Good Mood

Onderzoek instellen

Vrouwen zal worden aangeworven in drie Australische staten van seksuele gezondheid centra (de Centrale coördinerende site, Melbourne Seksuele Gezondheid Centre , Victoria, en het Sydney Seksuele Gezondheid Centrum , Nieuw-Zuid-Wales ), en Family Planning centra (Victoria, zuid-holland, Zuid-Australië)., Vrouwen kunnen ook worden doorverwezen vanuit de eerstelijnszorg (huisartsgeneeskunde, huisarts) of zelf verwijzen naar de studie als ze proefposters of de proefwebsite hebben gezien. Alle vrouwen, ongeacht de wervingsplaats, zullen voorafgaand aan de inschrijving beoordeeld worden voor clinical-BV, zoals hieronder beschreven. Figuur 1 illustreert de participantenstroom gedurende de hele proef.

deelnemers

BV diagnosemethoden

De combinatie van beide ≥3 Amsel-criteria en A NS = 4-10 zal worden gebruikt om BV te diagnosticeren in deze studie. Dit weerspiegelt de klinische praktijk en diagnose van het symptomatische syndroom van BV. De Amsel-criteria omvatten: I) aanwezigheid van een karakteristieke homogene vaginale afscheiding; ii) verhoogde vaginale pH > 4.,5; iii) positieve amine test (merkbare visgeur); iv) ≥20% clue cellen (epitheliale cellen gecoat door adherente gram-negatieve staven) op microscopie. De Nugent methode scoort bacteriële morfotypen op Vaginale Gramkleur: i) NS = 0-3 staat voor een lactobacillus-dominante “optimale” VM, ii) NS = 4-6 staat voor een tussentoestand met weinig lactobacillen en verhoogde anaëroben, en iii) NS = 7-10 wordt geclassificeerd als Nugent-BV. Het combineren van A NS = 4-10 met at ≥3 Amsel criteria optimaliseert de klinische diagnose van symptomatic BV en zorgt ervoor dat Amsel positieve vrouwen met een intermediaire NS worden opgevangen., De rekrutering van vrouwen op plaatsen waar geen microscopie beschikbaar is zal gebaseerd zijn op de aanwezigheid van drie Amsel-criteria aan het bed: I) aanwezigheid van een karakteristieke homogene vaginale afscheiding; ii) verhoogde vaginale pH > 4,5; en iii) visachtige geur. Een dia voor gramkleuring van hoge vaginale secreties zal verzameld worden bij vrouwen op deze plaatsen en naar MSHC gestuurd worden voor Nugent scoring en voor visualisatie van clue cellen, en vrouwen met NS = 0-3 zullen geclassificeerd worden als screening mislukkingen (zie definities hieronder).,re-menopauze (gedefinieerd als nog menstrueren in de laatste 12 maanden); en symptomatische BV, zoals hierboven gedefinieerd; en een regelmatige mannelijke partner voor de voorafgaande 8 weken, die bereid is en in aanmerking komen om deel te nemen; en behandeld wordt met een eerste lijn aanbevolen antimicrobiële therapie voor de BV, zoals hierboven omschreven; – over voldoende engelse taalvaardigheid te begrijpen van de studie-eisen; en schriftelijke geïnformeerde toestemming; en zijn bereid en in staat is om te voldoen aan de vereisten met inbegrip van bezoeken aan de kliniek op 4 en 12 weken; en geen van de uitsluitingscriteria hieronder.,

mannen die zijn aangewezen als de reguliere seksuele partner van een vrouw die voldoet aan de inclusiecriteria komen in aanmerking als zij 18 jaar of ouder zijn; en zich binnen een week na hun partner bij confirmed BV inschrijven; en voldoende Engelse taalvaardigheid hebben om de studievereisten te begrijpen; en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven; en in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten; en geen van de uitsluitingscriteria of contra-indicaties voor metronidazol hebben.,

