KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Rifaximin er et antibakterielt stof .
Farmakokinetik
Absorption
I raske forsøgspersoner, den gennemsnitlige tid til at nå peakrifaximin plasma-koncentrationer var omkring en time, og den gennemsnitlige Cmax varierede 2.4 4 ng/mL efter en enkelt dosis og multiple doser af XIFAXAN 550 mg.,
Rejsende Diarré
Systemisk absorption af XIFAXAN (200 mg tre gange dagligt)blev evalueret i 13 fag udfordret med shigellosis på dag 1 og 3 tre-dages kursus i behandling. Plasmakoncentrationer og eksponering for Rifa .imin var lave og variable. Der var ingen tegn på akkumulering af Rifa .iminf efter gentagen administration i 3 dage (9 doser). Peak plasma-rifaximinconcentrations efter 3 og 9 på hinanden følgende doser varierede fra 0,81 til 3.4 ng/mL onDay 1 og 0.68 til 2,26 ng/mL på Dag 3. På samme måde, AUC0-seneste skøn var 6.95± 5.15 ng•h/mL, på Dag 1, og 7.83 ± 4.,94 ng * time/mL på dag 3. XIFA .an er ikkeegnet til behandling af systemiske bakterieinfektioner på grund af begrænset systemisk eksponering efter oral administration .
hepatisk encephalopati
gennemsnitlig Rifa .imineksponering (AUC τ) hos patienter med en historie af HE var cirka 12 gange højere end den, der blev observeret i healthysubjects. Blandt patienter med he ‘ s historie var den gennemsnitlige AUC hos patienter medchild-Pugh klasse C nedsat leverfunktion 2 gange højere end hos patienter medchild-Pugh klasse A nedsat leverfunktion .,
Irritabel Tyktarm Med Diarré
I patienter med irritabel tyktarm med diarré(IBS-D), der er behandlet med XIFAXAN 550 mg tre gange dagligt i 14 dage, median Tmaxwas 1 time og betyder, Cmax og AUCtau generelt var sammenlignelige med dem, inhealthy fag. Efter flere doser var AUC 1, 65 gange højere end dag 1 hos IBS-D-patienter (tabel 2).,
Tabel 2: Gennemsnitlig (± SD) Farmakokinetiske Parametre ofRifaximin Følgende XIFAXAN 550 mg Tre Gange dagligt i IBS-D Patienter andHealthy Emner
Mad Effekt hos Raske Forsøgspersoner
En høj-fedt måltid indtages 30 minutter før XIFAXANdosing i raske forsøgspersoner, der forsinkede den gennemsnitlige tid til peak plasma-concentrationfrom 0,75 til 1,5 timer og øger den systemiske eksponering (AUC) af rifaximinby 2-fold, men ikke signifikant indflydelse på Cmax.
Distribution
Rifa .imin er moderat bundet til humane plasmaproteiner. Invivo, det gennemsnitlige proteinbindingsforhold var 67.,5% hos raske forsøgspersoner og 62% patienter med nedsat leverfunktion, når wasifa .an blev administreret.Elimination
den gennemsnitlige halveringstid for Rifa .imin hos raske forsøgspersoner var 5, 6 timer og var 6 timer hos IBSD-patienter.
metabolisme
i et in vitro-studie blev Rifa .imin hovedsageligt metaboliseret af CYP3A4. Rifa .imin tegnede sig for 18% af radioaktiviteten i plasma, hvilket tyder på detDen absorberede Rifa .imin gennemgår omfattende metabolisme.
udskillelse
i en massebalanceundersøgelse, efter administration af 400 mg 14C-Rifa .iminoralt til raske frivillige, af de 96.,94% samlet genfinding, 96,62% af den registrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces, for det meste som det uændrede lægemiddel, og 0,32% blev genfundet i urinen, for det meste som metabolitter med 0,03% som det ændrede lægemiddel.
