klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Rifaximine is een antibacterieel geneesmiddel .
farmacokinetiek
absorptie
bij gezonde proefpersonen was de gemiddelde tijd om de plasmaconcentraties van peakrifaximine te bereiken ongeveer een uur en de gemiddelde Cmax varieerde 2,4 tot 4 ng/mL na een enkelvoudige dosis en meervoudige doses Xifaxan 550 mg.,
Travelers diarree
systemische absorptie van XIFAXAN (200 mg driemaal daags)werd geëvalueerd bij 13 proefpersonen die werden blootgesteld aan shigellose op de dagen 1 en 3 van een driedaagse behandelingskuur. Rifaximineplasmaconcentraties en blootstellingenwerden laag en variabel. Er was geen bewijs van accumulatie van rifaxim na herhaalde toediening gedurende 3 dagen (9 doses). Piekplasmaconcentraties na 3 en 9 opeenvolgende doses varieerden van 0,81 tot 3,4 ng / mL op dag 1 en 0,68 tot 2,26 ng/mL op Dag 3. Evenzo waren de AUC0-laatste schattingen 6,95± 5,15 ng * h / mL op Dag 1 en 7,83 ± 4.,94 ng * U / mL op Dag 3. XIFAXAN is niet geschikt voor de behandeling van systemische bacteriële infecties vanwege beperkte systemische blootstelling na orale toediening .
hepatische encefalopathie
De gemiddelde rifaximineblootstelling (AUC τ) bij patiënten met een heistorie was ongeveer 12 maal hoger dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een HE-voorgeschiedenis was de gemiddelde AUC bij patiënten met een leverfunctiestoornis klasse C 2 maal hoger dan bij patiënten met een leverfunctiestoornis Klasse A .,
Prikkelbare-darmsyndroom met diarree
bij patiënten met prikkelbare-darmsyndroom met diarree(IBS-D) die gedurende 14 dagen driemaal daags 550 mg XIFAXAN kregen, was de mediane Tmaxwas 1 uur en de gemiddelde Cmax en AUCtau waren over het algemeen vergelijkbaar met die bij gezonde proefpersonen. Na meerdere doses was de AUC 1,65 maal hoger dan die op dag 1 bij IBS-D-patiënten (Tabel 2).,
Tabel 2: Gemiddelde (± SD) Farmacokinetische Parameters ofRifaximin Volgende XIFAXAN 550 mg Drie Keer per Dag in IBS-D Patiënten andHealthy Onderwerpen
Voedsel-Effect Bij Gezonde personen
Een vetrijke maaltijd geconsumeerd 30 minuten voorafgaand aan XIFAXANdosing in gezonde proefpersonen vertraagde de gemiddelde tijd tot piek plasma concentrationfrom 0,75 tot 1,5 uur en een verhoogde systemische blootstelling (AUC) van rifaximinby 2-voudig, maar had geen significante invloed op de Cmax.
distributie
Rifaximine wordt matig gebonden aan humane plasma-eiwitten. Inivo was de gemiddelde eiwitbindingsverhouding 67.,5% bij gezonde proefpersonen en 62% bij patiënten met leverinsufficiëntie wanneer XIFAXAN werd toegediend.
eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van rifaximine bij gezonde proefpersonen in steady-state was 5,6 uur en was 6 uur bij IBSD-patiënten.
metabolisme
in een in vitro onderzoek werd rifaximine voornamelijk gemetaboliseerd doorycyp3a4. Rifaximine was verantwoordelijk voor 18% van de radioactiviteit in plasma, wat erop wijst dat de geabsorbeerde rifaximine uitgebreid wordt gemetaboliseerd.
excretie
In een massabalansstudie, na toediening van 400 mg 14C-rifaximinoraal aan gezonde vrijwilligers, van de 96.,94% van het totale herstel, 96,62% van de toegediende radioactiviteit werd teruggevonden in de ontlasting, meestal als onveranderd geneesmiddel en 0,32% werd teruggevonden in de urine, meestal als metabolieten, met 0,03% als ongewijzigd geneesmiddel.
