tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat bij dit syndroom een chromosomale afwijking bekend is. Echter, omdat in veel van de gerapporteerde gevallen de afwijking is in slechts een deel van de cellen van de patiënten, en omdat het mozaïek soms wordt overgedragen door meerdere generaties, Mendeliaanse factoren kunnen belangrijk zijn in de oorzaak.,

Cat eye syndrome (CES) wordt klinisch gekarakteriseerd door de combinatie van coloboom van de iris en anale atresie met fistels, aflopende palpebrale fissuren, preauriculaire labels en/of putjes, frequent optreden van hart-en nierafwijkingen, en normale of bijna-normale mentale ontwikkeling. Een klein supernumerair chromosoom (kleiner dan chromosoom 21) is aanwezig, heeft vaak 2 centromeren, is bisatellited, en vertegenwoordigt een Inv dup(22)(q11).,

de variabiliteit van klinische kenmerken, met name congenitale misvormingen, is enorm (zie Schachenmann et al., 1965, Schinzel et al., 1981, en Schinzel, 1994). Binnen een enkele familie kan een breed spectrum van kenmerken worden waargenomen, variërend van marginaal getroffen individuen bij wie, tenzij andere leden worden beïnvloed, Geen chromosoomonderzoek zou worden uitgevoerd, tot die met het volledige patroon van misvormingen en dodelijke afloop. Slechts lichte prenatale groeivertraging treedt op., Minimale functies zijn onder meer downlanting palpebral fissuren en misvormde oren met een preauriculaire pit of tag of beide. Andere vaak voorkomende kleine afwijkingen zijn hypertelorisme, scheelzien, epicanthische plooien, platte neusbrug en kleine onderkaak.,

De volgende grote afwijkingen kunnen optreden en worden vermeld in volgorde van afnemende frequentie: anaal atresia met een fistel van de endeldarm in de blaas, de vagina of schaamlippen bij vrouwen, en de blaas, urethra, of perineum bij mannen; coloboma van de iris, ofwel uni – of bilaterale en de totale of (zelden) een gedeeltelijke en coloboma van het vaatvlies en/of de optische zenuw, microphthalmia (bijna altijd eenzijdig); gespleten gehemelte; aangeboren hart afwijkingen, in het bijzonder geheel afwijkende pulmonale veneuze return (TAPVR) en tetralogie van Fallot (TOF); diverse renale misvormingen, bijvoorbeeld,, afwezigheid van 1 of beide nieren, hydronefrose, supernumeraire nieren of renale hypoplasie; hernia; vermindering van de oorschelpen tot verschillende labels, meestal in combinatie met atresie van de uitwendige gehoorgang en vaak unilateraal.

enkele patiënten sterven aan meerdere misvormingen tijdens de vroege kindertijd; van de rest is de levensverwachting niet significant verminderd. Groeivertraging is een variabel kenmerk, evenals mentale vertraging., De meerderheid van patiënten functioneert in de borderline normaal aan mild retarded waaier, een paar zijn normaal, en wat zijn matig tot ernstig retarded, hoewel de laatste voorwaarde zeldzaam is. Gedragsproblemen zijn gemeld in individuele gevallen, maar zijn niet kenmerkend voor de aandoening (Schinzel et al., 1981).

Rosias et al. (2001) rapporteerde een geval en beoordeelde de kenmerken van 105 gerapporteerde CES-patiënten. Zij becommentariëren de grote fenotypische variabiliteit, variërend van bijna normale tot ernstige misvormingen., Preauriculaire huid tags en / of kuilen vormden de meest consistente kenmerken en suggereerde de aanwezigheid van een supernumeraire bisatellited marker chromosoom 22 afgeleid van duplicatie van de CES kritische regio.

Denavit et al. (2004) meldde een vrouw met een ernstige vorm van CES geassocieerd met een moleculair type II chromosoom (McTaggart et al., 1998)., Bij de geboorte had ze ernstige craniofaciale afwijkingen, waaronder microcefalie, totale afwezigheid van de uitwendige oren bilateraal, hypertelorisme met neergaande palpebrale fissuren, bilaterale coloboma van de iris, platte neusbrug met prominente neus, dunne bovenlip, en micrognathie. Andere kenmerken waren anale stenose, patente ductus arteriosus en intra – en extrahepatische galatresie. Ze stierf op de leeftijd van 1 maand aan hartfalen. Cytogenetische analyse toonde een kleine de novo extra chromosoom in alle cellen met een karyotype van 47,XX, +idic(22)(pter-q11.2::q11.,2-pter) met de duplicatie breekpunten distaal naar 22q11. 2. De marker kan worden geclassificeerd als CES type II symmetrisch.