biliær udskillelse af Rifa .imin blev foreslået ved aseparat undersøgelse, hvor Rifa .imin blev påvist i galden eftercholecystektomi hos patienter med intakt gastrointestinal slimhinde.
specifikke populationer
nedsat leverfunktion
den systemiske eksponering af Rifa .imin blev markant forhøjet hos patienter med nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.,
Rifa .imins farmakokinetik hos patienter med ENHISTORIE af HE blev evalueret efter administration af 550ifa .an 550 mg to gange dagligt.De farmakokinetiske parametre var forbundet med en høj variabilitet og meanrifa .imin eksponering (AUC τ) hos patienter med en historie med HE var højere sammenlignet med dem hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige AUC τ hos patienter med hepatisk svækkelse af Child-Pugh klasse A, B og C var henholdsvis 10 -, 14-og 21-fold højere sammenlignet med hos raske forsøgspersoner (tabel 3).,
Tabel 3: Gennemsnitlig (± SD) Farmakokinetiske Parametre ofRifaximin ved Steady-State i Patienter med en Historie af Hepatisk Encephalopathyby Child-Pugh Klasse*
nyreinsufficiens
farmakokinetik af rifaximin i patienter withimpaired nyrefunktion er ikke blevet undersøgt.
Lægemiddelinteraktionsundersøgelser
virkningen af andre lægemidler på Rifa .imin
en in vitro-undersøgelse antyder, at Rifa .imin er et substrataf CYP3A4.
In vitro Rifa .imin er et substrat af P-glycoprotein,OATP1A2, OATP1B1 og OATP1B3. Rifa .imin er ikke et substrat af OATP2B1.,
Cyclosporin
In vitro-i overværelse af P-glycoprotein-hæmmer,verapamil, den efflux forholdet mellem rifaximin blev reduceret, der er større end 50%. I aclinical drug interaktion undersøgelse, betyder Cmax for rifaximin var steget 83-fold,fra 0.48 at 40.0 ng/mL, betyder, AUC∞ blev øget 124-fold, fra 2.54 to314 ng•h/mL efter co-administration af en enkelt dosis af XIFAXAN 550mg med en enkelt 600 mg dosis af ciclosporin, en inhibitor af P-glycoprotein .
cyclosporin er også en hæmmer af OATP, brystkræftresistensprotein (BCRP) og en svag hæmmer af CYP3A4., Cyclosporins hæmning af hver transportør til stigningeni Rifa .imineksponering er ukendt.
Effekt Af Rifaximin På Andre Lægemidler
I in vitro-drug interaktion undersøgelser af IC50 værdier forrifaximin var >50 micromolar (~60 mcg) for CYP isoformer 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2 D 6, og 2E1. In vitro IC50 værdien af Rifa .imin for CYP3A4 var 25micromolær. Baseret på in vitro-undersøgelser, klinisk signifikante lægemiddel interactionvia hæmning af 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2 D 6, 2E1 og 3A4 af rifaximin erikke forventet.,
Rifa .imins hæmmende virkning på p-glycoproteintransport blev observeret i en in vitro-undersøgelse. Effekten af Rifa .imin på P-gptransporter blev ikke vurderet in vivo.
I in vitro-undersøgelser, rifaximin på 3 micromolar inhibitedthe udbredelsen af estradiol glucuronid via OATP1B1 med 64% og via OATP1B3 med 70%, mens udbredelsen af østron sulfat via OATP1A2 var hæmmet af 40%. Rifa .imins hæmningspotentiale på disse transportører ved de klinisk relevante koncentrationer kendes ikke.,
Midazolam
I en in vitro-undersøgelse, rifaximin blev vist til induceCYP3A4 ved en koncentration på 0,2 micromolar. Ingen signifikant induktion ofCYP3A4 enzym anvendelse af midazolam som et substrat, der blev observeret, når rifaximin wasadministered tre gange dagligt i 7 dage på 200 mg og 550 mg doser i twoclinical drug interaktion undersøgelser på raske forsøgspersoner.