galexcretie van rifaximine werd gesuggereerd door een aseparaat onderzoek waarin rifaximine werd gedetecteerd in de gal nacholecystectomie bij patiënten met intacte gastro-intestinale mucosa.
specifieke populaties
leverfunctiestoornis
de systemische blootstelling aan rifaximine was aanzienlijk verhoogd bij patiënten met leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen.,
De farmacokinetiek van rifaximine bij patiënten met een ziekte van HE werd geëvalueerd na toediening van Xifaxan 550 mg tweemaal daags.De farmacokinetische parameters werden geassocieerd met een hoge variabiliteit en de meanrifaximineblootstelling (AUC τ) bij patiënten met een voorgeschiedenis van HE was hoger in vergelijking met die bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde AUC τ bij patiënten met epatische insufficiëntie van Child-Pugh Klasse A, B en C was respectievelijk 10 -, 14-en 21-foldhighter, vergeleken met die bij gezonde proefpersonen (Tabel 3).,
Tabel 3: Gemiddelde (± SD) farmacokinetische Parameters vanrifaximine bij Steady-State bij patiënten met een voorgeschiedenis van Leverencefalopathiedoor Child-Pugh-Klasse*
nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van rifaximine bij patiënten met een verminderde nierfunctie is niet onderzocht.
Geneesmiddelinteractiestudies
Effect van andere geneesmiddelen op Rifaximine
een in vitro onderzoek suggereert dat rifaximine een substraat is van CYP3A4.
in vitro rifaximine is een substraat van P-glycoproteïne, OATP1A2, OATP1B1 en OATP1B3. Rifaximine is geen substraat van OATP2B1.,
ciclosporine
in vitro in aanwezigheid van P-glycoproteïneremmer,verapamil, was de effluxverhouding van rifaximine met meer dan 50% verminderd. In een klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek was de gemiddelde Cmax voor rifaximine 83-voudig verhoogd van 0,48 tot 40,0 ng/mL; De gemiddelde AUC∞ was 124-voudig verhoogd van 2,54 tot314 ng•U/mL na gelijktijdige toediening van een enkele dosis Xifaxan 550mg met een enkele dosis van 600 mg ciclosporine, een remmer van P-glycoproteïne .
ciclosporine is ook een remmer van OATP, breast cancerresistance protein (BCRP) en een zwakke remmer van CYP3A4., De relatieve bijdrage van remming van elke transporter door ciclosporine tot de toename van de rifaximineblootstelling is niet bekend.
Effect van Rifaximine op andere geneesmiddelen
In in vitro geneesmiddeleninteractiestudies was de IC50-waarden forrifaximine >50 micromolair (~60 mcg) voor CYP-isovormen 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 en 2E1. In vitro was de IC50-waarde van rifaximine voor CYP3A4 25micromolair. Op basis van in vitro onderzoeken wordt klinisch significante geneesmiddelinteractie door rifaximine niet verwacht door remming van 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4.,
het remmende effect van rifaximine op P-glycoproteïntransport werd waargenomen in een in vitro studie. Het effect van rifaximine op P-gptransporter werd niet in vivo beoordeeld.
in in vitro studies remde rifaximine op 3 micromolair de opname van estradiolglucuronide via OATP1B1 met 64% en via OATP1B3 met 70%, terwijl de opname van oestronsulfaat via OATP1A2 met 40% werd geremd. Het remmend vermogen van rifaximine op deze transporters bij de klinisch relevante concentraties is onbekend.,
Midazolam
in een in-vitro-onderzoek werd aangetoond dat rifaximine induceCYP3A4 induceerde bij een concentratie van 0,2 micromolair. Er werd geen significante inductie van het CYP3A4-enzym met midazolam als substraat waargenomen bij toediening van rifaximine driemaal daags gedurende 7 dagen in doses van 200 mg en 550 mg in twee klinische interactiestudies bij gezonde proefpersonen.
