Teratologia to nauka zajmująca się badaniem i badaniem wad wrodzonych oraz ich etiologii. Po urodzeniu zachorowalność na wady wrodzone wynosi 2-3%, jednak z upływem pierwszego roku noworodkowego zachorowalność wzrasta do około 5%.1 po ekspozycji na środek toksyczny rozwijający się zarodek wykazuje reakcję, która waha się od żadnej do ciężkiej (tj. śmierć lub deformacja)., Ta odpowiedź przy danej dawce jest czasami definiowana jako ciężkość teratogenna (lub toksyczna dla rozwoju) i zależy od warunków narażenia.2 czynniki, które wywołują wrodzone wady rozwojowe są określane jako „czynniki teratogenne”; obejmują one zakaźne, fizyczne, chemiczne, hormonalne i matczyne czynniki zdrowia.
leki teratogenne
czynniki zakaźne
niektóre zakażenia w czasie ciąży mają działanie teratogenne, takie jak zakażenia wirusowe (np. różyczka, opryszczka pospolita i wirus cytomegalii), zakażenia krętków (np. kiła) i zakażenia pierwotniakowe (np. toksoplazmoza)., Pierwszy trymestr macierzyńskiej ekspozycji na grypę jest zgłaszane do być związane z podwyższonym ryzykiem szereg non-chromosomalnych wad wrodzonych, w tym wady cewy nerwowej, wodogłowie, wrodzone nieprawidłowości serca, rozszczep wargi, zaburzenia układu trawiennego, i wady kończyn.3
czynniki fizyczne
promieniowanie jest teratogenne, a jego działanie kumuluje się. Międzynarodowa Komisja radiologiczna zaleca badania przesiewowe w ciąży (bezpieczne i tanie) wszystkim pacjentkom w wieku rozrodczym, które zostaną poddane zabiegowi radiologicznemu., Stopień promieniowania jonizującego potrzebny do tych procedur jest bardzo zbliżony do progu działania teratogennego, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży, gdy objawy ciąży nie są jeszcze widoczne.4 istnieje podstawowe założenie, że przewidywanie ryzyka narażenia człowieka na promieniowanie jest proporcjonalne do całkowitej dawki promieniowania. Istnieją jednak pewne obawy dotyczące wykonalności limitów dawek dla osób, które mogą być genetycznie podatne na raka.5
środki chemiczne
leki wydawane na receptę i wydawane bez recepty są powszechne i niezbędne w dzisiejszych czasach dla wielu kobiet w ciąży., Głównym wyzwaniem przepisywania lekarzy jest ” czy leki te wywołują działanie teratogenne?”Taka fobia narkotykowa powstała po wybuchu katastrofy teratogennej talidomidu w latach 60. XX wieku, kiedy lek był stosowany w celu złagodzenia porannych mdłości związanych z ciążą.6 większość ekspozycji na leki w czasie ciąży nie niesie ze sobą zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Błędne zrozumienie tych zagrożeń może prowadzić do nagłego przerwania leczenia, a nawet do przerwania pożądanej w inny sposób ciąży.Depresja u matki ma istotny wpływ na postrzeganie ryzyka działania teratogennego., Ogranicza to ważność procesu decyzyjnego wobec ciąży.8-12 istnieją dowody na związek między umiejętnościami zdrowotnymi a postrzeganiem ryzyka teratogennego leczenia, przekonaniami na temat leków i przestrzeganiem lub niestosowaniem się do przepisanych leków w czasie ciąży. Stwierdzono, że umiejętność czytania i pisania na temat zdrowia jest znacząco związana z zachowaniami zdrowotnymi matki dotyczącymi niestosowania leków., Lekarze powinni poświęcić trochę czasu na sprawdzenie zdolności swoich pacjentów do zrozumienia informacji zdrowotnych, percepcji i przekonań, w celu promowania przestrzegania leków w czasie ciąży.