effekten af XIFAXAN 200 mg oralt hver 8 timer til 3 dage, 7 dage om farmakokinetik af en enkelt dosis ofeither 2 mg intravenøs midazolam eller 6 mg oral midazolam blev evalueret inhealthy fag., Ingen signifikant forskel blev observeret i systemicexposure eller afskaffelse af intravenøs eller oral midazolam eller dets majormetabolite, 1-hydroxymidazolam, mellem midazolam alene eller sammen withXIFAXAN. Det blev derfor ikke påvist, at CYP3A4IFA .an signifikant påvirker intestinal ORHEPATISK CYP3A4-aktivitet for 200 mg tre gange daglig doseringsregimen.
Når en enkelt dosis på 2 mg midazolam blev orallyadministered efter administration af XIFAXAN 550 mg tre gange dagligt i 7 dage og 14 dage til at sunde emner, den gennemsnitlige AUC af midazolam var 3,8% og 8.,8%lavere, henholdsvis, end når mida .olam blev administreret alene. Det betyder, Cmaxof midazolam var lavere med 4 til 5%, når XIFAXAN blev administreret til 7-14 daysprior at midazolam administration. Denne grad af interaktion overvejes ikkeklinisk meningsfuld.,
Orale Præventionsmidler, som Indeholder ethinylestradiol Og Norgestimate
p-piller undersøgelse anvendes en open-label,crossover design i 28 raske kvindelige forsøgspersoner til at afgøre, om XIFAXAN 200 mgorally administreres tre gange om dagen i 3 dage (dosering for travelersdiarrhea) ændret farmakokinetik af en enkelt dosis af en oralcontraceptive indeholder 0.07 mg ethinyl estradiol og 0,5 mg norgestimate.Resultaterne viste, at farmakokinetikken af enkeltdoser af ethinylestradioland norgestimat ikke blev ændret af .ifa .an.,
En open-label p-piller undersøgelse blev foretaget in39 raske kvindelige forsøgspersoner til at afgøre, om XIFAXAN 550 mg oralt administeredthree gange om dagen i 7 dage ændret farmakokinetik af en enkelt dosis ofan p-piller, der indeholder 0.025 mg ethinylestradiol (EE) og 0,25 mgnorgestimate (NGM). Gennemsnitlig CMA.for EE og NGM var lavere med 25% og 13% Efter 7 dages regimenifa .anbehandling end ved oral antikonception blev givet alene. AUC-værdierne for NGM-aktive metabolitter var lavere med 7% til ca. 11%, mens AUC for EE ikke blev ændret ved tilstedeværelse af Rifa .imin., Den kliniskerelevance af C-og AUC-reduktionerne i nærvær af Rifa .imin er ikke kendt.
Mikrobiologi
virkningsmekanisme
Rifa .imin er et semisyntetisk derivat af rifampin oghandlinger ved binding til beta-underenheden af bakteriel DNA-afhængig RNA-polymeraseblokerer et af trinnene i transkription. Dette resulterer i hæmning afbakteriel proteinsyntese og hæmmer følgelig væksten af bakterier.
lægemiddelresistens og krydsresistens
resistens over for Rifa .imin skyldes primært mutationeri rpob-genet., Dette ændrer bindingsstedet på DNA-afhængig RNA-polymeraseog reducerer Rifa .iminbindingsaffinitet og derved reducerer effektiviteten.Der er ikke observeret krydsresistens mellem Rifa .imin og andre klasser af antimikrobielle stoffer.
Antibakterielle Aktivitet
Rifaximin har vist sig at være aktiv mod denfølgende patogener, både in vitro og i kliniske undersøgelser af infectiousdiarrhea som beskrevet i Betegnelser og Forbrug ( 1.1) afsnit:
Escherichia coli (enterotoxigenic og enteroaggregativestrains).,
følsomhedstest
in vitro-følsomhedstest blev udført i henhold til Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 korrelationen mellem følsomhedstest og kliniske resultater er imidlertid ikke blevet bestemt.
