Teratologie is de wetenschap van het bestuderen en onderzoeken van aangeboren afwijkingen en hun etiologieën. Bij de geboorte bedraagt de incidentie van de congenitale misvormingen 2-3%, maar door het verstrijken van het eerste neonatale jaar stijgt de incidentie tot ongeveer 5%.1 bij blootstelling aan een toxisch agens zal een zich ontwikkelende embryo een respons vertonen die varieert van geen tot ernstig (d.w.z. dood of misvorming)., Deze respons bij een bepaalde dosering wordt soms gedefinieerd als teratogene (of toxische) ernst van de ontwikkeling en is afhankelijk van de blootstellingsomstandigheden.2 de factoren die congenitale misvormingen veroorzaken worden de “teratogene factoren” genoemd; zij omvatten infectieuze, fysische, chemische, hormonale en maternale gezondheidsfactoren.
teratogene agentia
infectieuze agentia
sommige infecties tijdens de zwangerschap zijn teratogeen, zoals virale infecties (bijv. rubella, herpes simplex en cytomegalovirus), spirochetale infecties (bijv. syfilis) en protozoale infecties (bijv. toxoplasmose)., De blootstelling aan maternale influenza in het eerste trimester wordt geassocieerd met een verhoogd risico op een aantal niet-chromosomale congenitale afwijkingen, waaronder neurale buisafwijkingen, hydrocefalie, aangeboren hartafwijkingen, gespleten lip, afwijkingen van het spijsverteringsstelsel en afwijkingen van de ledematen.3
fysische agentia
straling is teratogeen en het effect ervan is cumulatief. De Internationale Commissie voor Radiologie beveelt zwangerschapsonderzoeken (veilig en goedkoop) aan voor alle vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die een radiologische procedure zullen ondergaan., De mate van ioniserende straling die nodig is voor deze procedures ligt zeer dicht bij de drempel voor teratogeniciteit, vooral in het eerste trimester wanneer de tekenen van zwangerschap nog niet duidelijk zijn.4 Er is een basisaanname dat de voorspelling van de risico ‘ s voor de blootstelling van de mens aan straling evenredig is aan de totale stralingsdosis. Er bestaat echter enige bezorgdheid over de haalbaarheid van dosislimieten voor mensen die genetisch vatbaar zijn voor kanker.5
chemische agentia
medisch voorgeschreven en vrij verkrijgbaar drugsgebruik zijn tegenwoordig gebruikelijk en noodzakelijk voor veel zwangere vrouwen., De belangrijkste uitdaging van het voorschrijven van artsen is ” zullen deze geneesmiddelen teratogene effecten veroorzaken?”Zo’ n drug-fobie ontstond na de uitbarsting van thalidomide teratogeniciteit ramp in de jaren 1960; toen de drug werd gebruikt om ochtendziekte geassocieerd met zwangerschap te verlichten.De meeste blootstelling aan medicatie tijdens de zwangerschap brengt geen verhoogd risico op congenitale misvormingen met zich mee. Verkeerde inschattingen van deze risico ‘ s kunnen leiden tot abrupt staken van de behandeling en zelfs tot beëindiging van een anders gewenste zwangerschap.Maternale depressie heeft een significant effect op de perceptie van teratogeen risico., Het beperkt de geldigheid van een besluitvormingsproces in de richting van zwangerschap.8-12 er is bewijs voor het verband tussen gezondheidsgeletterdheid en perceptie van teratogeen medicatierisico, overtuigingen over medicijnen en therapietrouw of niet-therapietrouw aan voorgeschreven medicijnen tijdens de zwangerschap. Men vond dat de gezondheidsgeletterdheid beduidend met maternale gezondheidsgedrag met betrekking tot medicatie niet-therapietrouw werd geassocieerd., Artsen moeten enige tijd besteden aan onderzoek naar het vermogen van hun patiënten om gezondheidsinformatie, perceptie en overtuigingen te begrijpen, om de therapietrouw tijdens de zwangerschap te bevorderen.
