Meiotic Nondisjunction
Meiotic nondisjunction fouten komen vaak voor bij mensen, resulterend in aneuploïdie, een term die wordt gebruikt wanneer het totale aantal chromosomen in een cel geen exact veelvoud is van het haploïde aantal. Aneuploïdie impliceert gewoonlijk één enkel chromosoom, maar in zeldzame omstandigheden, kan meer dan één impliceren. Aneuploïdie komt voor bij ongeveer 0,6% van de pasgeborenen56 en bij bijna 70% van de spontane abortussen.,Trisomie voor alle chromosomen is waargenomen bij spontane abortussen, wat erop wijst dat nondisjunctie voor elk chromosoom optreedt.58-60
meiotische nondisjunctie kan slechts één chromosoom of de gehele chromosoomreeks omvatten. Nondisjunctie van een enkel chromosoom zal kiemcellen produceren die ofwel twee (disomie) of nul (nullisomie) kopieën van het specifieke chromosoom hebben. Als een kiemcel met een extra chromosoom wordt gecombineerd met een chromosomaal normale kiemcel, zal het product trisomisch zijn (dat wil zeggen, met 47 chromosomen)., Als een kiemcel die een chromosoom mist wordt gecombineerd met een chromosomaal normale kiemcel, zal het product monosomisch zijn (d.w.z. 45 chromosomen hebben). De nondisjunctie van de volledige chromosoomreeks zal tot kiemcellen met twee exemplaren van elk chromosoom of kiemcellen zonder chromosomen leiden. Het klinische fenotype en de histopathologie van conceptussen die kunnen voortvloeien uit numeriek abnormale gameten zijn afhankelijk van zowel het totale aantal chromosomen als het relatieve aantal chromosomen van vader en moeder.
Nondisjunctie kan plaatsvinden in meiosis I of meiosis II., Als de nondisjunctie in meiosis I voorkomt, zullen alle vier producten van meiosis chromosomaal abnormaal zijn. Twee van de vier producten van meiosis zullen twee exemplaren van het chromosoom betrokken bij de niet-disjunctie gebeurtenis hebben, en twee van de vier producten van meiosis zullen geen exemplaren van dat specifieke chromosoom hebben. Van verdere nota, in kiemcellen met twee exemplaren van het chromosoom, zullen de exemplaren, hoewel homologe, niet identiek zijn. Homologe chromosomen scheiden niet in nondisjunctiefouten in meiosis I, maar zusterchromatiden scheiden behoorlijk in meiosis II., Zo zal elk van de kiemcellen met een extra chromosoom een maternaal afgeleid chromosoom en een paternaal afgeleid chromosoom hebben. Bij afwezigheid van recombinatie zou het ene chromosoom volledig van moederlijke oorsprong zijn en het andere volledig van vaderskant.
indien in meiosis II geen disjunctie optreedt, zullen twee van de vier producten niet door de gebeurtenis worden beïnvloed en zullen twee van de producten abnormaal zijn. Een abnormaal product zal een extra chromosoom hebben, en het andere abnormale product zal dat chromosoom missen., Bij niet-disjunctiefouten in meiosis II scheiden homologe chromosomen goed in meiosis I, maar zusterchromatiden scheiden niet in meiosis II. dus, in tegenstelling tot meiosis I niet-disjunctiefouten, zouden de twee niet-disjunctie chromosomen genetisch identiek zijn bij afwezigheid van recombinatie (Fig. 31-7). Dit ogenschijnlijk triviale verschil tussen fouten in meiosis I en fouten in meiosis II kan belangrijke klinische gevolgen hebben die later worden besproken., Verder heeft de studie van de ouderlijke oorsprong van chromosomen betrokken bij aneuploidies geleid tot belangrijke observaties over de oorsprong en het meiotische stadium van nondisjunction.