het additionele chromosoom 22 ontstaat over het algemeen de novo uit één van de ouders. Aangezien CES een zeldzame chromosoomaandoening is waarbij overdracht mogelijk is via beide geslachten, moet chromosoomonderzoek worden uitgevoerd als een van de ouders karakteristieke kenmerken vertoont, zoals een preauriculaire put of neerslanke palpebrale kloven. Zelfs bij asymptomatische ouders is mosaïcisme voor een extra chromosoom mogelijk., Directe transmissie werd gemeld door Schachenmann et al. (1965); Gerald et al. (1972); Darby and Hughes (1971); Krmpotic et al. (1971); Noel et al. (1976); Schinzel et al. (1981); en Luleci et al. (1989).

risico op recidief

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het risico op recidief voor Sib ‘ s van een CES-patiënt. Echter, omdat mosaïcisme voor een extra Inv dup(22)(q11) chromosoom een normaal fenotype kan produceren, is chromosoomonderzoek van beide ouders aangewezen na de geboorte van een getroffen kind., Zelfs als een lymfocyt chromosoom studie wijst op een nonmozaïsch diploïde karyotype, een verborgen (met inbegrip van kiemlijn) mozaïek kan niet volledig worden uitgesloten, en een klein risico op herhaling zal blijven. Voor nakomelingen van een getroffen persoon die niet lijkt te hebben verminderde vruchtbaarheid, zal het risico dicht bij 50% (Noel et al., 1976; Schinzel et al., 1981; Luleci et al., 1989).

de additionele marker is altijd dicentrisch, wat kan worden aangetoond door centromeerkleuring., Door verschillende vlekken van heterochromatine en NORs kan in de meeste gevallen worden aangetoond dat de marker korte arm materiaal van acrocentrics op beide armen bevat (Schinzel et al., 1981; Petit et al., 1980). Differentiële kleuring kan aantonen dat het chromosoom is samengesteld, tot nu toe zonder uitzondering, uit materiaal van de 2 verschillende maternale chromosoom 22 (Magenis et al., 1988). Secundaire herschikkingen kunnen voorkomen in de dicentrische en dus onstabiele marker resulterend in extra chromosomen van verschillende verschijning in een moeder en dochter (Ing et al., 1987)., De eenvoudigste en meest elegante manier om de oorsprong van de chromosoom 22 marker aan te tonen is door vis onderzoek met een chromosoom 22 bibliotheek (Liehr et al., 1992).

een bijzonder kenmerk van familiale CES is het frequente voorkomen van mozaïcisme als gevolg van vroegtijdig verlies van de marker tijdens postzygotische divisies (Gerald et al., 1972; Luleci et al., 1989).

Wenger et al., (1994) evalueerde het markerchromosoom in een proband en zijn moeder door cytogenetische bandingtechnieken om de dicentrische chromosomale herschikking te verifiëren en door fluorescentie in situ hybridisatie om de betrokkenheid van chromosoom 22 te bevestigen. De moeder had ook een nageslacht met een ongerelateerde aneuploïdie, trisomie 21. Bij de geboorte toonde de proband coloboma van de iris, preauriculaire putjes, en anale stenose. Qua ontwikkeling had hij een kleine gestalte en was matig geestelijk gehandicapt. De diagnose van galatresie werd in de kindertijd gesteld., De moeder was matig mentaal gehandicapt en had stigmata van het cat eye-syndroom dat cytogenetisch bevestigd was in de neonatale periode. Anale atresie was operatief gecorrigeerd tijdens de kindertijd. Ze was 19 jaar oud op het moment van de geboorte van haar zoon met CES.

onder andere Zhang et al. (1990), Delattre et al. (1991), en Budarf et al. (1991) geconstrueerde restrictiekaarten van chromosoom 22, de laatste auteurs met speciale aandacht voor de kritische cat eye regio. Mears et al., (1994) onderzocht patiënten met cat eye syndroom en met DiGeorge syndroom met probes van proximaal 22q en kon aantonen dat de distale grens van het kritische cat eye segment (vertegenwoordigd door probe D22S36) proximaal is aan de kritische DiGeorge regio.

