Good Mood

Zocor (simvastatine) is een lipideverlagend middel dat synthetisch wordt verkregen uit een fermentatieproduct van Aspergillus terreus.
Na orale inname wordt ZOCOR, een inactief lacton, gehydrolyseerd tot de overeenkomstige β-hydroxyzuurvorm. Dit is een belangrijke metaboliet en een remmer van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA) reductase, het enzym dat een vroege en snelheidsbeperkende stap in de biosynthese van cholesterol katalyseert., Klinische studies tonen aan ZOCOR zeer effectief in het verminderen van het totale plasma-cholesterol (totaal-C), van low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglyceriden (TG) en very-low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) concentraties, en het verhogen van high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in heterozygote familiaire en niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie, en in de gemengde hyperlipidemie wanneer het verhoogde cholesterol was reden voor bezorgdheid en een dieet alleen is onvoldoende. Duidelijke responsen worden binnen 2 weken waargenomen en maximale therapeutische responsen treden binnen 4-6 weken op., Deze respons houdt aan bij voortzetting van de behandeling. Wanneer de behandeling met ZOCOR wordt gestopt, keren cholesterol en lipiden terug naar het niveau van voorbehandeling.de actieve vorm van simvastatine is een specifieke remmer van HMG-CoA-reductase, het enzym dat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat katalyseert. Omdat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat een vroege stap is in de biosynthetische route van cholesterol, wordt niet verwacht dat therapie met ZOCOR een accumulatie van potentieel toxische sterolen veroorzaakt., Bovendien wordt HMG-CoA ook gemakkelijk terug gemetaboliseerd tot acetyl-CoA, die aan vele biosynthetische processen in het lichaam deelneemt.in dierstudies had simvastatine na orale toediening een hoge selectiviteit voor de lever, waar het aanzienlijk hogere concentraties bereikte dan in niet-doelweefsels. Simvastatine ondergaat uitgebreide first-pass extractie in de lever, de primaire plaats van werking, met daaropvolgende uitscheiding van het geneesmiddel in de gal. Systemische blootstelling aan de actieve vorm van simvastatine bij de mens bleek minder dan 5% van de orale dosis te zijn., Hiervan is 95% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten.
in de Scandinavian simvastatine Survival Study (4S) werd het effect op de totale mortaliteit van behandeling met ZOCOR gedurende een mediaan van 5,4 jaar beoordeeld bij 4.444 patiënten met coronaire hartziekte (CHD) en bij baseline totaal-C 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l). In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie verminderde ZOCOR het risico op overlijden met 30%, op CHD-overlijden met 42% en op een in het ziekenhuis geverifieerd niet-fataal myocardinfarct met 37%., ZOCOR verminderde het risico op myocardiale revascularisatieprocedures (coronaire bypass-enten of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 37%. Bij patiënten met diabetes mellitus was het risico op een ernstige coronaire gebeurtenis met 55% verminderd. Bovendien verminderde ZOCOR het risico op zowel fatale als niet-fatale cerebrovasculaire voorvallen (beroerte en transient ischemic attacks) significant met 28%.,
in de Heart Protection Study (HPS) werden de effecten van behandeling met ZOCOR gedurende een gemiddelde duur van 5 jaar beoordeeld bij 20.536 patiënten, met of zonder hyperlipidemie, met een hoog risico op coronaire hartziekten (CHD) als gevolg van diabetes, een voorgeschiedenis van beroerte of andere cerebrovasculaire aandoeningen, perifere vaatziekten of CHD. Bij baseline had 33% LDL-spiegels onder 116 mg/dL; 25% had spiegels tussen 116 mg/dL en 135 mg/dL; en 42% had spiegels boven 135 mg / dL.,
in deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie verminderde Zocor 40 mg/dag in vergelijking met placebo het risico op totale mortaliteit met 13%, als gevolg van een afname in overlijden met CHD (18%). ZOCOR verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (een samengesteld eindpunt bestaande uit niet-fataal MI of CHD overlijden) met 27%. ZOCOR verminderde de noodzaak om coronaire revascularisatieprocedures (waaronder coronaire bypass-enten of percutane transluminale coronaire angioplastiek) en perifere en andere niet-coronaire revascularisatieprocedures te ondergaan met respectievelijk 30% en 16%., ZOCOR verminderde het risico op beroerte met 25%. Bovendien verminderde ZOCOR het risico op ziekenhuisopname voor angina pectoris met 17%. De risico ‘ s van ernstige coronaire voorvallen en ernstige vasculaire voorvallen (een samengesteld eindpunt bestaande uit ernstige coronaire voorvallen, beroerte of revascularisatieprocedures) waren met ongeveer 25% verminderd bij patiënten met of zonder CHD, waaronder diabetici en patiënten met perifere of cerebrovasculaire aandoeningen., Bovendien verminderde ZOCOR binnen de subgroep van patiënten met diabetes het risico op het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties, waaronder perifere revascularisatieprocedures (chirurgie of angioplastiek), amputaties van de onderste ledematen of beenzweren met 21%. De door ZOCOR veroorzaakte risicoreducties bij zowel ernstige vasculaire voorvallen als ernstige coronaire voorvallen waren duidelijk en consistent, ongeacht de leeftijd van de patiënt, het geslacht, de uitgangswaarde van LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteïne A-I of apolipoproteïne B-spiegel, de aanwezigheid of afwezigheid van hypertensie, creatininespiegels tot de instaplimiet van 2.,3 mg / dL, aan-of afwezigheid van cardiovasculaire baseline-geneesmiddelen (bijv. aspirine, bètablokkers, angiotensin converting enzyme (ACE) – remmers of calciumkanaalblokkers), rookstatus, alcoholinname of obesitas. Na 5 jaar nam 32% van de patiënten in de placebogroep een statine (buiten het studieprotocol), zodat de waargenomen risicoreducties het werkelijke effect van simvastatine onderschatten.,
in een multicenter, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij 404 patiënten waarbij kwantitatieve coronaire angiografie werd gebruikt, vertraagde ZOCOR de progressie van coronaire atherosclerose en verminderde het de ontwikkeling van zowel nieuwe laesies als nieuwe totale occlusies, terwijl coronaire atherosclerotische laesies gedurende vier jaar gestaag verergerden bij patiënten die standaardzorg kregen.,
subgroepanalyses van 2 studies met in totaal 147 patiënten met hypertriglyceridemie (Fredrickson type IV hyperlipidemie) toonden aan dat ZOCOR bij doses van 20 tot 80 mg/dag TG 21 tot 39% (placebo: 11 tot 13%), LDL-C 23 tot 35% (placebo:+1 tot +3%), niet-HDL-C 26 tot 43% (placebo: 1 tot 3%) en HDL-C verhoogde met 9 tot 14% (placebo: 3%).,
in een andere subgroepanalyse van 7 patiënten met dysbetalipoproteïnemie (Fredrickson type III hyperlipidemie) verminderde ZOCOR in een dosering van 80 mg/dag LDL-C inclusief intermediaire-densiteitslipoproteïnen (IDL) met 51% (placebo: 8%) en VLDL-C + IDL met 60% (placebo: 4%).farmacologie: farmacodynamiek: ZOCOR is een specifieke remmer van HMG-CoA-reductase, het enzym dat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat katalyseert. Bij therapeutische doses is het enzym echter niet volledig geblokkeerd, waardoor biologisch noodzakelijke hoeveelheden mevalonaat beschikbaar zijn., Omdat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat een vroege stap is in de biosynthetische route van cholesterol, wordt niet verwacht dat therapie met ZOCOR een accumulatie van potentieel toxische sterolen veroorzaakt. Bovendien wordt HMG-CoA gemakkelijk terug gemetaboliseerd tot acetyl-CoA, dat aan vele biosynthetische processen in het lichaam deelneemt.hoewel cholesterol de voorloper is van alle steroïdhormonen, is niet aangetoond dat simvastatine enig klinisch effect heeft op de steroidogenese., Simvastatine veroorzaakte geen toename van de biliaire lithogeniciteit en zou daarom naar verwachting niet leiden tot een toename van de incidentie van galstenen.