het effect van XIFAXAN 200 mg oraal toegediend om de 8 uur gedurende 3 dagen en gedurende 7 dagen op de farmacokinetiek van een enkele dosis van 2 mg intraveneus midazolam of 6 mg oraal midazolam werd beoordeeld bij gezonde proefpersonen., Er werd geen significant verschil waargenomen in de systemische blootstelling of eliminatie van intraveneus of oraal midazolam of het majormetaboliet daarvan, 1-hydroxymidazolam, tussen midazolam alleen of samen metxifaxan. Daarom werd niet aangetoond dat XIFAXAN de intestinale OFHEPATISCHE CYP3A4-activiteit significant beïnvloedt voor het doseringsschema van 200 mg driemaal daags.
wanneer een enkelvoudige dosis van 2 mg midazolam werd toegediend na toediening van 550 mg XIFAXAN driemaal daags gedurende 7 dagen en 14 dagen aan gezonde proefpersonen, was de gemiddelde AUC van midazolam 3,8% en 8.,Respectievelijk 8%lager dan wanneer midazolam alleen werd toegediend. De gemiddelde Cmaxof midazolam was 4 tot 5% lager wanneer XIFAXAN gedurende 7-14 dagen werd toegediend voorafgaand aan de toediening van midazolam. Deze mate van interactie wordt niet beschouwdklinisch zinvol.,
orale anticonceptiva die ethinylestradiol en norgestimaat bevatten
De studie met orale anticonceptiva maakte gebruik van een open-label crossover-opzet bij 28 gezonde vrouwelijke proefpersonen om te bepalen of XIFAXAN 200 mg oraal driemaal daags gedurende 3 dagen (het doseringsschema voor reisersdiarrhea) de farmacokinetiek veranderde van een enkele dosis van een oralcontraceptivum met 0,07 mg ethinylestradiol en 0,5 mg norgestimaat.De resultaten toonden aan dat de farmacokinetiek van enkelvoudige doses ethinylestradioland norgestimaat niet werd veranderd door XIFAXAN.,
een open-label orale anticonceptiestudie werd uitgevoerd bij39 gezonde vrouwelijke proefpersonen om te bepalen of Xifaxan 550 mg oraal toegediend driemaal daags gedurende 7 dagen de farmacokinetiek veranderde van een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel met 0,025 mg ethinylestradiol (EE) en 0,25 mgnorgestimaat (NGM). De gemiddelde Cmax van EE en NGM was 25% en 13% lager na het 7-daagse Xifaxan-regime dan wanneer het orale anticonceptivum alleen werd gegeven. De thematische AUC-waarden van NGM actieve metabolieten waren met 7% lager tot ongeveer 11%, terwijl de AUC van EE niet veranderde in aanwezigheid van rifaximine., De klinische relevantie van de C-en AUC-reducties in de aanwezigheid van rifaximine is niet bekend.
Microbiologie
werkingsmechanisme
Rifaximine is een semisynthetisch derivaat van rifampine andacten door binding aan de bèta-subeenheid van bacteriële DNA-afhankelijke RNA-polymeraseblokkerende een van de stappen in transcriptie. Dit resulteert in remming vanbacteriële eiwitsynthese en remt bijgevolg de groei van bacteriën.
geneesmiddelresistentie en kruisresistentie
resistentie tegen rifaximine wordt voornamelijk veroorzaakt door mutatie in het rpob-gen., Dit verandert de bindingsplaats op de DNA-afhankelijke POLYMERASEAND vermindert rifaximinebindingsaffiniteit, waardoor de doeltreffendheid wordt verminderd.Kruisresistentie tussen rifaximine en andere klassen antimicrobiële stoffen is niet waargenomen.
antibacteriële activiteit
Rifaximine is werkzaam tegen de volgende pathogenen, zowel in vitro als in klinische studies van infectiousdiarrhea, zoals beschreven in de rubriek indicaties en gebruik ( 1.1):
Escherichia coli (enterotoxigene en enteroaggregativestrines).,
gevoeligheidstesten
in vitro gevoeligheidstesten werden uitgevoerd overeenkomstig het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 de correlatie tussen gevoeligheidstesten en klinische resultaten is echter niet vastgesteld.