McDermid et al. (1996) construeerde een lange-afstand beperking kaart van het gebied van 22q die wordt gedupliceerd in de typische CES marker chromosoom, het gebied dat zich uitstrekt van de centromeer tot locus d22s36. De kaart besloeg ongeveer 3,6 Mb., Ze gebruikten ook 15 loci om een YAC contig te construeren die ongeveer de helft van het gebied omvatte dat cruciaal was voor de productie van het ces-fenotype (van het centromeer tot D22S57).

McDermid et al. (1986) isoleerde een single-copy DNA-sonde, D22S29, uit een chromosoom 22 bibliotheek en lokaliseerde het door in situ hybridisatie aan het kritieke gebied van het kattenoog., Volgens dosering was deze sonde aanwezig in 4 kopieën bij alle onderzochte kattenoogpatiënten, terwijl patiënten met familiaire partiële trisomie van het proximale 22q-gebied 3 kopieën, en normale individuen 2 kopieën van het kritieke gebied bevatten.

Mears et al. (1994) toonde 4 kopieën van de volgende sondes aan bij alle 10 onderzochte cat eye-patiënten: D22S9, D22S43, D22S57; meer distale sequenties (D22S36 en D22S75) werden slechts bij een deel van de patiënten gedupliceerd., De observatie dat D22S36 aanwezig was in 3 kopieën bij een paar patiënten, de meest distale marker, D22S75, was meestal aanwezig in slechts 2 kopieën, en bij een minderheid van patiënten in 3 kopieën, wijst op zowel asymmetrie van het extra chromosoom als de variabiliteit van het gedupliceerde/verdrievoudigde segment bij verschillende patiënten. Interessant is dat er geen correlatie kon worden aangetoond tussen de lengte van het gedupliceerde/verdrievoudigde segment en de ernst van de klinische kenmerken en de omvang van de mentale handicap.

Mears et al., (1995) beschreef een individu die een minuscule supernumeraire dubbele ring chromosoom 22 geërfd, resulterend in expressie van alle hoofdkenmerken van CES. Het atp6e gen (108746) en 2 anonieme sondes bleken aanwezig te zijn in 4 kopieën, terwijl 2 andere anonieme sondes aanwezig waren in 2 kopieën. Deze bevinding verder omlijnde de distale grens van het kritieke gebied van CES, met ATP6E die de meest distale gedupliceerde geà dentificeerde plaats is., De fenotypisch normale vader en grootvader van de patiënt hadden elk een klein supernumerair ringchromosoom en demonstreerden 3 kopieën van de 3 loci die in quadruplicaat in de proband aanwezig waren. Mears et al. (1995) veronderstelde dat, hoewel 3 kopieën van deze regio waren gemeld in andere gevallen met CES kenmerken, is het mogelijk dat de aanwezigheid van 4 kopieën leidt tot een grotere gevoeligheid.

Hough et al., (1995) aangetoond dat het supernumeraire chromosoom in CES bevat geen van de lambda immunoglobuline G sequenties (zie 147220), zoals blijkt uit het feit dat er geen verhoogd aantal kopieën werd gevonden in het DNA van 10 CES individuen getest.

McTaggart et al. (1998) vond dat de duplicatie breekpunten die aanleiding geven tot de CES dicentrische supernumeraire chromosoom zijn geclusterd in 2 intervallen., Het meer proximale, meest voorkomende interval is het 450-tot 650-kb gebied tussen D22S427 en D22S36, wat overeenkomt met het proximale deletie breekpunt interval gevonden in het 22q11 deletiesyndroom (DiGeorge/velocardiofaciaal syndroom). Het meer distale duplicatie breekpunt interval valt tussen CRKL (602007) en D22S112, die overlapt met de gemeenschappelijke distale deletie interval van het 22q11 deletie syndroom. Daarom, McTaggart et al. (1998) geclassificeerd CES chromosomen in 2 types gebaseerd op de plaats van de 2 breekpunten vereist om hen te genereren., De kleinere type I CES chromosomen zijn symmetrisch, met beide breekpunten gelegen binnen het proximale interval. De grotere type II CES chromosomen zijn ofwel asymmetrisch, met 1 breekpunt gelegen in elk van de 2 intervallen, of symmetrisch, met beide breekpunten gelegen in het distale interval. De colokalisatie van de breekpunten in deze verschillende syndromen, plus de aanwezigheid van low-copy herhalingen grenzend aan elk interval, suggereerde het bestaan van verschillende specifieke gebieden van chromosomale instabiliteit in 22q11.2 die betrokken zijn bij de productie van zowel deleties en duplicaties., Aangezien het fenotype geassocieerd met de grotere duplicatie niet ernstiger lijkt te zijn dan dat van de kleinere duplicatie, heeft de bepaling van het type CES-chromosoom geen prognostische waarde.