placentale transportereiwitten zijn betrokken bij de farmacokinetiek van geneesmiddelen en hebben een effect op het geneesmiddelniveau en de blootstelling aan foetale geneesmiddelen. Er is een verband tussen P-glycoproteïne polymorfismen en het risico van foetale geboorteafwijkingen veroorzaakt door medicijnen tijdens de zwangerschap.Er wordt beweerd dat zes onderliggende teratogene mechanismen geassocieerd zijn met medicijngebruik., Zij omvatten folaatantagonisme, de verstoring van de neurale kamcel, endocriene verstoring, oxydatieve spanning, vasculaire verstoring en specifieke receptor – of enzym-gemedieerde teratogenese.Er zijn grote aanwijzingen dat de individuele gevoeligheid voor teratogene geneesmiddelen van persoon tot persoon verschilt, zelfs na identieke blootstellingen. Een van de factoren die deze individueel-verwante variaties kunnen verklaren is de genetische make-up in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van de respectieve drugs.,16,17
anti-epileptica (AED ‘ s) worden vaak gebruikt voor de behandeling van epilepsie, hoofdpijn en psychiatrische stoornissen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. In veel gevallen zijn artsen verplicht om deze medicijnen te stoppen of over te schakelen naar een andere categorie Medicijnen. Stopzetting van anti-epileptica tijdens de zwangerschap wordt afgeraden vanwege het risico op aanvallen die fataal kunnen zijn voor zowel moeder als foetus.18 het teratogene potentieel van een AED wordt bepaald door zowel de chemische eigenschappen van de drugmolecule als de genetische eigenschappen van de gastheer., Het lever gemengde oxidasesysteem en andere systemen zoals epoxide hydrolase, glutathionreductase, en superoxide dismutase evenals toxine-scavengers zijn belangrijke modifiers die het teratogene risico van de drug verminderen.19,20
In utero blootstelling aan sommige anti-epileptica kan leiden tot significante cognitieve en gedragsmatige teratogene risico ‘ s voor het foetale resultaat. Valproaat veroorzaakt duidelijk een verminderde cognitieve ontwikkeling en een verhoogd risico op autisme., Blootstelling aan andere anti-epileptica zoals carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam of fenytoïne monotherapie wordt geassocieerd met gunstiger cognitieve en gedragsmatige foetale resultaten dan valproaat.21-23 alle AED ‘ s van de oude generatie worden als teratogeen beschouwd. In Duitsland krijgt één op de 200 zwangere vrouwen (0,5%) AED ‘ s voor epilepsie. Bijgevolg is het risico op ernstige congenitale misvormingen tijdens het eerste trimester twee tot driemaal zo groot als het percentage dat in de algemene populatie werd gemeld (2-3%).,In verschillende studies werd melding gemaakt van de teratogene effecten van natriumfenytoïne (PTH), waaronder misvormingen van teen en vinger, nier – en gezichtsafwijkingen en neurale buissluiting-defecten. Toediening van PTH in een strikt concentratieregime veroorzaakte een lager percentage neurale buissluiting – defecten dan eerder gemeld.Valproïnezuur (VPA) is een anticonvulsivum en stemmingsstabilisator gebruikt voor de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornis en migraine. Het is bekend om teratogeniciteit in de vorm van neurale buisafwijkingen in mensen te veroorzaken.De teratogene effecten van VPA kunnen een veranderde micro-RNAs-expressie impliceren.,27,28 verschillende vormen van VPA, en nog belangrijker, nieuwere generatie van AED ‘ s zoals lamotrigine, topiramaat, en gabapentine tonen signalen voor of aangeboren kaak of mondelinge misvorming.Ongeveer een halve eeuw geleden werd thalidomide op grote schaal voorgeschreven aan zwangere vrouwen als sedatief en anti-misselijkmakend middel, maar het bleek teratogeen te zijn, wat leidde tot meerlinggeboorteafwijkingen, met name misvormingen van de ledematen. Thalidomide wordt nog steeds gebruikt als een krachtige behandeling van lepra en multipel myeloom. Nochtans, blijft het klinische gebruik beperkt wegens zijn teratogene eigenschappen.,De mechanismen die ten grondslag liggen aan de teratogene effecten van thalidomide zijn onzeker. Er werd waargenomen dat Anti-angiogene maar niet anti-inflammatoire metabolieten/analogen van thalidomide defecten aan kuikens – embryo-ledematen induceerden.32