potentiële deelnemers komen niet in aanmerking als zij aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen: een huidige sekswerker zijn, of gelijktijdige seksuele partners hebben, of van wie bekend is dat zij HIV-positief zijn., Bovendien worden vrouwen uitgesloten als ze: momenteel worden behandeld voor een ontstekingsziekte in het bekken met 14 dagen metronidazol met / zonder ceftriaxon of niet worden behandeld met eerstelijnsaanbevolen antimicrobiële therapieën voor BV bij aanvang of zwanger zijn of borstvoeding geven; of overgevoeligheid of een contra-indicatie hebben voor alle eerstelijnsgeneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van BV: nitroimidazolen en clindamycine (merk op dat ze kunnen worden opgenomen als ze in staat zijn om een van deze middelen te nemen)., Bovendien, mannetjes worden uitgesloten als ze: hebben overgevoeligheid of een contra-indicatie voor ofwel nitroimidazolen of clindamycine; of als ze significante schimmel balanitis.,raindications

naast uitsluiting bovenstaande criteria, moeten de deelnemers niet worden voorgeschreven metronidazol als ze een van de volgende contra-indicaties: niet te onthouden van alcohol tijdens de behandeling, of hebben een geschiedenis van epilepsie of centrale zenuwstelsel aandoeningen die predisponeren tot epileptische aanvallen, of bekend zijn perifere neuropathie; of zijn bekend bij ernstige lever-en vaatziekten, of bekend zijn om een verlengd QT-interval op het ECG; of bekend zijn om een laag aantal neutrofielen; of zijn op dit moment warfarine, lithium, disulfiram, fenytoïne, phenobarbitone, busulphan, of cimetidine.,

interventie

alle vrouwelijke deelnemers krijgen oraal 400 mg metronidazol tweemaal daags gedurende 7 dagen, of indien gecontra-indiceerd, een 7-daagse behandeling met topische vaginale 2% clindamycine crème.

interventie-gelijktijdige behandeling met mannelijke partners

mannelijke partners die gerandomiseerd zijn naar de interventiegroep zullen gedurende 7 dagen gelijktijdige behandeling met mannelijke partners krijgen van een gecombineerd oraal 400 mg metronidazol tweemaal daags en topische 2% clindamycine crème die moet worden aangebracht op de eikel en de bovenste schacht (onder de voorhuid indien onbesneden) tweemaal daags.,

controle – alleen vrouwelijke behandeling (huidige standaardzorg)

mannelijke partners gerandomiseerd naar de controlegroep zullen geen behandeling ontvangen en de controle voor de studie is de huidige standaard van alleen vrouwelijke behandeling. De tweemaal dagelijkse toepassing van een actuele placebo 7 dagen op de penishuid zou hoogst waarschijnlijk bacteriële samenstelling/microbiota beà nvloeden. Vanwege de bezorgdheid over deze impact op de effectschatting werd besloten geen topisch placebo te geven aan mannen die gerandomiseerd waren naar de controlegroep.,

therapietrouw wordt gemeten via een vragenlijst de dag na de antibioticumtherapie (dag 8). Deelnemers kunnen de proefbehandeling staken en in de proef blijven. Zij kunnen zich ook te allen tijde terugtrekken uit de vervolgbeoordelingen.

Outcome measures

het primaire resultaat is een recidief waarbij gebruik wordt gemaakt van de huidige diagnostische methoden van de gouden standaard, gedefinieerd als ≥3 Amsel-criteria en Nugent score (NS) = 4-10 binnen 12 weken na inschrijving., De secundaire uitkomsten zijn i) BV recidief gedefinieerd als NS ≥ 7 binnen 12 weken, ii) BV recidief gedefinieerd als ≥3 Amsel criteria binnen 4 weken, iii) BV recidief gedefinieerd als NS ≥ 7 binnen 4 weken, iv) herhaling van een microbiota gedomineerd door BV-geassocieerde bacteriën binnen 12 weken, en v) herhaling van een microbiota gedomineerd door BV-geassocieerde bacteriën binnen 4 weken. Alle Amsel criteria eindpunten vereisen een bezoek aan een kliniek, terwijl Nugent eindpunten kunnen worden geëvalueerd met behulp van monsters verzameld thuis (zie Tabel 1)., Bijkomende gemeten resultaten zijn i) therapietrouw (door zowel vrouwen als mannen), ii) aanvaardbaarheid van antibioticumtherapie voor mannen en iii) bijwerkingen (AEs) bij mannen (veiligheidsanalyse).