klinische Studies
reizigersdiarree
De werkzaamheid van Xifaxan toegediend als 200 mg oraal driemaal daags gedurende 3 dagen werd geëvalueerd in 2 gerandomiseerde, multicenter,dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij volwassen proefpersonen met reizigersdiarree.,Eén onderzoek werd uitgevoerd op klinische locaties in Mexico, Guatemala en Kenia(onderzoek 1). De andere studie werd uitgevoerd in Mexico, Guatemala, Peru en India(Studie 2). Ontlasting monsters werden verzameld vóór de behandeling en 1 tot 3 dagen na het einde van de behandeling om enterische pathogenen te identificeren. Het overwichtpathogeen in beide onderzoeken was Escherichia coli.
de klinische werkzaamheid van XIFAXAN werd beoordeeld aan de hand van de tijd om terug te keren naar de normale, gevormde ontlasting en de symptomen te verdwijnen., Het primaire efficiencyeindpunt was tijd aan Laatste niet-gevormde kruk (TLUS) die als de tijd aan de laatste niet-gevormde kruk werd gedefinieerd overgegaan, waarna klinische behandeling werd gedeclared. Tabel 4 toont de mediane TL ‘ s en het aantal patiënten dat klinische genezing voor de intent to treat (ITT) – populatie van studie 1 bereikte. De duur van diarree was significant korter bij patiënten behandeld met XIFAXANthan in de placebogroep. Meer patiënten behandeld met XIFAXAN werden geclassificeerd als klinische kuren dan die in de placebogroep.,
Tabel 4: klinische respons in Studie 1 (ITT-populatie)
microbiologische eradicatie (gedefinieerd als de afwezigheid van abaseline-pathogeen in stoelkweek na 72 uur behandeling) percentages voor studie 1 zijn weergegeven in Tabel 5 voor patiënten met een pathogeen bij aanvang en voor de subgroep van patiënten met Escherichia coli bij aanvang. Escherichiacoli was de enige ziekteverwekker met voldoende aantallen om vergelijkingen tussen behandelingsgroepen mogelijk te maken.,
hoewel XIFAXAN een vergelijkbare microbiologische activiteit had als toplacebo, vertoonde het een klinisch significante afname in de duur vandiarrhea en een hoger klinisch genezingspercentage dan placebo. Daarom moeten patiënten worden behandeld op basis van klinische respons op de therapie in plaats van microbiologische respons.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Bovendien leverde dit onderzoek aanwijzingen op dat proefpersonen die behandeld werden met XIFAXAN met koorts en/of bloed in de ontlasting bij aanvang een verlengde TL hadden.Deze proefpersonen hadden lagere klinische genezingspercentages dan degenen zonder koorts of bloed in de ontlasting bij aanvang. Veel van de patiënten met koorts en / of bloed in thestool (dysenterie-achtige diarree syndromen) hadden invasieve pathogenen, voornamelijk Campylobacterjejuni, geïsoleerd in de uitgangssituatie ontlasting.,
ook in deze studie faalde de meerderheid van de patiënten die behandeld werden met XIFAXAN en die Campylobacter jejuni geïsoleerd hadden als enig pathogeen op baseline, de behandeling en het resulterende klinische genezingspercentage voor deze patiënten was 23,5% (4/17). Naast het feit dat het niet verschilde van placebo, waren de percentages voor de microbiologische eradicatie bij proefpersonen met isolated Campylobacter jejuni bij baseline veel lager dan de percentages voor de eradicatie bij Escherichiacoli.,
in een niet-gerelateerd open-label, farmacokinetisch onderzoek met oralXIFAXAN 200 mg om de 8 uur ingenomen gedurende 3 dagen, werden 15 volwassen proefpersonen geconfronteerd met Shigella flexneri 2a, van wie 13 diarree of dysenterie ontwikkelden en werden behandeld met XIFAXAN., Hoewel deze open-label challenge proef was notadequate voor het beoordelen van de effectiviteit van XIFAXAN in de behandeling ofshigellosis de volgende opmerkingen werden genoteerd: acht onderwerpen receivedrescue behandeling met ciprofloxacine, hetzij door een gebrek aan respons toXIFAXAN behandeling binnen 24 uur (2), of omdat ze ontwikkeld severedysentery (5), of door herhaling van Shigella flexneri in de ontlasting (1);vijf van de 13 proefpersonen kregen ciprofloxacine hoewel ze niet haveevidence van ernstige ziekte of terugval.,
hepatische encefalopathie
De werkzaamheid van Xifaxan 550 mg tweemaal daags oraal ingenomen werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,multicenter 6 maanden durend onderzoek bij volwassen proefpersonen uit de VS, Canada en Rusland, die werden gedefinieerd als in remissie (Conn-score van 0 of 1) van hepaticencephalopathie (HE). In aanmerking komende proefpersonen hadden ≥2 episoden van HE geassocieerd met chronische leverziekte in de voorafgaande 6 maanden.