Zwavelmosterd (SM) werd gebruikt als een chemisch giftig middel, in de Eerste Wereldoorlog en Irak-Iran oorlog in het begin van de jaren 1980. Het heeft lokale en systemische effecten die afhankelijk zijn van de omgevingsomstandigheden, de blootgestelde organen en de mate en duur van de blootstelling. Het is een sterk alkylerend middel met bekende mutagene, carcinogene effecten., Craniofaciale en septumafwijkingen evenals misvormingen van de ledematen waren de meest voorkomende soorten geboorteafwijkingen gerelateerd aan SM. Deze misvormingen zijn verondersteld te zijn toe te schrijven aan een ongecontroleerde migratie van neurale kamcellen.In China is Lignosus rhinocerus (tijgermelk) een duur traditioneel geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van leverkanker, chronische hepatitis en maagzweren. In Maleisië is het de meest populaire medicinale paddenstoel die door de inheemse gemeenschappen wordt gebruikt om koorts, hoest, astma, kanker, voedselvergiftiging en als algemene tonicum te verlichten., Deze paddenstoel wordt gekweekt in Zuid-China, Thailand, maleisië, indonesië, filippijnen en Papoea-Nieuw-Guinea. Het sclerotium van de paddenstoel is het actieve deel met medicinale waarde. Bij ratten vertoonden geteste verschillende orale concentraties van dit sclerotiale poeder geen Genotoxiciteit zoals eerder werd gedacht.
retinoïnezuur (RA) of retinol is de actieve metaboliet van vitamine A en is verantwoordelijk voor alle bioactiviteit die met deze vitamine wordt geassocieerd. Het speelt essentiële signalerende rollen in zoogdierembryogenese., Het is al lang erkend dat overmatige blootstelling aan vitamine A of RA wijdverspreide teratogenese in knaagdieren en mensen veroorzaakt.De katabole CYP26-enzymen van RA voorkomen de teratogene gevolgen die worden veroorzaakt door ongecontroleerde verspreiding van RA, met name op de RA-gevoelige weefsels zoals de ledematen en de testis.Isotretinoïne is een zeer effectief oraal geneesmiddel voor de behandeling van ernstige acne. Het is de meest voorgeschreven teratogene drug in de VS en Canada., Vanwege het negatieve effect en de noodzaak voor langdurig gebruik, tonen de meeste patiënten niet-naleving en weigeren sommigen het medicijn te nemen.Mefloquine (MQ) is een krachtig, effectief antimalariaal geneesmiddel tegen Plasmodium Falciparum. Het is veilig tijdens het tweede en derde trimester. In de vroege dracht bij Wistar-ratten induceerde MQ minimale uitbreiding van de laterale hersenventrikels en het nierbekken samen met vertraagde ossificatie in de foetussen. Prenatale blootstelling aan MQ in het begin van de zwangerschap wordt noch embryo letaal noch teratogeen geacht.,
Miltefosine een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van viscerale leishmaniasis, maar het gebruik ervan wordt belemmerd door zijn potentiële teratogeniciteit. De duur van adequate anticonceptie na de behandeling bij vrouwen na het staken van een potentieel teratogene medicamenteuze behandeling is onderwerp van veel discussie. Voor het 28-daagse miltefosine-regime kan na de behandeling anticonceptie worden verlengd tot 4 maanden, hoewel kortere regimes van 2 maanden voldoende kunnen zijn.,