monstergrootte

BV recidiefpercentages na aanbevolen therapie zijn hoog. Sobel et al rapporteerden 50% recidief binnen 3 maanden, en onze groep rapporteerde 52% recidief binnen 6 maanden ., We hebben gekozen voor 12 weken follow-up, omdat we geloven dat dit de optimale duur zal zijn om het directe effect van de behandeling van de mannelijke partner op de herhaling van BV te meten en het risico van introductie van nieuwe onbehandelde partners in het “behandelde partnerschap”minimaliseert. Om een schatting te krijgen van de werkzaamheid die we kunnen verwachten van de behandeling met mannelijke partners, hebben we de risicovermindering gebruikt die is gemeld door consistent condoomgebruik (50%) en mannelijke besnijdenis (40-60%) ., Op basis van onze gegevens gaan we uit van een 12-weken BV recidief percentage in de controlegroep van 40%, en voorzichtige schatting dat de behandeling van mannelijke partners zal het risico van BV recidief bij vrouwen te verminderen met 40%. Deze effectgrootte is aan de onderkant van die gerapporteerd door consistent condoomgebruik en besnijdenis.

gegevens geven aan dat vrouwen met een IUD in situ meer kans hebben op recidief . We veronderstellen dat dit te wijten is aan BV-organismen en biofilm die aanhouden op het spiraaltje na antimicrobiële therapie., We zullen daarom de rekrutering van vrouwen met een IUD beperken tot niet meer dan 20% van de totale studiepopulatie (68 vrouwen/koppels), en dit zal worden beoordeeld bij de tussentijdse analyse.

met een totale steekproefgrootte van 290 heteroseksuele paren (145 per arm), zullen we 80% in staat zijn om een 40% reductie van de recidief te detecteren van 40% in de controlegroep tot 24% in de interventiegroep (2-Alfa = 5%). Uitgaande van een 12 weken verlies voor de follow-up van 15% in overeenstemming met onze vorige onderzoeken, zullen 342 paren worden gerekruteerd (171 paren per arm) om een goed gefundeerde primaire analyse mogelijk te maken.,

Participant timeline

werving van vrouwen met BV

alle potentiële vrouwelijke deelnemers zullen eerst worden beoordeeld voor BV door een clinicus op een van de testlocaties. Voor locaties met een onsite laboratorium zal de diagnose van BV aan de hand van zowel Amsel als Nugent criteria ter plaatse worden uitgevoerd. Voor clinici op een van de locaties zonder een onsite laboratorium, zal een” diagnostische kit ” worden verstrekt om de klinische diagnose te standaardiseren. De “diagnostische kit” omvat de levering van mcolorphast™ vaginale pH–indicatorstrips (pH 2,0-9.,0; Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland), een “diagnostisch checklistformulier” om de aanwezigheid of afwezigheid van drie Amsel-criteria (BV-ontlading, malodour en pH > 4.5) te documenteren, en een uitstrijkje en dia voor gramkleuring van vaginale secreties, dat wordt verzonden voor Nugent-scoring en identificatie van clue-cellen op de centrale coördinerende plaats. Voor alle vrouwen met 3/3 Amsel-criteria die worden aangeworven op een locatie zonder een laboratorium ter plaatse, als de vaginale Gramkleur vervolgens wordt gescoord als NS = 0-3, dan zal de vrouw worden beschouwd als een Screeningsfout, zoals hieronder gedefinieerd., Wanneer BV is bevestigd, worden vrouwen doorverwezen naar het onderzoeksteam en ondergaan ze screeningprocedures.