Het is moeilijk om meiotische nondisjunctie voor alle chromosomen direct in gameten en zelfs indirect in producten van conceptie te bestuderen, omdat veel aneuploïde producten van conceptie in het begin van de zwangerschap verloren gaan en nooit onder klinische aandacht worden gebracht., Nochtans, overleven conceptuses met trisomies voor sommige chromosomen lang genoeg om klinisch te worden erkend, en verscheidene studies hebben de polymorfismen van DNA gebruikt om de ouderlijke oorsprong van het extra chromosoom in deze gevallen van trisomy te analyseren. Deze studies hebben aangetoond dat maternale ndisjunctie verantwoordelijk is voor significant meer gevallen van autosomale trisomie dan vaderlijke ndisjunctie. Voor trisomies 13, 14, 15, 16, 18, 21, en 22, moederlijke nondisjunctie verantwoord 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, en 89% van de gevallen, respectievelijk.,54,61-65 directe studies van aneuploïdie in gameten geven schattingen van 2% tot 4% meiotische nondisjunctie in sperm58, 66, 67 en 13% tot 18% meiotische I nondisjunctie in oöcyten.Deze bevindingen wijzen erop dat de overmaat aan maternale ndisjunctie ten opzichte van paternale ndisjunctie die in trisomic conceptussen wordt gezien inderdaad verschillen in de snelheid van ndisjunctie in oöcyten en spermatocyten weerspiegelt. Het is echter nog steeds mogelijk dat selectie tegen aneuploïde sperma ook na spermatogenese plaatsvindt.,
het percentage aneuploïdie is hoger in oöcyten dan in spermatocyten, en het neemt ook aanzienlijk toe met de leeftijd van de moeder (maar niet van de vader).Hoewel de relatie tussen verhoogde maternale leeftijd en het syndroom van Down Voor het eerst werd beschreven in 1933,71, moet het mechanisme voor dit verouderingseffect nog volledig worden opgehelderd. De meeste niet-disjunctiefouten in oocytes komen voor in meiosis I, en er is een hypothese dat de langdurige arrestatie in meiosis I bijdraagt aan deze fouten.,
nondisjunctie van de vader komt vaker voor in gevallen van aneuploïdie waarbij geslachtschromosomen betrokken zijn dan in gevallen waarbij autosomen betrokken zijn. Er is een hypothese dat XY bivalent vatbaarder is voor nondisjunctie dan de homologe bivalenten. De studies van de vissen op sperma hebben deze hypothese gesteund, die tarieven van chromosoomdisomy van het geslacht om twee tot vier keer hoger dan disomy voor bepaalde autosomes tonen te zijn.,66,73 tachtig procent van 45, x karyotypes kan worden toegeschreven aan vaderlijke nondisjunction, hoewel sommige van deze gevallen kunnen worden veroorzaakt door vroeg verlies van het Y chromosoom door mitotic nondisjunction in de zygote.74,75 gevallen van 47, XXY zijn ongeveer gelijk verdeeld tussen moeder en vaderlijke nondisjunctie.Net als bij de autosomale trisomieën is het extra X-chromosoom echter in 90% van de gevallen van 47, XXX.77
Studies hebben aangetoond dat recombinatie cruciaal is voor een goede segregatie van homologe chromosomen., Gistexperimenten hebben aangetoond dat recombinatie vereist is voor de vorming van het synaptonemale complex en voor het volledig in paren rangschikken van homologe chromosomen. Hieruit is gesuggereerd dat, bij afwezigheid van het in paren rangschikken en nieuwe combinatie, de nondisjunctie zou worden verhoogd.Bij mensen hebben studies met trisomies 15, 16, 18 en 21, evenals met XXY en XXX, aangetoond dat de specifieke chromosomen die betrokken zijn bij een specifiek niet-disjunctiegebeurtenis gemiddeld aan minder recombinaties deelnamen dan normaal.,54,79-83 vermoedelijk, verklaart het beperkte gebied van homologie waarin recombinatie in XY bivalent voorkomt voor zijn verhoogde gevoeligheid aan nondisjunction. Interessant, is het algemene tarief van nieuwe combinatie hoger in vrouwelijke gametogenesis dan in mannelijke gametogenesis, hoewel sommige specifieke chromosomale gebieden, met inbegrip van de telomeric gebieden van vele chromosomen, hogere nieuwe combinatietarieven in mannetjes hebben.84,85