in een onderzoek in de VS werden de voordelen (toename van de levensverwachting) en de risico ‘ s (teratogene effecten van efavirenz) van het gebruik van efavirenz bij HIV-geïnfecteerde vrouwen in de vruchtbare leeftijd gekwantificeerd. Er werd vastgesteld dat het gebruik van een initiële antiretrovirale therapie op basis van niet-efavirenz de toename van de levensverwachting als gevolg van antiretrovirale behandeling kan verminderen en teratogene voorvallen kan voorkomen.40
Ritodrine is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om voortijdige bevalling te stoppen, het is al verwijderd van de Amerikaanse markt. Nifedipine (Adalat) wordt gebruikt om angina, hypertensie, het fenomeen van Raynaud en vroegtijdige bevalling te beheren., Elk van deze twee tocolytica werd experimenteel gebruikt om zijn teratogeen potentieel in het kikkerembryo te beoordelen. Nifedipine bleek toxischer en teratogeen te zijn dan ritodrine. De combinatie ritodrine+nifedipine verminderde echter de toxische en teratogene effecten van nifedipine alleen op embryo ‘ s.In het milieu teratogene verontreinigende stoffen leiden tot ernstige geboorteafwijkingen, maar de onderliggende biologische mechanismen van deze ontwikkelingsafwijkingen blijven onduidelijk., Een verband is ontdekt tussen een omgevingsweg van de spanningsreactie en belangrijke ontwikkelingsgenen tijdens craniofacial ontwikkeling in muizen.Tolueen is een organisch oplosmiddel dat nodig is voor de industrie. Veel vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden in toenemende mate blootgesteld aan tolueen in beroepssituaties (d.w.z. langdurige blootstelling aan lage concentraties) of via inhalatiemisbruik (bv. episodische blootstelling aan hoge concentraties). Misbruik blootstelling aan tolueen wordt vermeld om meer teratogeen te zijn, dan regelmatige beroepsmatige blootstelling, op foetale ontwikkeling.,Cadmium (Cd) is een verontreinigende stof van zware metalen en teratogeen. Cd-gemedieerde teratogeniciteit, in een kuikenembryo, was opgetreden als gevolg van verminderde endogene distikstofoxide (NO), verhoogde oxidatieve stress en geactiveerde apoptotische routes. Verdere toevoeging van exogeen NO had deze Cd-gemedieerde effecten afgeschaft en het zich ontwikkelende embryo beschermd.44 de toxiciteit van de verontreinigende stof nonylfenol (NP), op de Zuid – Amerikaanse pad Rhinella arenarum, werd gemeld als Stadium – (embryo ‘ s of larven) en tijd-(acuut, kortdurend chronisch of langdurig chronisch) afhankelijk., Deze experimentele werkzaamheden hebben de relevantie aangetoond van het verlengen van de blootstellingstijd en van het overwegen van de meest gevoelige fase is essentieel voor het uitvoeren van de bioassays voor chemische teratogene agentia.Ketoconazol (KT), een krachtig antimycotisch middel, oefent zijn therapeutische werking uit door de biosynthese van steroïden in de schimmelwanden te verstoren. Het is embryotoxisch en teratogeen bij toediening in hoge doses., Gelijktijdige prednison-suppletietherapie toonde een afname aan in de incidentie van KT-geïnduceerde craniale en appendiculaire skeletafwijkingen evenals gespleten gehemelte bij ratten.Prenatale alcohol wordt beschouwd als een teratogeen middel.47 genetische factoren lijken foetale alcoholspectrumstoornissen bij zowel mens als dier te beïnvloeden.48-50 Micro RNAs en hun doelgenen zijn betrokken bij de pathogenese van foetaal alcohol syndroom.Sommige socio-gedrags risicofactoren (b. v. lage sociaaleconomische status) zijn tolerant voor foetaal alcohol syndroom (FAS)., Deze tolerante factoren zijn gerelateerd aan biologische factoren (bijvoorbeeld verminderde antioxidantstatus) die samen met alcohol FAS/ alcoholgerelateerde geboorteafwijkingen (ARBDs) veroorzaken bij kwetsbare foetussen.52 De hoge incidentie van oculaire misvormingen, geproduceerd door orale ethanol inname in muismodel, zijn uitstekende gebruik aanwijzingen in experimenten met factoren toegediend aan het embryo die teratogeniciteit ethanol zou kunnen veranderen.,