Kliniske Undersøgelser
Rejsende Diarré
effekten af XIFAXAN givet som 200 mg oralt taget threetimes en dag for 3 dage blev evalueret i 2 randomiseret, multicenter -, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede undersøgelser på voksne individer med rejsende diarré.,En undersøgelse blev udført på kliniske steder i Me .ico, Guatemala og Kenya(undersøgelse 1). Den anden undersøgelse blev udført i Me .ico, Guatemala, Peru og Indien(undersøgelse 2). Afføringsprøver blev opsamlet før behandling og 1 til 3 dageefter afslutningen af behandlingen for at identificere enteriske patogener. I begge undersøgelser var Escherichia coli det fremherskende patogen.
den kliniske effekt AFIFIFA .an blev vurderet af tidenat vende tilbage til normale, dannede afføring og opløsning af symptomer., Det primære effektmål var tid til at vare uformet afføring (TLUS), som blev defineret som tiden til den sidste uformede afføring gik, hvorefter klinisk kur blev erklæret. Tabel 4 viser medianen TLU ‘ er og antallet af patienter, der har opnået klinisk kur mod intent to treat (ITT) – populationen i undersøgelse 1. Denvarigheden af diarr.var signifikant kortere hos patienter behandlet med diarrhifa .anthan i placebogruppen. Flere patienter behandlet med XIFA .an blev klassificeret som kliniske kurer end dem i placebogruppen.,
Tabel 4: Klinisk Respons i Undersøgelse 1 (ITT-population)
Mikrobiologiske udryddelse (defineret som fravær af abaseline patogen kultur af afføring efter 72 timers terapi) priser forStudy 1 er præsenteret i Tabel 5 for patienter med en sygdom ved baseline, ogtil den undergruppe af patienter med Escherichia coli ved baseline. Escherichiacoli var det eneste patogen med tilstrækkeligt antal til at tillade sammenligninger mellem behandlingsgrupper.,
selv omififa .an havde en mikrobiologisk aktivitet, der ligner placebo, viste det en klinisk signifikant reduktion i varigheden af diarr.og en højere klinisk kurrate end placebo. Derfor bør patienternebør forvaltes ud fra klinisk respons på terapi snarere end mikrobiologisk respons.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Desuden viste denne undersøgelse, at personer, der blev behandlet med feverifa .an med feber og/eller blod i afføringen ved baseline, havde forlænget TLU ‘ er.Disse personer havde lavere kliniske kurhastigheder end dem uden feber eller blod i afføringen ved baseline. Mange af patienter med feber og/eller blod i thestool (dysenteri-som diarrheal syndromer) havde invasive patogener, primært Campylobacterjejuni, isoleret i baseline afføring.,
Også i denne undersøgelse, at størstedelen af de emner, treatedwith XIFAXAN, der havde Campylobacter jejuni isoleret som en eneste patogen atbaseline mislykkedes behandling og den deraf følgende kliniske helbrede sats for disse patientswas 23.5% (4/17). Ud over ikke at være forskellig fra placebo var den mikrobiologiske udryddelsesrate for patienter med Campylobacter jejuni isoleret ved baseline meget lavere end udryddelsesraten for Escherichiacoli.,
I en ikke-relateret open-label, farmakokinetisk undersøgelse af oralXIFAXAN 200 mg, der tages hver 8 timer til 3 dage, 15 voksne individer werechallenged med Shigella flexneri 2a, hvoraf 13 er udviklet diarré eller dysenteryand blev behandlet med XIFAXAN., Selv om dette open-label udfordring forsøg blev notadequate til at vurdere effektiviteten af XIFAXAN i behandling ofshigellosis følgende bemærkninger blev noteret: otte fag receivedrescue behandling med ciprofloxacin enten på grund af manglende respons toXIFAXAN behandling inden for 24 timer (2), eller fordi de har udviklet severedysentery (5) eller på grund af gentagelse af Shigella flexneri i afføringen (1);fem af de 13 forsøgspersoner fik ciprofloxacin, selv om de ikke haveevidence af alvorlig sygdom eller tilbagefald.,
Hepatisk Encephalopati
effekten af XIFAXAN 550 mg, der tages oralt to gange i dag, der blev evalueret i et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind,multicenter, 6-måneders prøveversion af voksne individer fra USA, Canada og Russiawho blev defineret som at være i remission (Forbind score på 0 eller 1) fra hepaticencephalopathy (HAN). Støtteberettigede personer havde ≥2 episoder af HE forbundet med kronisk leversygdom i de foregående 6 måneder.