in dit onderzoek werden in totaal 299 proefpersonen gerandomiseerd naar eitherxifaxan (n=140) of placebo (n=159)., De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 56 jaar (bereik, 21-82 jaar), 81% <65 jaar, 61% was man en 86% Blank. Bij aanvang had 67% van de patiënten een Conn-score van 0 en 68% had anasterixis-graad van 0. Patiënten hadden MELD-scores van ≤10 (27%) of 11 tot 18 (64%) bij aanvang. Er werden geen patiënten geïncludeerd met een MELD score van >25.Negen procent van de patiënten was Child-Pugh klasse C. Lactulose werd gelijktijdig gebruikt door 91% van de patiënten in elke behandelingsarm van de studie.,Volgens het studieprotocol werden patiënten uit de studie teruggetrokken na een doorbraakepisode te hebben ervaren. Andere redenen voor vroegtijdige studiecontinuatie waren onder meer: bijwerkingen (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patiëntenverzoek om te stoppen (XIFAXAN 4%; placebo 6%) en andere (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
het primaire eindpunt was de tijd tot de eerste doorbraakover de episode. Een openlijke doorbraak werd gedefinieerd als een markeddeterioratie in neurologische functie en een verhoging van de Conn score tot Graad≥2., Bij patiënten met een baseline Conn score van 0, werd een doorbraak overt HEepisode gedefinieerd als een toename in Conn score van 1 en asterixis graad van 1.
doorbraak in openlijke episodes werden ervaren door 31 van de 140 patiënten (22%) in de XIFAXAN-groep en door 73 van de 159 patiënten (46%) in de placebo-groep gedurende de 6 maanden durende behandelingsperiode. Vergelijking van Kaplan-Meierschattingen van gebeurtenisvrije curven toonde aan dat XIFAXAN het risico op Doorbraak significant verminderde met 58% tijdens de 6 maanden durende behandelingsperiode., Hieronder inFigure 1 is de Kaplan-Meier event-free curve voor alle proefpersonen (n=299) in de studie.
figuur 1: Kaplan-Meier Gebeurtenisvrije Curves1 in HE-studie(tijd tot eerste doorbraak-he-Episode tot 6 maanden behandeling, dag 170)(ITT-populatie)
opmerking: Open diamanten en Open driehoeken vertegenwoordigen Censoredonderwerpen.