klinische STUDIES: het is aangetoond dat ZOCOR zowel normale als verhoogde LDL-C-concentraties verlaagt. LDL wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de hoge affiniteit LDL-receptor. Het mechanisme van het LDL-C-verlagende effect van ZOCOR kan zowel een verlaging van de VLDL-cholesterolconcentratie als een inductie van de LDL-receptor omvatten, wat leidt tot een verminderde productie en een verhoogd katabolisme van LDL-C. Apo B daalt ook aanzienlijk tijdens de behandeling met Zocor., Aangezien elk LDL-deeltje één molecuul van apo B bevat, en aangezien er weinig apo B in andere lipoproteïnen wordt gevonden, suggereert dit sterk dat ZOCOR niet alleen cholesterol van LDL veroorzaakt, maar ook de concentratie van circulerende LDL-deeltjes vermindert. Bovendien verhoogt ZOCOR de HDL-C en verlaagt het plasma-TG. Als gevolg van deze veranderingen worden de verhoudingen van totaal-C tot HDL-C en LDL-C tot HDL-C verlaagd.de betrokkenheid van LDL-C bij atherogenese is goed gedocumenteerd in klinische en pathologische studies, evenals in vele dierproeven., Epidemiologische studies hebben aangetoond dat hoge total-C, LDL-C en apo B risicofactoren zijn voor coronaire hartziekten, terwijl hoge HDL-C en apo A-I geassocieerd zijn met een verminderd risico.
Bij 4S werd het effect van de behandeling met ZOCOR op de totale mortaliteit beoordeeld bij 4.444 patiënten met CHD en baseline totaal cholesterol 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l)., In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden patiënten met angina of een eerder myocardinfarct (MI) behandeld met dieet, standaardzorg en Zocor 20-40 mg per dag (n=2.221) of placebo (n=2.223) gedurende een mediane duur van 5,4 jaar. In de loop van het onderzoek leidde de behandeling met ZOCOR tot gemiddelde verlagingen van totaal-C, LDL-C en TG van respectievelijk 25%, 35% en 10%, en een gemiddelde toename van HDL-C van 8%. ZOCOR verminderde het risico op overlijden (figuur 1) met 30%, p=0,0003 (182 sterfgevallen in de Zocor-groep Versus 256 sterfgevallen in de placebogroep)., Het risico op CHD overlijden was verminderd met 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (CHD overlijden plus ziekenhuisgecontroleerd en stil niet-fataal MI) (Figuur 2) met 34%, p<0,00001 (431 patiënten versus 622 patiënten met één of meer voorvallen). Het risico op een in het ziekenhuis geverifieerd niet-fataal MI was verminderd met 37%. ZOCOR verminderde het risico op myocardiale revascularisatieprocedures (coronaire bypasstransplantatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 37%, p<0.,00001 (252 patiënten vs 383 patiënten). Bovendien verminderde ZOCOR het risico op zowel fatale als niet-fatale cerebrovasculaire voorvallen (beroerte en transient ischemic attacks) significant met 28% (p=0,033, 75 patiënten versus 102 patiënten). Er was geen statistisch significant verschil tussen groepen in niet-cardiovasculaire mortaliteit.
ZOCOR verminderde het risico op ernstige coronaire voorvallen in vergelijkbare mate in het bereik van de totale uitgangswaarden en de LDL-C-waarden., Het risico op overlijden bij patiënten ≥60 jaar was afgenomen met 27% en bij patiënten <60 jaar met 37% (p<0,01 in beide leeftijdsgroepen). Omdat er slechts 53 vrouwen stierven, kon het effect van ZOCOR op de sterfte bij vrouwen niet adequaat worden beoordeeld. ZOCOR verminderde echter het risico op ernstige coronaire voorvallen met 34% (p=0,012, 60 vrouwen versus 91 vrouwen met één of meer voorvallen). Bij patiënten met diabetes mellitus was het risico op ernstige coronaire voorvallen verminderd met 55%, p=0,002 (24 patiënten versus 44 patiënten). (Zie Figuur 1 en Figuur 2.,)
Klik op het pictogram om te zien tabel/diagram/image
Klik op het pictogram om te zien tabel/diagram/image
met een Hoog Risico van Coronaire hartziekte (CHD) of Bestaande Coronaire hartziekte: In HPS, de effecten van de behandeling met ZOCOR werden beoordeeld in 20,536 patiënten, met of zonder hyperlipidemie, die werden op een hoog risico van coronaire hartziekte (CHD) evenementen gevolg van diabetes, beroerte of andere cerebrovasculaire ziekte, perifere vaatziekten, of hart-en vaatziekten., In dit multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werden 10.269 patiënten behandeld met Zocor 40 mg/dag en 10.267 patiënten behandeld met placebo voor een gemiddelde duur van 5 jaar. Bij aanvang hadden 6.793 patiënten (33%) een LDL-C-spiegel onder 116 mg/dL; 5.063 patiënten (25%) hadden een spiegel tussen 116 mg/dL en 135 mg/dL; en 8.680 patiënten (42%) hadden een spiegel boven 135 mg/dL.