i alt 299 forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage entenxifa .an (n=140) eller placebo (n=159) i denne undersøgelse., Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 56år (interval, 21-82 år), 81% <65 år, 61% var mandlige og 86% hvide. Ved baseline havde 67% af patienterne en Conn-score på 0, og 68% havde anasteri .is-grad på 0. Patienterne havde MELD-score på enten 10 10 (27%) eller 11-18 (64%) ved baseline. Ingen patienter blev inkluderet med en MELD-score på >25.Ni procent af patienterne var Child – Pugh klasse C. Lactulose blev sammenligneligt anvendt af 91% af patienterne i hver behandlingsarm i undersøgelsen.,Ifølge undersøgelsesprotokollen blev patienterne trukket tilbage fra undersøgelsen efteroplever et gennembrud han episode. Andre årsager til tidlig studydiscontinuation i prisen: bivirkninger (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest til at trække sig tilbage (XIFAXAN 4%; placebo 6%) og andre (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
det primære endepunkt var tiden til første gennembrud han episode. Et gennembrud åbenlys han episode blev defineret som en markeretforværring i neurologisk funktion og en stigning i Conn score til Grad 2 2., Hos patienter med en baseline Conn score på 0, et gennembrud åbenlyst HEepisode blev defineret som en stigning i Conn score på 1 og Asteri .is grad på 1.
gennembrud åbenlyse episoder blev oplevet af 31 af 140 forsøgspersoner (22%) i groupifa .an-gruppen og af 73 af 159 forsøgspersoner (46%) iplacebo-gruppen i den 6-måneders behandlingsperiode. Sammenligning af Kaplan-Meierestimater af hændelsesfrie kurver viste, atififa .an signifikant reducerede risikoen for gennembrud med 58% i løbet af den 6-måneders behandlingsperiode., Præsenteret nedenfor i figur 1 er Kaplan-Meier event-free kurven for alle fag (n=299) i studiet.
Figur 1: Kaplan-Meier-Event-Gratis Curves1 i HAN-Undersøgelsen(Tid til Første Gennembrud-HAN Episode op til 6 Måneders Behandling, Dag 170)(ITT-Population)
Bemærk: Åbn diamanter og åbne trekanter repræsenterer censoredsubjects.