białka transportera łożyskowego biorą udział w farmakokinetyce leków i mają wpływ na poziom leku i narażenie płodu na lek. Istnieje związek między polimorfizmami glikoproteiny P A ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych płodu wywołanych przez leki w czasie ciąży.Stwierdzono, że sześć podstawowych mechanizmów teratogennych jest związanych ze stosowaniem leków., Należą do nich antagonizm kwasu foliowego, zaburzenia grzebienia nerwowego, zaburzenia endokrynologiczne, stres oksydacyjny, zaburzenia naczyniowe i teratogeneza za pośrednictwem specyficznych receptorów lub enzymów.Istnieje wiele dowodów na to, że indywidualna podatność na leki teratogenne różni się w zależności od osoby, nawet po identycznym narażeniu. Jednym z czynników, które mogą wyjaśniać te indywidualne różnice, jest skład genetyczny w farmakokinetyce i farmakodynamice odpowiednich leków.,16,17
leki przeciwpadaczkowe (AED) są często stosowane w leczeniu padaczki, bólów głowy i zaburzeń psychicznych u kobiet w wieku rozrodczym. W wielu przypadkach lekarze są zobowiązani do zaprzestania stosowania tych leków lub przejścia na inną kategorię leków. Nie zaleca się odstawienia leków przeciwpadaczkowych w okresie ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych, które mogą być śmiertelne zarówno dla matki, jak i płodu.Potencjał teratogenny AED zależy zarówno od cech chemicznych cząsteczki leku, jak i od cech genetycznych gospodarza., Mieszany układ oksydazy wątrobowej i inne systemy, takie jak hydrolaza epoksydowa, reduktaza glutationowa i dysmutaza ponadtlenkowa, a także zmiatacze toksyn, są ważnymi modyfikatorami, które obniżają ryzyko teratogenne leku.19,20
narażenie macicy na niektóre leki przeciwpadaczkowe może prowadzić do znacznego teratogennego ryzyka poznawczego i behawioralnego dla płodu. Walproinian oczywiście indukuje zaburzenia rozwoju poznawczego i zwiększa ryzyko zachorowania na autyzm., Stwierdzono, że narażenie na inne leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, lamotrygina, lewetyracetam lub monoterapia fenytoiną, wiąże się z korzystniejszymi wynikami poznawczymi i behawioralnymi płodu niż walproinian.21-23 wszystkie AED starej generacji są uważane za teratogenne. W Niemczech jedna na 200 kobiet w ciąży (0,5%) otrzymuje leki przeciwpadaczkowe. W związku z tym ryzyko poważnych wad wrodzonych w pierwszym trymestrze ciąży jest dwa do trzech razy większe niż w populacji ogólnej (2-3%).,W kilku badaniach odnotowano teratogenne działanie fenytoiny sodowej (PTH) obejmujące wady rozwojowe palców u stóp i palców, nerek i twarzy, a także wady zamknięcia cewy nerwowej. Podawanie PTH w ścisłym schemacie stężeń powodowało mniejszą częstość występowania wad zamykania cewy nerwowej niż wcześniej zgłaszano.Kwas walproinowy (VPA) jest lekiem przeciwdrgawkowym i stabilizatorem nastroju stosowanym w leczeniu padaczki, choroby afektywnej dwubiegunowej i migreny. Wiadomo, że wywołuje teratogenność w postaci anomalii cewy nerwowej u ludzi.Teratogenne działanie VPA może wiązać się ze zmienioną ekspresją mikro RNA.,27,28 różne formy VPA, a co ważniejsze, nowsza generacja AED, takich jak lamotrygina, topiramat i gabapentyna wykazują sygnały zarówno wrodzonej szczęki, jak i wady rozwojowej jamy ustnej.29
około pół wieku temu talidomid był powszechnie przepisywany kobietom w ciąży jako środek uspokajający i przeciw mdłościom, ale okazał się teratogenny, powodując liczne wady wrodzone, w szczególności wady rozwojowe kończyn. Talidomid jest nadal stosowany w leczeniu trądu i szpiczaka mnogiego. Jednak jego zastosowanie kliniczne pozostaje ograniczone ze względu na jego właściwości teratogenne.,Mechanizmy leżące u podstaw teratogennego działania talidomidu są niepewne. Obserwowano przeciwangiogenne, ale nie przeciwzapalne metabolity/analogi talidomidu wywołujące wady zarodków kurzych kończyn.32