1 Gebeurtenisvrij verwijst naar het niet-voorkomen van doorbraak HE.,
wanneer de resultaten werden geëvalueerd aan de hand van de volgende demografische en baseline kenmerken, was het behandelingseffect van Xifaxan 550mg in het verminderen van het risico op een openlijke doorbraak consistent voor:geslacht, uitgangswaarde Conn score, duur van de huidige remissie en diabetes. De verschillen in behandelingseffect konden niet worden beoordeeld in de volgende subpopulaties vanwege de kleine steekproefgrootte: niet – Wit (n=42), MELD>19 (N=26), Child-Pugh klasse C (N=31) en degenen zonder gelijktijdig lactulosegebruik (n=26).,
he-gerelateerde ziekenhuisopnames (ziekenhuisopnames direct gevolg van hij, of ziekenhuisopnames gecompliceerd door hij) werden gemeld voor 19of 140 onderwerpen (14%) en 36 van 159 onderwerpen (23%) in de XIFAXAN en placebogroups respectievelijk. Vergelijking van Kaplan-Meier schattingen van event-free curvesshowed Xifaxan verminderde significant het risico op he-gerelateerde ziekenhuisopnames met 50% tijdens de 6 maanden durende behandelingsperiode. De vergelijking van Kaplan-Meier-schattingen van gebeurtenisvrije curven is weergegeven in Figuur 2.,
Figuur 2: Kaplan-Meier Event-Free Curves1 in PivotalHE Study (Time to First HE-Related Hospitalization in HE Study up to 6 months of Treatment, Day 170) (ITT populatie)
opmerking: Open diamanten en Open driehoeken vertegenwoordigen Censoredonderwerpen.
1 event-free verwijst naar het niet-optreden van he-gerelateerde ziekenhuisopname.,
Prikkelbare Darm Syndroom met diarree
De werkzaamheid van XIFAXAN voor de behandeling van IBS-D werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde,placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten.
onderzoeken 1 en 2 – opzet
de eerste twee onderzoeken, onderzoeken 1 en 2, hadden een identiek ontwerp. In deze onderzoeken werden in totaal 1258 patiënten die voldeden aan de Rome II-criteria forIBS* gerandomiseerd om driemaal daags 550 mg XIFAXAN (n=624) of placebobo (N=634) gedurende 14 dagen te krijgen en vervolgens gedurende een behandelingsperiode van 10 weken te volgen., De Rome II criteria categoriseert verder IBS patiënten in 3 subtypes: diarree-overheersende IBS (IBS-D), constipatie-overheersende IBS (IBS-C), oralternating IBS (stoelgang afgewisseld tussen diarree en constipatie).Patiënten met zowel IBS-D als wisselende IBS werden geïncludeerd in onderzoek 1 en 2.XIFAXAN wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten met IBS-D.
*Rome II Criteria: ten minste 12 weken, die niet opeenvolgend hoeven te zijn, gedurende de voorafgaande 12 maanden van buikklachten of pijn die twee van de drie kenmerken heeft: 1. Verlicht met ontlasting; en / of 2., Aanvang geassocieerd met achange in frequentie van ontlasting; en / of 3. Begin geassocieerd met een verandering in vorm (uiterlijk)van ontlasting.
symptomen die cumulatief de diagnose van irriterend Bowel syndroom ondersteunen
abnormale frequentie van de ontlasting (voor onderzoeksdoeleinden kan “abnormaal” worden gedefinieerd als meer dan 3 stoelgang per dag en minder dan 3 stoelgang per week); abnormale ontlasting (klonterig/hard of Los/waterystool); abnormale ontlasting passage (overspannen, urgentie, of gevoel van onvolledige vacu); Passage van slijm; opgeblazen gevoel of opgezette buik .,
onderzoek 3-opzet
onderzoek 3 evalueerde herhaalde behandeling bij volwassenen met IBS-Dmeeting Rome III criteria** gedurende maximaal 46 weken. In totaal werden er 2579 ingeschreven om gedurende 14 dagen open-label XIFAXAN te ontvangen. Van de 2438 Evalueerbare patiënten reageerden 1074(44%) op de initiële behandeling en werden gedurende 22 weken geëvalueerd op aanhoudende respons of herhaling van IBS-symptomen. In totaal hadden 636 patiënten een symptoom recidief en werden gerandomiseerd naar de dubbelblinde fase van de studie., Deze patiënten waren ingepland om driemaal per dag Xifaxan 550 mg (n=328) of placebo (n=308) te krijgen gedurende twee extra 14-daagse herhalingscursussen, gescheiden door 10 weken. Zie Figuur 3.