Bridgland et al. (2003) besprak de integratie van gedupliceerde fragmenten van DNA van elders in het genoom in het pericentromeric gebied van chromosomen. Het resulterende complexe lappendeken van fragmenten toont grote segmenten van paralogous opeenvolging met hoge identiteit aan gebieden op niethomologe chromosomen., Hoewel de pericentromere regio ’s kunnen lijken junkyards voor Gen-bevattende fragmenten, is er gesuggereerd dat deze regio’ s ook de geboorteplaats van nieuwe genen met nieuwe functies door middel van een proces vergelijkbaar met exon schuifelen (Eichler et al., 1997; Jackson et al., 1999). Bridgland et al. (2003) gekarakteriseerd een chimerische transcriptie eenheid, die zij aangewezen cat eye syndroom kritische regio Gen-7 (CECR7), gevormd uit 3 duplicons in het pericentromere gebied van 22q. CECR7 exons vertonen gelijkenis met sequenties op 13 niet-homologe chromosomen en elders op chromosoom 22., Gebaseerd op PCR analyse van CECR7 duplicon grenzen in verschillende primaten soorten, en de volgorde divergentie tussen de menselijke duplicons en hun vermeende voorouderlijke loci, Bridgland et al. (2003) concludeerde dat CECR7 waarschijnlijk werd gevormd vóór de scheiding van makaken en daarom ouder is dan de meeste eerder gemelde pericentromere duplicons., Expressie van CECR7 werd gedetecteerd door RT-PCR in mensen en gorilla fibroblasten, maar niet orang-oetan, wat suggereert dat de expressie niet onmiddellijk het gevolg was van de vorming van deze nieuwe transcriptie-eenheid, of dat de expressie werd stilgelegd in orang-oetan na de vorming ervan.

gevallen met het karakteristieke klinische patroon doen zich voor waarbij onderzoek van verschillende weefsels er niet in slaagt een markerchromosoom te detecteren., Aangezien deze patiënten tot nu toe niet moleculair zijn onderzocht, is het niet mogelijk om tetrasomy van het kleine kritische gebied op 22q11 uit te sluiten, wat vermoedelijk alle of de meeste klinische bevindingen van CES veroorzaakt (Franklin and Parslow, 1972).

hoewel CES aanvankelijk werd gedefinieerd als de combinatie van een additioneel chromosoom, met coloboom en anale atresie als primaire kenmerken, werd het duidelijk bij de patiënten die door Schachenmann et al werden gemeld. (1965) dat noch coloboma noch anale atresie verplichte bevindingen waren., Naast de bovenstaande functies, de volgende zijn nuttig voor de diagnose: hartafwijkingen, nierafwijkingen, downlanting palpebrale scheuren, preauriculaire putten en/of tags, en vermindering van de oorschelpen met atresie van de externe gehoorgang. De diagnose is tegenwoordig echter gebaseerd op de aanwezigheid van een extra markerchromosoom dat, door onderzoek bij vissen, is afgeleid van chromosoom 22 en 2 kopieën bevat van het kritische CES-gebied in proximaal 22q11.,

operatie is vereist voor anale atresie en complexe cardiale misvormingen. Bij darmproblemen moeten malrotatie, Meckel diverticulum en galatresie worden overwogen. Patiënten met een zeer korte gestalte kunnen extra hypothalamus groeihormoondeficiëntie hebben en dus kandidaten zijn voor groeihormoontherapie (Pierson et al., 1975).

Er zijn geen schattingen over de incidentie van de marker., Een incidentie tussen 1:50.000 en 1:150.000 lijkt een redelijke schatting van patiënten waargenomen in het noordoosten van Zwitserland gedurende de laatste 20 jaar.

het verband tussen iridaal coloboom en anale atresie werd waarschijnlijk voor het eerst opgemerkt door Haab (1879). Het eerste rapport over de associatie van coloboma en anale atresie met een klein extra chromosoom kwam van Schmid in Zürich en Fraccaro in Pavia (Schachenmann et al., 1965). Deze auteurs stelden de term cat eye syndrome voor, naar analogie met het cat cry of cri-du-chat syndroom (123450)., Meer dan de helft van de patiënten met de chromosoomafwijking ontbreekt echter aan coloboom.