musztarda siarkowa (SM) była używana jako chemiczny środek trujący, w I Wojnie Światowej i wojnie iracko-irańskiej na początku lat 80. Ma lokalne i ogólnoustrojowe skutki, które zależą od warunków środowiskowych, narażonych narządów oraz zakresu i czasu ekspozycji. Jest silnym środkiem alkilującym o znanym działaniu mutagennym, rakotwórczym., Wady twarzoczaszki i przegrody oraz wady rozwojowe kończyn były najczęstszymi typami wad wrodzonych związanych z SM. Te wady zostały postulowane być ze względu na niekontrolowaną migrację komórek grzebienia nerwowego.33
w Chinach lignosus rhinocerus (grzyb mleka tygrysiego) jest drogim tradycyjnym lekiem stosowanym w leczeniu raka wątroby, przewlekłego zapalenia wątroby i wrzodów żołądka. W Malezji jest to najpopularniejszy Grzyb leczniczy stosowany przez społeczności tubylcze w celu złagodzenia gorączki, kaszlu, astmy, raka, zatruć pokarmowych i jako ogólny tonik., Grzyb ten jest uprawiany w południowych Chinach, Tajlandii, Malezji, Indonezji, Filipinach i Papui-Nowej Gwinei. Twardzina grzyba jest aktywną częścią o wartości leczniczej. U szczurów różne stężenia tego sklerotialnego proszku po podaniu doustnym nie wykazywały genotoksyczności, jak wcześniej sądzono.Kwas retinowy (RA) lub retinol jest aktywnym metabolitem witaminy A i odpowiada za całą bioaktywność związaną z tą witaminą. Odgrywa istotną rolę sygnalizacyjną w embriogenezie ssaków., Od dawna uznaje się, że nadmierna ekspozycja na witaminę A lub RZS indukuje szeroko rozpowszechnioną teratogenezę u gryzoni i ludzi.Kataboliczne enzymy CYP26 w RZS zapobiegają teratogennym skutkom spowodowanym niekontrolowanym rozkładem RZS, szczególnie w tkankach wrażliwych na RZS, takich jak kończyny i jądra.36
Izotretynoina jest bardzo skutecznym lekiem doustnym w leczeniu ciężkiego trądziku. Jest to najczęściej przepisywany lek teratogenny w USA i Kanadzie., Ze względu na niekorzystny wpływ i konieczność długotrwałego stosowania, większość pacjentów wykazuje niezgodność, a niektórzy odmawiają przyjęcia leku.37
meflochina (MQ) jest silnym skutecznym lekiem przeciwmalarycznym przeciwko Plasmodium Falciparum. Jest bezpieczny w drugim i trzecim trymestrze. We wczesnym okresie ciąży u szczurów z grupy Wistar, MQ powodowało Minimalne wydłużenie bocznych komór mózgu i miednicy nerkowej wraz z opóźnionym kostnieniem u płodu. Prenatalne narażenie na MQ we wczesnej ciąży nie jest uważane za śmiertelne dla zarodka ani teratogenne.,38
Miltefozyna lek stosowany w leczeniu leiszmaniozy trzewnej, ale jego stosowanie jest utrudnione przez potencjalną teratogenność. Czas trwania odpowiedniej antykoncepcji po leczeniu u kobiet po zaprzestaniu potencjalnie teratogennej terapii lekowej jest przedmiotem wielu dyskusji. W 28-dniowym schemacie leczenia miltefozyną antykoncepcję po leczeniu można przedłużyć do 4 miesięcy, chociaż odpowiednie mogą być krótsze schematy leczenia o 2 miesiące.,
w badaniu przeprowadzonym w USA oszacowano korzyści (przyrost średniej długości życia) i ryzyko (teratogenność związana z efawirenzem) związane ze stosowaniem efawirenzu u kobiet zakażonych HIV w wieku rozrodczym. Stwierdzono, że stosowanie początkowego leczenia przeciwretrowirusowego nie opartego na efawirenzu może zmniejszyć wydłużenie średniej długości życia w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego, a także może zapobiegać działaniom teratogennym.40
Ritodrine jest lekiem stosowanym w celu zatrzymania przedwczesnego porodu, został już usunięty z rynku amerykańskiego. Nifedypina (Adalat) jest stosowana w leczeniu dławicy piersiowej, nadciśnienia tętniczego, zjawiska Raynauda i przedwczesnego porodu., Każdy z tych dwóch tokolityków został eksperymentalnie użyty do oceny jego potencjału teratogennego w zarodku żaby. Stwierdzono, że nifedypina jest bardziej toksyczna i teratogenna niż ritodryna. Jednak skojarzenie ritodryny i nifedypiny zmniejszało toksyczne i teratogenne działanie samej nifedypiny na zarodki.