Figuur 3: studie 3 onderzoeksopzet
de IBS-D-populatie van de drie onderzoeken had een gemiddelde leeftijd van 47 jaar (spreiding: 18 tot 88), waarvan ongeveer 11% van de patiënten≥65 jaar oud waren, 72% was vrouw en 88% was blank.,
**Rome III Criteria: recidiverende abdominale pijn ordiscomfort (ongemakkelijk gevoel niet beschreven als pijn) ten minste 3 dagen / maand in de laatste 3 maanden geassocieerd met twee of meer van de volgende: 1.Verbetering met ontlasting; 2. Begin geassocieerd met een verandering in de frequentie van kruk; 3. Begin geassocieerd met een verandering in vorm (uiterlijk) van ontlasting.
onderzoek 1 en 2-Resultaten
onderzoek 1 en 2 omvatte 1258 IBS-D-patiënten (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Het primaire eindpunt voor beide onderzoeken was het percentage patiënten dat voldoende verlichting van IBS-tekenen en-symptomen bereikte gedurende ten minste 2 van 4 weken gedurende de maand na 14 dagen behandeling.Adequate verlichting werd gedefinieerd als een antwoord van ” ja “op de volgende wekelijkse SubjectGlobal Assessment (SGA) vraag:” met betrekking tot uw IBS symptomen, in vergelijking met de manier waarop u zich voelde voordat u begon studiemedicatie, heb je, in de afgelopen 7 dagen, had voldoende verlichting van uw IBS symptomen? .,”
Tabel 6: Adequate verlichting van IBS-symptomen gedurende de maand na twee weken behandeling
De studies onderzochten een samengesteld eindpunt dat responders definieerde aan de hand van IBS-gerelateerde abdominale pijn en consistentiemetingen in de ontlasting.,Patiënten waren maandelijkse responders als zij aan beide volgende criteria voldeden:
- ervoer een afname van ≥30% ten opzichte van de uitgangswaarde van buikpijn gedurende ≥2 weken gedurende de maand na 2 weken behandeling
- had een wekelijkse gemiddelde stoelconsistentiescore <4 (losse stoelgang) gedurende ≥2 weken gedurende de maand na 2 weken behandeling
meer patiënten die XIFAXAN kregen, reageerden maandelijks op abdominale pijn consistentie van pijn en ontlasting in onderzoek 1 en 2 (zie Tabel 7).,
Tabel 7: Werkzaamheidsresponderpercentages in onderzoek 1 en 2 gedurende de maand volgend op twee weken behandeling
onderzoek 3 – Resultaten
bij TARGET 3 waren 2579 patiënten voorzien van een initiële 14-daagse kuur met open-label XIFAXAN, gevolgd door 4 weken behandeling-vrije follow-up. Aan het einde van de follow-upperiode werden de patiënten beoordeeld op respons op de behandeling., Patiënten werden als responder beschouwd als zij beide volgende bereikten:
- ≥30% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in de wekelijkse gemiddelde abdominale pijnscore op basis van de dagelijkse vraag: “met betrekking tot uw specifieke IBS-symptomen van abdominale pijn, op een schaal van 0-10, wat was uw ergste IBS-gerelateerde abdominale pijn in de afgelopen 24 uur? ‘Nul’ betekent dat je helemaal geen pijn hebt; ‘tien’ betekent de ergste pijn die je je maar kunt voorstellen”.,
- ten minste 50% vermindering van het aantal dagen in een week met een dagelijkse stoelgang consistentie van Bristol stoelgang schaal type 6 of 7 vergeleken met baseline waar 6=pluizige stukken met rafelige randen, een papperige stoelgang; 7=waterige stoelgang, geen vaste stukken; volledig vloeibaar.