De onderzoeksverpleegkundige zal beoordelen of hij in aanmerking komt, volledige proefprocedures uitleggen en schriftelijke toestemming vragen. Voorafgaand aan het starten van medicatie, zullen alle vrouwen een basislijn vragenlijst in te vullen, zelf-het verzamelen van een hoge vaginale uitstrijkje en een tijd voor het onderzoeksteam om contact op te nemen met hun partner.,

rekrutering van mannelijke partners

nadat een aangeworven vrouw met het onderzoeksteam bevestigt dat haar partner geïnteresseerd is in deelname aan het onderzoek, zal een tijd worden gemaakt om met hem te spreken (hetzij onmiddellijk als hij in de kliniek aanwezig is, hetzij via een telefonisch wervingsoverleg). De onderzoeksverpleegkundige zal eerst een gedetailleerde uitleg van het onderzoek geven, controleren of het onderzoek toelaatbaar is en eventuele contra-indicaties voor medicatie, met Beoordeling door een arts zoals vereist voorafgaand aan randomisatie., Voor alle mannen, zodra de proef en medische geschiktheid zijn gedocumenteerd in een elektronisch medisch dossier, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. Voor een man die in persoon aanwezig is zal dit vanaf het begin schriftelijk geà nformeerde toestemming zijn. Voor een man aan de telefoon, eerste mondelinge toestemming zal worden gedocumenteerd in het elektronische medische dossier, en vervolgens schriftelijke geà nformeerde toestemming zal worden verkregen door terugkeer van de ondertekende PICF met de baseline recruitment pack. Na toestemming wordt randomisatie uitgevoerd., Als een man wordt gerandomiseerd naar de interventiegroep, zal hij worden geïnstrueerd over het gebruik van de medicatie. Alle mannelijke deelnemers, ongeacht de randomisatiegroep, zullen geïnstrueerd worden om basislijn urogenitale monsters (urine en penis huidmonster) te verzamelen en zich te onthouden van enig seksueel contact gedurende de 7 dagen dat hun partner medicatie neemt (of, terwijl ze hun medicatie nemen indien gerandomiseerd naar de interventiegroep). Studiemateriaal (d.w.z., samples collectiemateriaal en vragenlijsten) en medicatie (indien gerandomiseerd naar de interventiegroep) zullen persoonlijk worden verstrekt of worden vervoerd naar het huis van de deelnemer.

subsidiabiliteit voor onderzoeksuitkomsten

de volgende definities zullen worden gebruikt om te bepalen of deelnemers in aanmerking komen voor onderzoeksuitkomsten en-analyses (zie Fig. 1).,

falende Screening

paren die geacht worden een falende screening te hebben, komen niet in aanmerking voor alle onderzoeksresultaten en maken geen deel uit van de Evalueerbare populatie voor analyses, inclusief de primaire modified intention-to-treat (mITT) – analyse en per protocol-analyse., Een screening-fout treedt op als ik) een vrouw weigert deelname aan het volledige proces volgende screening op een site zonder een eigen laboratorium, ii) een partner weigert deelname nadat de vrouw heeft ingeschreven, iii) een paar niet in staat is om gecontacteerd te worden voor recruitment procedures, iv) de man niet-ontvankelijk is, v) een vrouw heeft een screening schuif vervolgens scoorde als NS = 0-3 wanneer het verwerkt in het Centraal coördineren van de site, en vi) vrouwelijke deelnemers vereist of opgeroepen in de eerste week van de inschrijving voor de behandeling van PID eigen 14 dagen na metronidazole +/− ceftriaxon.,