1 Begivenhedsfri refererer til ikke-forekomst afgennembrud HE.,
Når resultaterne blev vurderet af followingdemographic og baseline karakteristika, behandlingens effekt af XIFAXAN 550mg for at mindske risikoen for gennembrud overt HAN blev fornyet i overensstemmelse til:sex, baseline Forb score, varighed af nuværende forladelse og diabetes. Thedifferences i behandlingens effekt kan ikke vurderes i followingsubpopulations på grund af den lille stikprøve: ikke – Hvide (n=42), baseline MELD>19 (n=26), Child-Pugh Klasse C (n=31), og dem, uden samtidig lactuloseuse (n=26).,
he-relaterede indlæggelser (indlæggelser direkte resulterende fra he eller indlæggelser kompliceret af HE) blev rapporteret for 19 af 140 forsøgspersoner (14%) og 36 af 159 forsøgspersoner (23%) i henholdsvis respectivelyifa .an og stedbogrupper. Sammenligning af Kaplan-Meier estimater af begivenhedsfrie kurverviste significantlyifa .an reducerede signifikant risikoen for HE-relaterede indlæggelser med50% i den 6-måneders behandlingsperiode. Sammenligning af Kaplan-Meier estimater af event-free kurver er vist i figur 2.,
Figur 2: Kaplan-Meier-Event-Gratis Curves1 i PivotalHE Undersøgelse (Tid til Første HAN-Relaterede Hospitalsindlæggelser HAN Studere i op til 6 Monthsof Behandling, Dag 170) (ITT-Population)
Bemærk: Åbn diamanter og åbne trekanter repræsenterer censoredsubjects.
1begivenhedsfri refererer til ikke-forekomst afhe-relateret indlæggelse.,
irritabel tarmsyndrom med diarr.
effekten af .ifa .an til behandling af IBS-D varetableret i 3 randomiserede, multicenter, dobbeltblinde,placebokontrollerede forsøg hos voksne patienter.
forsøg 1 og 2 – Design
de to første forsøg, forsøg 1 og 2, var af identisk design. I disse forsøg, i alt 1258 patienter, møde-Rome II kriterierne forIBS* blev randomiseret til at modtage XIFAXAN 550 mg tre gange dagligt (n=624) orplacebo (n=634) i 14 dage, og derefter fulgte et 10-ugers behandling-freeperiod., Rome II kriterierne yderligere kategoriserer IBS patienter i 3 undertyper:diarré-fremherskende IBS (irritabel tyktarm-D), forstoppelse-fremherskende IBS (irritabel tyktarm-C), oralternating IBS (afføringsvaner, skiftevis diarré og forstoppelse).Patienter med både IBS-D og skiftevis IBS blev inkluderet i forsøg 1 og 2.XIFAXAN anbefales til brug hos patienter med IBS-D.
*Rom II-Kriterier: mindst 12 uger, som skal notbe på hinanden følgende, inden for de forudgående 12 måneder af abdominal ubehag eller smerte, der har to ud af threefeatures: 1. Lettet med afføring; og/eller 2., Indtræden i forbindelse med en ændring i hyppigheden af afføring og/eller 3. Debut forbundet med en ændring i form (udseende)af afføring.
Symptomer, Der Tilsammen kan Understøtte Diagnosen IrritableBowel Syndrom
Unormal afføring frekvens (med henblik på forskning”unormal” kan defineres som er større end 3 afføringer om dagen, og mindre end 3 afføringer om ugen); Unormal afføring form (klumpet/hård eller løs/waterystool); Unormal afføring passage (dræning, haster, eller en følelse af incompleteevacuation); Passage af slim; Oppustethed eller følelse af abdominal distension .,
Trial 3 – Design
Trial 3 evalueret gentagen behandling hos voksne med IBS-Dmeeting Rom III kriterier** i op til 46 uger. I alt 2579 blev tilmeldtat modtage open-label .ifa .an i 14 dage. Af 2438 evaluerbare patienter responderede 1074 (44%) på initial behandling og blev evalueret i løbet af 22 uger forfortsat respons eller gentagelse af IBS-symptomer. I alt 636 patienter havde et symptom tilbagefald og blev randomiseret i den dobbeltblinde fase af undersøgelsen., Disse patienter var planlagt til at modtage 550ifa .an 550 mg tre gange aday (n=328) eller placebo (n=308) i to yderligere 14-dages gentagelsesbehandlingkurser adskilt med 10 uger. Se Figur 3.