behandeling met Zocor 40 mg / dag in vergelijking met placebo verminderde het risico op totale mortaliteit met 13 % (p=0,0003) als gevolg van een afname van 18% in overlijden met CHD (p=0,0005)., ZOCOR verminderde ook het risico op ernstige coronaire voorvallen (een samengesteld eindpunt bestaande uit niet-fataal MI of CHD overlijden) met 27% (p<0,0001). ZOCOR verminderde de noodzaak om coronaire revascularisatieprocedures (inclusief coronaire bypass-enten of percutane transluminale coronaire angioplastiek) en perifere en andere niet-coronaire revascularisatieprocedures te ondergaan met respectievelijk 30% (p<0,0001) en 16% (p=0,006). ZOCOR verminderde het risico op beroerte met 25% (p<0.,0001), toe te schrijven aan een 30% reductie in ischemische beroerte (p<0,00001). Bovendien verminderde ZOCOR het risico op ziekenhuisopname voor angina pectoris met 17% (p<0,00001). De risico ‘ s van ernstige coronaire voorvallen en ernstige vasculaire voorvallen (een samengesteld eindpunt bestaande uit ernstige coronaire voorvallen, beroerte of revascularisatieprocedures) waren met ongeveer 25% verminderd bij patiënten met of zonder CHD, waaronder diabetici en patiënten met perifere of cerebrovasculaire aandoeningen., Bovendien verminderde ZOCOR binnen de subgroep van patiënten met diabetes het risico op het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties, waaronder perifere revascularisatieprocedures (chirurgie of angioplastiek), amputaties van de onderste ledematen of beenzweren met 21% (p=0,0293). De door ZOCOR veroorzaakte risicoreducties bij zowel ernstige vasculaire voorvallen als ernstige coronaire voorvallen waren duidelijk en consistent, ongeacht de leeftijd van de patiënt, het geslacht, de uitgangswaarde van LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteïne A-I of apolipoproteïne B-spiegel, de aanwezigheid of afwezigheid van hypertensie, creatininespiegels tot de instaplimiet van 2.,3 mg / dL, aan-of afwezigheid van cardiovasculaire medicijnen bij aanvang (bijv. aspirine, bètablokkers, ACE-remmers of calciumkanaalblokkers), rookstatus, alcoholinname of obesitas. Na 5 jaar nam 32% van de patiënten in de placebogroep een statine (buiten het studieprotocol), zodat de waargenomen risicoreducties het werkelijke effect van simvastatine onderschatten.
in de Multicenter Anti-Atheroomstudie werd het effect van behandeling met ZOCOR op coronaire atherosclerose bepaald door kwantitatieve coronaire angiografie bij hypercholesterolemische mannen en vrouwen met coronaire hartziekte., In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoek werden 404 patiënten met totale cholesterolwaarden van 212 tot 308 mg/dL (5,5 tot 8,0 mmol/L) en een gemiddelde uitgangswaarde van 170 mg/dL (4,4 mmol/l) behandeld met conventionele maatstaven en met Zocor 20 mg/dag of placebo. Angiogrammen werden geëvalueerd op baseline, twee en vier jaar. In totaal 347 patiënten hadden een baseline angiogram en ten minste één follow-up angiogram. Bij de patiënten die placebo kregen, verergerden coronaire atherosclerotische laesies op een bijna lineaire manier., Zocor daarentegen vertraagde significant de progressie van laesies zoals gemeten in het laatste angiogram door de gemiddelde verandering per patiënt in minimum (p=0,005) en gemiddelde (p=0,026) lumendiameters (co-primaire eindpunten, die respectievelijk focale en diffuse ziekte aangeven), evenals in procentdiameterstenose (p=0,003). Ook verminderde ZOCOR significant het aantal patiënten met nieuwe laesies (13% Zocor vs 24% placebo, p=0,009) en met nieuwe totale occlusies (5% vs 11%, p=0,04)., De gemiddelde verandering per patiënt in gemiddelde en minimale lumendiameters, berekend door angiogrammen te vergelijken in de subgroep van 274 patiënten met vergelijkbare angiografische projecties bij baseline, twee en vier jaar, wordt als volgt weergegeven (figuren 3 en 4). (Zie figuren 3 en 4.)