Protocol overtreding

De volgende zijn gedefinieerd als schendingen van het protocol en niet in aanmerking komen voor de primaire mITT analyse en per protocol analyse (zoals hieronder gedefinieerd), maar kan in aanmerking komen voor andere analyses: i) een vrouw die niet terug voor een klinische beoordeling, ii) een vrouw die formeel opgezegd op elk moment tijdens de studie-en heeft verstrekt geen gegevens of staten vorige gegevens niet kunnen worden gebruikt, iii) een mannelijke deelnemer die formeel opzegt voorafgaand aan dag 8 (NB., als hij zich terugtrekt na het verstrekken van dag 8 gegevens over therapietrouw en zijn partner is blij om verder te gaan haar gegevens kunnen nog steeds worden gebruikt in alle analyses en zijn gegevens kunnen worden gebruikt in veiligheidsanalyses), iv) een mannelijke partner geen baseline monsters, vragenlijst of ondertekend PICF, v) een vrouw die geen antibiotica therapie, of vi) een mannelijke partner gerandomiseerd naar de interventiegroep die geen antibiotica therapie.,

Protocolafwijking

de volgende afwijkingen worden beschouwd als protocolafwijkingen i) als een mannelijke deelnemer zijn dag 8-vragenlijst niet retourneert, komen zij niet in aanmerking voor de veiligheidsanalyse die AEs meet, Of ii) als een vrouwelijke deelnemer geen klinische bezoeken voor klinische beoordeling bijwoont, maar ≥1 uitstrijkje teruggeeft, komt zij alleen in aanmerking voor de secundaire eindpunten Nugent en microbiota.

toewijzing

toewijzingen zullen worden gegenereerd door een onafhankelijke biostatisticus, met onderzoekers geblindeerd voor de randomisatiesequentie., Een 1: 1 randomisatie verhouding tot standaardzorg (alleen vrouwelijke behandeling, controlegroep) of vrouwelijke partner behandeling met gelijktijdige mannelijke partner behandeling (interventie groep), in blokken van grootte vier-zes, zal worden gebruikt met stratificatie per wervingsplaats en bekende risicofactoren voor recidief: intra-uteriene device (IUD) – gebruik en besnijdenis status. Na het verkrijgen van mondelinge toestemming, zal de onderzoeksverpleegkundige inloggen op een met een wachtwoord beveiligde online database, REDCap, een elektronische data capture tool gehost en beheerd door Helix (Monash University) , om screening en subsidiability assessments te voltooien., De randomisatietoewijzingsknop is alleen zichtbaar als alle vereiste informatie is ingevoerd en het koppel in aanmerking komt. REDCap zal dan de volgende ‘verzegelde’ toewijzing van binnen elke recruitment site en ofwel de IUD-gebruiker of niet-IUD gebruiker gestratificeerde toewijzing op te halen en vervolgens binnen deze twee groepen, een onbesneden of besneden gestratificeerde toewijzing.,

als een protocol overtreding optreedt na randomisatie (hierboven gedefinieerd), zullen de redenen worden verzameld en de Deelnemer zal worden geacht ofwel verloren te gaan voor follow-up of terugtrekking als dit formeel is wat ze besluiten te doen. Paren die niet slagen voor screening zullen niet worden opgenomen in de Evalueerbare populatie voor analyses en daarom kan de volgende “verzegelde” toewijzing worden gebruikt om een extra paar te werven.

aangezien dit een open-label RCT is, zullen zowel de onderzoeksverpleegkundige die randomisatie uitvoert als de deelnemers weten in welke groep zij zich bevinden., Echter, de microscopisten die Nugent scoring, clue cell reporting en amine testen uitvoeren zullen geblindeerd zijn voor randomisatie groep.

Onderzoekscomponenten en methoden voor gegevensverzameling

het onderzoek omvat inschrijving, dag 8 post-antibiotische follow-up en vervolgens drie andere follow-up tijdpunten. Tabel 1 en Fig geven een samenvatting van het studieschema en de procedures voor koppels op elk studietijdstip. 2.