Responders werden vervolgens gevolgd voor recidief van theirIBS-gerelateerde symptomen van abdominale pijn of papperige/waterige stoelgang consistentie gedurende maximaal 20 behandelingsvrije weken.,
wanneer patiënten gedurende 3 weken van een rollende periode van 4 weken opnieuw symptomen van abdominale pijn of een papperige/waterige stoelgang ondervonden, werden ze gerandomiseerd naar de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase van de behandeling met placebo. Van de 1074 patiënten die reageerden op open-label XIFAXAN, ondervonden 382 een periode van symptoominactiviteit of-afname die geen behandeling vereisten op het moment dat ze stopten, inclusief patiënten die de 22 weken na de initiële behandeling met XIFAXAN voltooiden. Zie Figuur 3.,
er waren 1074 (44%) van de 2438 Evalueerbare patiënten die reageerden op de initiële behandeling met verbetering van buikpijn en stoolconsistentie. De responspercentages voor elk IBS-symptoom tijdens de open-label fase van onderzoek 3 zijn vergelijkbaar met de percentages die werden gezien in onderzoeken 1 en 2 (zie Tabel 7). In totaal 636 patiënten hadden vervolgens een terugkeer van tekenen en symptomen en werden geanandomiseerd tot de herhaalbehandelingsfase. De mediane tijd tot recidief voor patiënten met initiële respons tijdens de openlabel fase metxifaxan was 10 weken (spreiding 6 tot 24 weken).,
de Xifaxan-en placebo-behandelgroepen hadden vergelijkbare baseline IBS-symptoomscores op het moment van recidief en randomisatie naar de dubbelblinde fase, maar de symptoomscores waren minder ernstig dan bij aanvang van de studie in de open-label fase.
patiënten werden geacht terugkerende symptomen te hebben op grond van de volgende criteria: een terugkeer van buikpijn of een gebrek aan stoolconsistentie gedurende ten minste 3 weken gedurende een follow-upperiode van 4 weken., Het primaire eindpunt in het dubbelblinde, placebogecontroleerde deel van de studie was het percentage patiënten dat reageerde op herhaalde behandeling bij zowel deibs-gerelateerde buikpijn als de consistentie van de ontlasting zoals hierboven gedefinieerd tijdens de 4 weken na de eerste herhaalde behandeling met XIFAXAN. De primaire analyse werd uitgevoerd met behulp van de worst case-analysemethode waarbij patiënten met <4 dagen dagboekvermeldingen in een bepaalde week worden beschouwd als non-responders voor die week.,
meer patiënten die XIFAXAN kregen, reageerden maandelijks op buikpijn en consistentie in de ontlasting in de primaire analyse in Studie 3(zie Tabel 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Buikpijn Responders ( ≥30% reductie in pijn in de onderbuik) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| de Consistentie van de Ontlasting Responders ( ≥50% vermindering van de nulmeting in dagen/week met losse of waterige ontlasting) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *betrouwbaarheidsintervallen werden afgeleid op basis van CMH testadjusting voor de midden-en patiënten’ tijd om herhaling tijdens de onderhoudsfase., † primair eindpunt ‡ patiënten waren IBS-gerelateerde abdominale pijn en stoelgangconsistentie responders als ze zowel wekelijkse IBS-gerelateerde abdominale pijnresponders als wekelijkse stoolconsistentie responders waren in een bepaalde week gedurende ten minste 2 weken gedurende Week 3 tot 6 in de dubbelblinde eerste herhaalbehandelingsfase. Wekelijkse responder inibs-gerelateerde abdominale pijn werd gedefinieerd als een verbetering van 30% of meer van baseline in de wekelijkse gemiddelde abdominale pijnscore., Wekelijkse responder in stoolconsistentie werd gedefinieerd als een afname van 50% of meer in het aantal dagen in een week met stoelconsistentie type 6 of 7 vergeleken met baseline. De p-waarde voor dit samengestelde eindpunt was <0,05. |
|||
zesendertig van 308 (11,7%) van de placebopatiënten en 56 van 338 (17,1%) van de met XIFAXAN behandelde patiënten reageerden op de eerste herhaalde behandeling en er traden geen klachten en symptomen op tijdens de behandelingsvrije vervolgperiode (10 weken na de eerste herhaalde behandeling)., Het verschil in respons was 5,4% met een betrouwbaarheidsinterval van 95% (1,2% tot 11,6%).
1. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard Ninth Edition. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard Eighth Edition. CLSI-document M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Prestatienormen voor antimicrobiële gevoeligheidstesten; vierentwintigste informatieve aanvulling. CLSI-document M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