Figur 3: Trial 3 Studere Design
IBS-D befolkningen fra de tre undersøgelser havde en gennemsnitsalder på 47 (interval: 18 og 88 år, som cirka 11% af patienter≥65 år gammel, 72% var kvinder og 88% var Hvide.,
**Rom III kriterier: tilbagevendende mavesmerter eller ubehag (ubehagelig fornemmelse ikke beskrevet som smerte) mindst 3 dage / måned i de sidste 3 måneder forbundet med to eller flere af følgende: 1.Forbedring med afføring; 2. Debut forbundet med en ændring i hyppigheden afafføring; 3. Debut forbundet med en ændring i form (udseende) af afføring.
Forsøg 1 Og 2 – Resultater
Forsøg 1 og 2 i prisen 1258 IBS-D-patienter (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Det primære endepunkt for begge forsøg var andelen af patienter, der opnåede tilstrækkelig lindring af IBS-tegn og symptomer i mindst 2 ud af 4 uger i løbet af måneden efter 14 dages behandling.Tilstrækkelig lindring blev defineret som et svar “ja” til følgende ugentlige SubjectGlobal Vurdering (SGA) spørgsmål: “I forhold til dine IBS symptomer, i forhold til den måde, du følte, før du begyndte at studere medicin, har du, i de sidste 7 dage, havde tilstrækkelig lindring af dine IBS symptomer? .,”
Tabel 6: Tilstrækkelig Lindring af IBS Symptomer Under theMonth Følgende To Uger af Behandling
forsøg undersøgt et sammensat endepunkt, som definedresponders af IBS-relaterede mavesmerter og fæces konsistens foranstaltninger.,Patienterne blev månedlige respondenter, når de opfylder begge af de følgende kriterier:
- erfaren a ≥30% reduktion fra baseline i abdominal smerte for ≥2 uger i løbet af den måned, der følger efter 2 uger af behandling
- havde en ugentlig betyde afføring sammenhæng score <4 (løs afføring) for ≥2 uger i løbet af den måned, der følger efter 2 uger af behandling
Flere patienter, der modtager XIFAXAN blev månedlige respondersfor mavesmerter og fæces konsistens i Forsøg 1 og 2 (se Tabel 7).,
Tabel 7: Effekten Responder Priser i Forsøg 1 og 2During den Måned, der følger To Uger af Behandling
Forsøg 3 – Resultater
I MÅL 3, 2579 patienter, der var planlagt til at modtage aninitial 14-dages kursus i open-label, XIFAXAN, efterfulgt af 4 uger oftreatment-gratis opfølgning. Ved afslutningen af opfølgningsperioden var patienterneansænket til respons på behandlingen., Patienterne blev betragtet som en responder ifthey opnået begge af følgende:
- ≥30% forbedring fra baseline i den ugentlige gennemsnitlige abdominal smerte score er baseret på daglige spørgsmål: “I forhold til din specifikke IBS symptomer på mavesmerter, på en skala fra 0-10, hvad var din værste IBS-relaterede mavesmerter i løbet af de sidste 24 timer? ‘Nul’ betyder, at du slet ikke har nogen smerte; ‘ ti ‘betyder den værst mulige smerte, du kan forestille dig”.,
- mindst en 50% reduktion i antallet af dage i en uge med en daglig afføring konsekvens af Bristol Stool Scale type 6 eller 7 sammenlignet med baseline, hvor 6=bløde stykker med flossede kanter, en grødet afføring; 7=vandig afføring, ingen solid stykker; helt flydende.