Baseline procedures

Nadat de subsidiabiliteit is beoordeeld en toestemming formulieren ondertekend, de deelnemers worden geïnstrueerd over de self-collectie van hoge-vaginale swabs en vaginale afscheidingen op een dia voor NS, penis swabs en urine monsters (Tabel 1, Fig. 2), en voorzien van een basisvragenlijst. Een arts en apotheker zal de deelnemers instrueren over het gebruik van antibiotica en bijwerkingen., Koppels zal worden gevraagd om alcohol te vermijden en zich te onthouden van seks tijdens de behandeling.

follow-up thuis en in de kliniek

vrouwelijke deelnemers verzamelen monsters en vullen de vragenlijsten vier keer na baseline in, inclusief de dag na het voltooien van de antibiotica (dag 8), en in week 4, 8 en 12 (Tabel 1, Fig. 2). Bij geplande clinic visits (week 4 en 12) zullen de vrouwtjes worden beoordeeld voor BV door Amsel en Nugent criteria, en zullen een vragenlijst invullen., Op dag 8 en week 8, swabs, dia ‘ s voor Nugent scoring, en vragenlijsten ingevuld thuis zal worden geretourneerd door beantwoord betaalde post aan MSHC. Als een vrouw een thuisschuif met NS = 7-10 retourneert, of symptomen meldt die wijzen op BV, wordt zij geboekt voor een interim kliniek bezoek en beoordeeld voor BV. Alle dia ‘ s die thuis of in niet-MSHC klinieken worden verzameld, worden binnen een week per post naar MSHC gestuurd om te scoren. Dia ‘ s met morfotypen die niet gemakkelijk kunnen worden gescoord zullen worden gelezen door een tweede onafhankelijke microscopist en consensus bereikt.,

mannelijke deelnemers zullen zelf een monster nemen en vragenlijsten invullen bij inschrijving en, voor degenen in de interventiegroep, de dag na het voltooien van de behandeling (dag 8), of, indien in de controlegroep, de dag nadat hun partner haar behandeling heeft beëindigd (Fig. 2). Mannen zullen worden geïnstrueerd om hun follow-up monsters en vragenlijsten in te vullen op hetzelfde moment als hun partner. Alle mannelijke vragenlijsten en specimens zullen thuis worden verzameld en teruggestuurd door beantwoord betaalde post aan MSHC.

gevalideerde vragenlijsten op elk tijdstip verzamelen gegevens over seksuele praktijken (bijv., frequentie en soorten seks, condoomgebruik, verandering in partnerschap), voorbehoedsmiddel, menstruatiedata, genitale symptomen en eventuele tussentijdse behandelingen. Naleving en AEs zullen worden opgenomen op dag 8 vragenlijsten en deelnemers geïnstrueerd om de speciale studie telefoon te bellen als ze vragen hebben of bezorgd zijn over een AEs ervaren.,

een herinneringsbericht zal voorafgaan aan elk gepland tijdstip voor zelfinzameling en herinneringen worden verzonden gedurende maximaal 2 weken als monsters niet worden geretourneerd, waarna een deelnemer zal worden geclassificeerd als een niet-responder voor dat interval, maar contact zal opnemen op het volgende follow-uppunt. Een herinnering SMS zal worden verzonden naar deelnemers 1-2 werkdagen voorafgaand aan een clinic-based afspraak. Alle koppels ontvangen een $ 10AUD voucher voor elke voltooide fase van de follow-up.

studieeindpunt bezoek (recidief week 12 of BV)

het studieeindpunt is recidief BV/geen recidief BV binnen 12 weken na inschrijving., Alle vrouwelijke deelnemers zullen gevraagd worden om een studieplek bij te wonen voor een eindpuntkliniekbezoek in week 12, of eerder, als zij een herhaling NS = 7-10 ervaren op zelf verzameld uitstrijkje. Tijdens het bezoek van week 12 zal de onderzoeksverpleegkundige of behandelend clinicus de vrouwen beoordelen op klinische symptomen van BV aan de hand van Amsel criteria en een uitstrijkje nemen voor toekomstige moleculaire studies en slide voor Nugent scores (tabel 1) en de Deelnemer zal gevraagd worden om de week 12 vragenlijst in te vullen.,

behandeling van een recidief van BV

alle vrouwen die een recidief van BV ervaren tijdens de studie of aan het eind van de studie zullen een afspraak met een arts krijgen en dienovereenkomstig behandeld worden. Paren die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep zullen de mogelijkheid krijgen om een mannelijke partner te behandelen als de vrouw tijdens de studie een recidief ervaart. Deze gegevens zullen niet in de studie worden opgenomen, maar zullen bijdragen aan een volgende substudie.,