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding
te zien de resultaten van 3 afzonderlijke studies die de dosisrespons op simvastatine bij patiënten met primaire hypercholesterolemie weergeven, worden als volgt weergegeven: (zie tabel.,)
klik op het pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
In de vergelijkende studie met de bovenste dosis bereikte een derde van de patiënten een reductie in LDL-C van 53% of meer bij de 80 mg dosis. De procentuele verlaging van LDL-C was in wezen onafhankelijk van het basisniveau. De procentuele reductie van triglyceriden was daarentegen gerelateerd aan de uitgangswaarde van TG. Van de 664 patiënten gerandomiseerd naar 80 mg, hadden 475 patiënten met plasma tg ≤ 2,25 mmol/l (200 mg/dL) een mediane afname in Tg van 21%, terwijl bij 189 patiënten met hypertriglyceridemie (> 2.,25 mmol / L) was de mediane afname in TG 36%. In deze onderzoeken werden patiënten met TG > 4,0 mmol/L (350 mg/dL) uitgesloten.
in het multicenter gecombineerde hyperlipidemie gerandomiseerde, 3-periode crossover studie werden 130 patiënten met gecombineerde hyperlipidemie (LDL-C>130 mg/dL en TG: 300-700 mg/dL) behandeld met placebo, Zocor 40 en 80 mg/dag gedurende 6 weken., Op dosisafhankelijke wijze verlaagde Zocor 40 en 80 mg / dag respectievelijk het gemiddelde LDL-C met 29 en 36% (placebo: 2%) en de mediane TG-spiegels met 28 en 33% (placebo: 4%) en verhoogde het gemiddelde HDL-C met 13 en 16% (placebo: 3%) en apolipoproteïne A-I met 8 en 11% (placebo: 4%).
in een gecontroleerd klinisch onderzoek kregen 12 patiënten van 15-39 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie simvastatine 40 mg/dag in een enkelvoudige dosis of in 3 verdeelde doses, of 80 mg/dag in 3 verdeelde doses. De gemiddelde LDL-C-verlagingen voor de 40 mg en 80 mg doses waren respectievelijk 14% en 25%., Eén patiënt met een afwezige LDL-C-receptorfunctie had een LDL-C-reductie van 41% met de dosis van 80 mg.klinische Studies bij pediatrische patiënten (10-17 jaar): in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werden 175 patiënten (99 adolescente jongens en 76 postmenarchale meisjes) van 10-17 jaar (gemiddelde leeftijd 14,1 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (heFH) gedurende 24 weken gerandomiseerd naar simvastatine of placebo (basisonderzoek). Inclusie in het onderzoek vereiste een baseline LDL-C-spiegel tussen 160 en 400 mg/dL en ten minste één ouder met een LDL-C-spiegel >189 mg/dL., De dosering van simvastatine (eenmaal daags ‘ s Avonds) was 10 mg gedurende de eerste 8 weken, 20 mg gedurende de tweede 8 weken en 40 mg daarna. In een verlenging van 24 weken kozen 144 patiënten voor voortzetting van de behandeling en kregen simvastatine 40 mg of placebo.Zocor verlaagde significant de plasmaspiegels van totaal-C, LDL-C, TG en Apo B. de resultaten van de verlenging na 48 weken waren vergelijkbaar met de resultaten die werden waargenomen in het basisonderzoek.
na 24 weken behandeling was de gemiddelde bereikte LDL-C-waarde 124,9 mg/dL (bereik: 64,0-289,0 mg/dL) in de Zocor 40 mg-groep vergeleken met 207,8 mg / dL (bereik: 128,0-334.,0 mg / dL) in de placebogroep.
