bloedkankers zoals acute myeloïde leukemie (AML) kunnen de novo ontwikkelen bij een gezonde persoon of bij patiënten met een predisponerende ziekte genaamd myelodisplastisch syndroom (MDS). MDS kan als een premalignant ziekte worden beschouwd die myeloid cellen beà nvloedt, terwijl AML een agressieve en fatale bloedkanker is die door massieve accumulatie van kwaadaardige blasten in beendermerg en bloed wordt gekenmerkt. Elk jaar, 4 op de 100.000 personen in Noord-Amerika (CA. 1400) worden gediagnosticeerd met MDS, en 2,4 tot 12.,6 per 100.000 (CA. 1.200) worden gediagnosticeerd met AML. De standaardtherapieën voor MDS en AML omvatten chemotherapie met drugs genoemd azacytidine of decitabine die chemische wijzigingen in de kern van bloedkankercellen zodanig maken dat de genetische blauwdruk, het DNA, van de kankercellen wordt veranderd. De behandeling voor AML patiënten omvat chemotherapie met cytarabine die het DNA van de snel delende leukemic cellen beschadigt en hen doodt. Als deze therapieën falen, krijgen AML-patiënten een bloedstamceltransplantatie., Echter, ondanks de recente vooruitgang in deze behandelingen, veel MDS patiënten snel ontwikkelen een agressieve AML en sterven aan deze ziekte, wat aantoont dat nieuwe of verbeterde therapieën dringend nodig zijn.
we hebben waargenomen dat een subgroep van MDS-patiënten die drager zijn van een genvariant genaamd GFI136N resistent is tegen behandeling met azacytidine of decitabine en zeer snel een AML ontwikkelt. Deze patiënten met een hoog risico bezwijken veel eerder aan hun ziekte dan patiënten die deze genvariant niet dragen., We weten uit eerdere studies met muizen die we hebben ontworpen om deze menselijke gfi136n genvariant te dragen dat het een afwijkend eiwit produceert, dat subtiele veranderingen in de structuur van chromosomen kan veroorzaken (de zogenaamde genomische scaffold). Wij zijn van mening dat deze veranderingen leiden tot een abnormale regulatie van de ontwikkeling van bloedcellen en de productie van abnormale bloedcellen die een hoog risico om bloedkanker cellen., Hier stellen wij voor om moderne hoge methodes van productiegenomics te gebruiken om te onthullen hoe de proteã ne gfi136n het genomic steiger in cellen van muizen verandert die AML van MDS en van patiënten met MDS aan AML vooruitgang hebben ontwikkeld. Onze resultaten zullen de identificatie van drugs toestaan die de genomic steiger kunnen normaliseren en de schade kunnen herstellen die door de variant gfi136n wordt toegebracht. Deze geneesmiddelen kunnen dan worden gebruikt om de huidige azacytidine-of decitabine MDS-therapieën aan te vullen en te verbeteren voor die patiënten die de gfi136n-variant met een hoog risico dragen.