verzameling genitale specimens voor toekomstige analyse

genitale specimens zullen op elk tijdstip voor toekomstige moleculaire analyse worden verzameld (Tabel 1). Vaginale wattenstaafjes worden verzameld met behulp van een gevlokt wattenstaafje (Copan Diagnostics, Brescia, Italië) en overgebracht in een flacon met AssayAssure® Multilock (Sierra Molecular, Princeton, NJ, USA) voor biologische monsterstabilisatie, bewaring en opslag., Mannen zullen worden geïnstrueerd om hun voorhuid in te trekken (indien van toepassing) en een uitstrijkje (Copan Diagnostics) met steriel water bevochtigd rond de coronale sulcus en over de eikel van de penis, alvorens over te brengen in een flacon met AssayAssure® Multilock. Bovendien zullen mannen worden geïnstrueerd om ongeveer 20 ml urine in een standaard urinepot te plassen. Ze zullen worden voorzien van een pipet om vervolgens 15 ml over te brengen in een flacon met urine conserveringsmiddel, AssayAssure® Genelock (Sierra Molecular)., Alle monsters worden verzameld in de kliniek of per post verzonden naar de centrale coördinerende site, verwerkt en vervolgens opgeslagen op-80C voor toekomstige analyse.

statistische methoden

analyse en rapportage van het onderzoek zullen in overeenstemming zijn met de Consolidated Standard of Reporting Trials (CONSORT) guidelines. Een gedetailleerd statistisch analyseplan zal dicht bij de definitieve data lock worden geschreven, maar voordat er analyses worden uitgevoerd, zal alle analyses in detail worden gedefinieerd., Registratie en longitudinale specimen en vragenlijst gegevens zullen worden ingevoerd in twee aparte wachtwoord beveiligde online databases binnen REDCap en vervolgens geïmporteerd in een statistisch pakket (Stata) voor analyse.

De primaire analyse is een mITT-analyse. Alle gerandomiseerde vrouwen zullen als gerandomiseerd worden geanalyseerd als zij 1) terugkeren voor ≥1 klinisch bezoek, 2) een of meer doses antimicrobiële therapie hebben genomen, en 3) deel uitmaken van de Evalueerbare populatie. Gevoeligheidsanalyses omvatten analyses die rekening houden met therapietrouw (voor vrouwen en/of mannen)., Vrouwen die in week 4 maar niet in week 12 aanwezig zijn, komen nog steeds in aanmerking voor de primaire resultaatanalyse. Primaire analyses zullen eenvoudige niet-aangepaste twee-Groep vergelijkingen van de gerandomiseerde armen met behulp van Cox regressie zijn. Als er belangrijke onevenwichtigheden zijn in de basiskenmerken, zullen verdere aangepaste analyses worden uitgevoerd. Cox regressieanalyses zullen ook gebruikt worden om co-variates geassocieerd met recidief te beoordelen, waaronder Demografie, seksuele praktijken, anticonceptiegebruik, roken en andere factoren die eerder geassocieerd zijn met een recidief.,

secundaire analyses omvatten een analyse per protocol voor deelnemers die in aanmerking komen voor de mITT-populatie en die ≥70% van de doses van de voorgeschreven medicatie(s) hebben gevolgd (d.w.z. ≥10 doses van een voorschrift van 14 doses of ≥ 5 doses van een voorschrift van 7 doses). Alle bijwerkingen die leiden tot stopzetting van de behandeling, en alle gerapporteerde klinische bijwerkingen zullen descriptief worden samengevat. Dit geldt ook voor elke man die ≥1 dosis van ten minste één van de onderzoeksgeneesmiddelen heeft ingenomen.