maternale nicotineconsumptie is teratogeen, wat leidt tot een verhoogde incidentie van aandachtsstoornis met hyperactiviteit, depressieve stoornis en drugsmisbruik bij blootgestelde kinderen en adolescenten. Of deze syndromen worden veroorzaakt door nicotine (rook) blootstelling zelf of door genetische en psychosociale mechanismen is nog niet volledig opgehelderd.54 Studies hebben een correlatie opgeleverd van teratogene effecten van alcohol en tabak, en het risico op anorectale atresie. Dieronderzoek heeft gesuggereerd dat cafeïne de teratogeniciteit van deze middelen kan versterken.,
cocaïnegebruik vermindert het foetale gewicht significant, verhoogt het misvormingspercentage en verhoogt het percentage doodgeborenen als gevolg van abruptio placentae.Cocaethyleen of ethylbenzoylecgonine wordt gevormd in de lever wanneer cocaïne en alcohol gelijktijdig worden ingenomen; elk is een krachtig stimulerend middel en dopamine opnameblokker die giftiger is voor myocardiale cellen dan cocaïne alleen. Goede voeding is erg belangrijk bij het voorkomen van aangeboren afwijkingen en foetale dood.
maternale gezondheidsproblemen
maternale ziekten aangezien diabetes mellitus tijdens de zwangerschap een grote zorg zijn., Teratogenese wordt geassocieerd met reeds bestaande en zwangerschapsdiabetes. Het risico op aangeboren afwijkingen neemt toe in de nakomelingen van zwaarlijvige diabetische vrouwen. Het gebruik van biguanides kan in verband worden gebracht met andere perinatale bijwerkingen. Het gebruik van andere orale antihyperglycemische middelen wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Gezonde voeding en regelmatige lichaamsbeweging kunnen helpen bij het optimaliseren van het gewicht voor de zwangerschap en het verminderen van het risico op aangeboren afwijkingen., Vrouwen met diabetes mellitus moeten pre-conceptie counseling bij te wonen met een multidisciplinair team, het optimaliseren van de algemene gezondheid en glycemische controle, en het beoordelen van de risico ‘ s van aangeboren afwijkingen.Hart-en neurale buisafwijkingen zijn de meest voorkomende misvormingen waargenomen bij foetussen van pre-zwangerschapsdiabetische moeders.
zwangere vrouwen met multiple sclerose (MS) dienen de risico ‘ s en voordelen van lopende therapie voor de gezondheid van zowel de moeder als de foetus zorgvuldig af te wegen., Het immunosuppressivum mitoxantron en fingolimod zijn teratogeen en mogen alleen worden voorgeschreven met strikt effectieve anticonceptie. Het gebruik van Glatirameracetaat (GA), interferon bèta-1a (IFNß-1a), en natalizumab heeft geen misvormingen getoond die van teratogeniciteit suggereren.60
bij zwangere vrouwen die lijden aan reumatoïde artritis (RA) heeft het gebruik van immuunmodulerende geneesmiddelen een laag risico, waardoor optimale resultaten mogelijk zijn. NSAID ‘ s dienen in het derde trimester te worden vermeden. Corticosteroïden in de laagste effectieve dosis kunnen tijdens de zwangerschap worden gebruikt., Antimalarial agenten, sulfasalazine en azathioprine zijn veilige opties in deze voorwaarde. Methotrexaat en leflunomide zijn gecontra-indiceerd omdat ze teratogeen zijn.
Er zijn aanwijzingen voor een licht verhoogd risico op congenitale misvormingen bij kinderen geboren uit vrouwen met astma, hoewel het niet wordt toegeschreven aan astmamedicijnen. Algemeen gebruikte astmamedicijnen zijn over het algemeen veilig. Matig teratogeen risico op cromones is gemeld.Overmatig dexamethason (Dex) toegediend in zwangere muizen tijdens perioden van palatale ontwikkeling werd gevonden om een hoge incidentie van gespleten gehemelte te veroorzaken., Vitamine B12 voorkomt de teratogene effecten van Dex.63
