødelig blodkræft, der er kendetegnet ved massiv ophobning af ondartede blaster i knoglemarv og blod. Hvert år 4 ud af 100.000 mennesker i Nordamerika (ca. 1. 400) diagnosticeres med MDS og 2, 4 til 12.,6 pr. 100.000 (ca. 1.200) er diagnosticeret med AML. Standardterapier for MDS og AML inkluderer kemoterapi med lægemidler kaldet A .acytidin eller decitabin, der foretager kemiske ændringer i kernen i blodcancerceller på en sådan måde, at den genetiske plan, DNA ‘ et, af kræftcellerne ændres. Behandlingen af AML-patienter inkluderer kemoterapi med cytarabin, der beskadiger DNA ‘ et fra de hurtigt opdelte leukæmiske celler og dræber dem. Hvis disse behandlinger mislykkes, får AML-patienter en blodstamcelletransplantation., På trods af de seneste fremskridt i disse behandlinger udvikler mange MDS-patienter hurtigt en aggressiv AML og dør af denne sygdom, hvilket viser, at nye eller forbedrede terapier er presserende.
Vi har observeret, at en undergruppe af MDS-patienter, der bærer en genvariant kaldet GFI136N, er resistente over for a .acytidin-eller decitabinbehandling og meget hurtigt udvikler en AML. Disse højrisikopatienter bukker under for deres sygdom meget tidligere end patienter, der ikke bærer denne genvariant., Vi ved fra tidligere undersøgelser med mus, at vi har konstrueret til at bære denne humane GFI136N-genvariant, at den producerer et afvigende protein, som kan forårsage subtile ændringer i strukturen af kromosomer (kaldet det genomiske stillads). Vi mener, at disse ændringer medfører en unormal regulering af blodcelleudvikling og produktion af unormale blodlegemer, der har stor risiko for at blive blodcancerceller., Her foreslår vi at bruge moderne high throughput genomics metoder til at afsløre, hvordan GFI136N protein ændrer genomisk stillads i celler fra en mus, der har udviklet AML fra en MDS-og fra patienter med MDS til AML progression. Vores resultater vil gøre det muligt at identificere stoffer, der kan normalisere det genomiske stillads og reparere skaden påført af gfi136n-varianten. Disse lægemidler kan derefter bruges til at komplementere og forbedre den nuværende a .acytidin-eller decitabin MDS-terapi til de patienter, der bærer gfi136n højrisiko-genvariant.