geplande subgroepanalyses

Analyses zullen worden uitgevoerd voor het primaire resultaat (d.w.z., geen herhaling van BV / herhaling van BV binnen 12 weken na inschrijving) het vergelijken van de vooraf gedefinieerde randomisatiestrata: 1) Type wervingslocatie (seksuele gezondheidskliniek of gezinsplanning) en de primaire uitkomst, 2) IUD-gebruikers vs niet-IUD-gebruikers en de primaire uitkomst; en 3) besnijdenis en geen besnijdenis voor de primaire uitkomst. Verschillen tussen de randomisatiearmen binnen de subgroepen worden alleen als robuust beschouwd als er statistisch significant bewijs is van een interactie tussen de gerandomiseerde groep en de subgroep.,

gegevensveiligheid en monitoring

vrouwen krijgen eerstelijns aanbevolen antibioticabehandelingen, die al tientallen jaren veelvuldig worden gebruikt met een uitstekend veiligheidsprofiel voor de behandeling van BV. Metronidazol wordt ook gebruikt in een breed scala van niet-genitale anaërobe infecties. Alle vrouwelijke en mannelijke deelnemers worden beoordeeld op contra-indicaties en geneesmiddelinteracties voorafgaand aan inschrijving. In deze studie, mannetjes worden behandeld voor een indicatie die buiten goedgekeurde indicaties maar met Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) autorisatie (CT-2019-CTN-00046-1)., Veiligheidsbeoordelingen na de behandeling zullen gericht zijn op bijwerkingen en symptoomgerichte beoordelingen. De Trial Management Committee (TMC), bestaande uit de Lead Principal Investigator (PI), co-ordinating PI, en onderzoeksverpleegkundigen, zal beoordelen of AEs worden beschouwd als studiedruggerelateerd en vervolgens relevante gevallen rapporteren aan het Alfred Hospital Human Research Ethics Committee (HREC) en deze samenstellen voor de Data Safety Monitoring Board (DSMB), bestaande uit twee clinici met kennis van seksuele gezondheid en een onafhankelijke statisticus., De DSMB zal alle AEs beoordelen en de Trial Steering Committee (TSC), bestaande uit de leidende PI, coördinerende PI, trial statistici en epidemiologen, adviseren over hoe verder te gaan.

geplande tussentijdse analyse

een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeker die het onderzoek niet uitvoert wanneer de eerste 150 paren (75 in elke arm) het studie-eindpunt van 12 weken hebben bereikt en zal de vermelde primaire en secundaire uitkomstmaten van belang bevatten., De DSMB zal de tussentijdse analyse geblindeerd beoordelen en een conservatieve Peto-Prentice stopregel (p < 0,001) zal worden gebruikt om te beoordelen of één arm alleen voor minderwaardigheid moet worden gestaakt.

Trial governance

het TMC voert het dagelijks beheer van de trial uit, beoordeelt de afwijkingen van het protocol en is verantwoordelijk voor projectmijlpalen. Het TSC zal toezicht houden op proeven en advies geven over wetenschappelijke opzet en nauwkeurigheid., De DSMB kan, in overeenstemming met de TSC, wijzigingen in de uitvoering van het onderzoek voorstellen indien bezorgdheid over de veiligheid van patiënten voortvloeit uit de beoordeling van de tussentijdse resultaten of aspecten van het onderzoek die wijziging rechtvaardigen (bv. slechte rekrutering, IUD-gebruik, aanzienlijke verliezen voor de follow-up en bezorgdheid over de veiligheid). De HREC kan het proces te allen tijde controleren.

vertrouwelijkheid en verspreiding

alle identificerende of vertrouwelijke gegevens worden bewaard in vergrendelde kasten of met een wachtwoord beveiligde computerdatabases, die alleen toegankelijk zijn voor benoemde onderzoekers., Alle specimens worden voor de verwerking gedeïdentificeerd. Alle gegevens worden geanonimiseerd en geaggregeerd voordat ze worden verspreid in conference abstracts, presentaties of publicaties. Eenvoudige samenvattingen van de bevindingen zullen beschikbaar zijn op de proef site gehost door MSHC aan het einde van de proef.