respondenter blev derefter fulgt for gentagelse af theirIBS-relaterede symptomer på mavesmerter eller grødet / vandig afføring konsistens i op til 20 behandlingsfrie uger.,
når patienter oplevede gentagelse af deres symptomer påabdominal smerte eller grødet / vandig afføring konsistens i 3 uger af en rolling4-ugers periode, blev de randomiseret i den dobbeltblinde, placebo-controlledgentag behandlingsfase. Af 1074 patienter, der svarede til open-label, XIFAXAN, 382experienced en periode af symptom inaktivitet eller et fald, der ikke requirerepeat behandling af den tid, de er udgået, herunder patienter, whocompleted den 22 uger efter første behandling med XIFAXAN. Se Figur 3.,
der var 1074 (44%) af 2438 evaluerbare patienter, der responderede på initial behandling med forbedring af mavesmerter og afføringskonsistens. Svarprocenten for hvert IBS-symptom under den åbne fase af forsøg 3 svarer til frekvenserne i forsøg 1 og 2 (Se tabel 7). Atotal på 636 patienter fik efterfølgende tilbagefald af tegn og symptomer og blev omdannet til den gentagne behandlingsfase. Mediantiden til tilbagefald for patienter, der oplevede indledende respons i openlabel-fasen medxifa .an, var 10 uger (interval 6 til 24 uger).,
groupsifa .an-og placebobehandlingsgrupperne havde samme baseline IBS-symptomscore på tidspunktet for tilbagefald og randomisering som dobbeltblind fase, men symptomscorerne var mindre alvorlige end ved undersøgelsesindgangen i den åbne fase.
patienter blev anset for at have tilbagevendende tegn og symptomeraf følgende kriterier: tilbagevenden af mavesmerter eller manglende afføringskonsistens i mindst 3 uger i løbet af en 4-ugers opfølgningsperiode., Den primaryendpoint i dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede del af undersøgelsen blev theproportion af patienter, der var respondenter til at gentage behandlingen i bothIBS-relaterede mavesmerter og fæces konsistens som defineret ovenfor under 4weeks efter den første gentage behandlingen med XIFAXAN. Den primære analysiswas udføres ved hjælp af de værste tilfælde af, analyse metode, hvor patienter med <4 dage af dagbogsnotater i en given uge, betragtes som ikke-respondenter for thatweek.,
flere patienter, der fikififa .an, var månedlige respondererfor mavesmerter og afføringskonsistens i den primære analyse i forsøg 3(Se tabel 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Mavesmerter Respondenter ( ≥30% reduktion i mavesmerter) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| Fæces Konsistens Respondenter ( ≥50% reduktion fra baseline i dage/uge med løs eller vandig afføring) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *konfidensintervaller blev udledt på grundlag af CMH testadjusting for center og patienters tid til recidiv under vedligeholdelse fase., † Primære endpoint ‡ Forsøgspersoner blev IBS-relaterede mavesmerter og fæces konsistens respondenter ifthey var begge ugentlige IBS-relaterede mavesmerter respondenter og ugentlige stoolconsistency respondenter i en given uge i mindst 2 uger i løbet af 3 Uger til 6in dobbelt-blind-første gentag behandlingen fase. Ugentlige responder inIBS-relaterede mavesmerter blev defineret som en 30% eller større forbedring frombaseline i den ugentlige gennemsnitlige mavesmerter score., Ugentlig responder i afføringskonsistens blev defineret som en 50% eller større reduktion i antallet af dage i en uge med afføringskonsistens af type 6 eller 7 sammenlignet med baseline. P-værdien for dette sammensatte endepunkt var <0.05. |
|||
Tredive seks af 308 (11.7%) i placebo-patienter og 56 of328 (17.1%) af XIFAXAN-behandlede patienter reagerede på den første gentagelse treatmentand ikke have en gentagelse af tegn og symptomer gennem behandling-freefollow-up periode (10 uger efter første gentage behandlingen)., Responsrateforskellen var 5, 4% med 95% konfidensinterval (1, 2% til 11, 6%).
1. Metoder til fortynding antimikrobielle modtagelighed test for bakterier, der vokser aerobt; godkendt standard niende udgave. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Metoder til antimikrobiel modtagelighed test af anaerobe bakterier; godkendt standard ottende udgave. CLSI dokument M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Ydeevne standarder for antimikrobiel følsomhed test; fireogtyvende oplysende Supplement. CLSI dokument M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