ZOCOR verlaagde het gemiddelde totaal-C bij baseline met 26,5% (placebo: 1,6% toename ten opzichte van baseline), LDL – C met 36,8% (placebo: 1,1% toename ten opzichte van baseline), mediane TG met 7,9% (placebo: 3,2%), en gemiddelde Apo B-spiegels met 32,4% (placebo: 0,5%), en verhoogde het gemiddelde HDL-C met 8,3% (placebo: 3,6%).de veiligheid en werkzaamheid van doses hoger dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie. De werkzaamheid op lange termijn van simvastatinetherapie in de kindertijd om morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen is niet vastgesteld.,
farmacokinetiek: simvastatine is een inactief lacton dat gemakkelijk in vivo wordt gehydrolyseerd tot het overeenkomstige β-hydroxyzuur, L-654,969, een krachtige remmer van HMG-CoA-reductase. Remming van HMG-CoA reductase is de basis voor een bepaling in farmacokinetische studies van de β-hydroxyzuurmetabolieten (actieve remmers) en, na basishydrolyse, actieve en latente remmers (totale remmers). Beide worden gemeten in plasma na toediening van simvastatine.,in een dispositiestudie met 14C-gelabelde simvastatine werd 100 mg (20 µCi) geneesmiddel toegediend als capsules (5 X 20 mg), waarbij bloed, urine en ontlasting werden verzameld. Dertien procent van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en 60% in de ontlasting. De laatste vertegenwoordigt geabsorbeerde geneesmiddelequivalenten die in gal worden uitgescheiden evenals niet-geabsorbeerd geneesmiddel. Minder dan 0,5% van de dosis werd teruggevonden in de urine als HMG-CoA-reductaseremmers., In plasma zijn de remmers verantwoordelijk voor 14 procent en 28 procent (actieve en totale remmers) van de AUC van de totale radioactiviteit, wat erop wijst dat de meerderheid van de aanwezige chemische species inactieve of zwakke remmers waren.zowel simvastatine als L-654.969 worden gebonden aan humane plasma-eiwitten (95%). De belangrijkste metabolieten van simvastatine in humaan plasma zijn L-654.969 en vier bijkomende actieve metabolieten. De beschikbaarheid van L-654.969 in de systemische circulatie na een orale dosis simvastatine werd geschat met behulp van een i.v., referentiedosis van L-654.969; de waarde bleek minder dan 5% van de dosis te zijn. Naar analogie van het hondenmodel wordt simvastatine goed geabsorbeerd en ondergaat het uitgebreide first-pass extractie in de lever, de primaire plaats van werking, met daaropvolgende uitscheiding van geneesmiddelequivalenten in de gal. Bijgevolg is de beschikbaarheid van actief geneesmiddel voor de algemene circulatie laag.in DOSIS-proportionaliteitsstudies waarbij doses simvastatine van 5, 10, 20, 60, 90 en 120 mg werden gebruikt, was er geen substantiële afwijking van de lineariteit van de AUC van remmers in de algemene circulatie met een verhoging van de dosis., Ten opzichte van de nuchtere toestand werd het plasmaprofiel van remmers niet beïnvloed wanneer simvastatine werd toegediend vlak voor een testmaaltijd.de farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doses simvastatine toonde aan dat er na meervoudige doses geen accumulatie van het geneesmiddel optrad. In alle eerder genoemde farmacokinetische studies trad de maximale plasmaconcentratie van remmers op 1,3 tot 2,4 uur na toediening.,
in een studie bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 mL/min) waren de plasmaconcentraties van totale remmers na een enkele dosis van een gerelateerde HMG-CoA-reductaseremmer ongeveer twee keer hoger dan die bij gezonde vrijwilligers.in een studie met 12 gezonde vrijwilligers had simvastatine met de maximale dosis van 80 mg geen effect op het metabolisme van de sonde CYP3A4-substraten midazolam en erytromycine., Dit wijst erop dat simvastatine geen CYP3A4-remmer is en daarom naar verwachting geen invloed zal hebben op de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.
hoewel het mechanisme niet volledig is begrepen, is aangetoond dat ciclosporine de AUC van HMG-CoA-reductaseremmers verhoogt. De toename van de AUC van simvastatinezuur is vermoedelijk gedeeltelijk te wijten aan de remming van CYP3A4 en/of OATP1B1. (Zie contra-indicaties.in een farmacokinetisch onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van diltiazem een 2,7-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur, vermoedelijk als gevolg van remming van CYP3A4., (zie myopathie / rabdomyolyse onder voorzorgsmaatregelen).
in een farmacokinetisch onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van amlodipine een 1,6-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur (zie myopathie/rabdomyolyse onder voorzorgsmaatregelen).
in een farmacokinetische studie resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis niacine met verlengde afgifte 2 g met simvastatine 20 mg in een bescheiden toename van de AUC van simvastatine en simvastatinezuur en in de Cmax van simvastatinezuur plasmaconcentraties. (zie myopathie / rabdomyolyse onder voorzorgsmaatregelen).,specifieke routes van het fusidinezuur-metabolisme in de lever zijn niet bekend, maar interactie tussen fusidinezuur en HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan worden vermoed. (zie myopathie / rabdomyolyse onder voorzorgsmaatregelen).
het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge HMG-CoA reductaseremmende activiteit in plasma. Krachtige CYP3A4-remmers kunnen de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit verhogen en het risico op myopathie verhogen (zie contra-indicaties, myopathie/rhabdomyolyse onder voorzorgsmaatregelen en interacties).