teratogenne zanieczyszczenia środowiska prowadzą do poważnych wad wrodzonych, ale podstawowe mechanizmy biologiczne tych zaburzeń rozwojowych pozostają niejasne., Odkryto związek między ścieżką odpowiedzi na stres środowiskowy a kluczowymi genami rozwojowymi podczas rozwoju czaszkowo-twarzowego u myszy.Toluen jest rozpuszczalnikiem organicznym niezbędnym w przemyśle. Wiele kobiet w wieku rozrodczym jest w coraz większym stopniu narażonych na toluen w Warunkach zawodowych (tj. długotrwałe narażenie na niskie stężenie) lub poprzez nadużywanie wziewne (np. epizodyczne narażenie na wysokie stężenie). Nadużywanie stwierdzono, że narażenie na toluen jest bardziej teratogenne niż regularne narażenie zawodowe na rozwój płodu.,43
kadm (Cd) jest substancją zanieczyszczającą metale ciężkie i teratogenną. Teratogenność za pośrednictwem Cd u zarodka kurzego wystąpiła z powodu upośledzenia endogennego podtlenku azotu( NO), zwiększonego stresu oksydacyjnego i aktywowanych szlaków apoptotycznych. Dalsze dodanie egzogennego NO zniweczyło działanie Cd i chroniło rozwijający się zarodek.Stwierdzono, że toksyczność nonylofenolu (np) dla ropuchy południowoamerykańskiej Rhinella arenarum jest zależna od stadium (zarodki lub larwy) i czasu (ostre, krótkotrwałe lub długotrwałe)., Te eksperymentalne prace podkreśliły znaczenie wydłużenia czasu narażenia i rozważenia najbardziej wrażliwego etapu jest niezbędne do przeprowadzenia testów biologicznych na chemiczne środki teratogenne.Ketokonazol (KT), jako silny środek przeciwgrzybiczny, wywiera działanie terapeutyczne poprzez zakłócanie biosyntezy steroidów w ścianach grzybów. Podaje się go w dużych dawkach jako embriotoksyczny i teratogenny., Jednoczesne stosowanie suplementacji prednizonem wykazało zmniejszenie częstości występowania anomalii szkieletowych czaszki i wyrostka robaczkowego, jak również rozszczepu podniebienia u szczurów.Alkohol prenatalny jest uważany za środek teratogenny.47 czynniki genetyczne wydają się wpływać na zaburzenia spektrum alkoholu płodu zarówno u ludzi, jak i zwierząt.48-50 mikro RNA i ich geny docelowe biorą udział w patogenezie zespołu alkoholowego płodu.Niektóre czynniki ryzyka społeczno-behawioralnego (np. niski status społeczno-ekonomiczny) są korzystne dla zespołu alkoholowego płodu (FAS)., Te czynniki permisywne są związane z czynnikami biologicznymi (np. zmniejszonym statusem antyoksydacyjnym), które w połączeniu z alkoholem wywołują u wrażliwych płodów FAS/ alcohol-related birth defects (arbd).Wysoka częstość występowania wad rozwojowych oczu, wytwarzanych przez doustne przyjmowanie etanolu w modelu mysim, stanowi doskonałe wskazówki dotyczące wykorzystania w eksperymentach obejmujących czynniki podawane do zarodka, które mogą zmienić teratogenność etanolu.,
spożycie nikotyny u matek ma działanie teratogenne, co prowadzi do zwiększenia częstości występowania zespołu nadpobudliwości psychoruchowej, dużych zaburzeń depresyjnych i nadużywania substancji u narażonych dzieci i młodzieży. To, czy te zespoły są spowodowane samym narażeniem na nikotynę (dym), czy mechanizmami genetycznymi i psychospołecznymi, nadal nie jest całkowicie wyjaśnione.Badania wykazały korelację teratogennego działania alkoholu i tytoniu oraz ryzyka atrezji odbytnicy. Badania na zwierzętach sugerują, że kofeina może nasilać teratogenność tych leków.,55
nadużywanie kokainy znacznie zmniejsza masę płodu, zwiększa częstość wad rozwojowych i zwiększa częstość narodzin martwych z powodu abruptio placentae.Kokaetylen lub etylobenzoilekgonina powstaje w wątrobie, gdy kokaina i alkohol są jednocześnie spożywane; każda z nich jest silnym stymulantem i blokerem wychwytu dopaminy, który jest bardziej toksyczny dla komórek mięśnia sercowego niż sama kokaina. Dobre odżywianie jest bardzo ważne w zapobieganiu wadom wrodzonym i śmierci płodu.57
problemy zdrowotne matki
choroby matki, jako cukrzyca, są bardzo niepokojące w czasie ciąży., Teratogeneza jest związana z cukrzycą istniejącą przed ciążą i cukrzycą ciążową. Ryzyko wad wrodzonych wzrasta u potomstwa otyłych kobiet z cukrzycą. Stosowanie biguanidów może być związane z innymi niekorzystnymi skutkami okołoporodowymi. Nie zaleca się stosowania innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych w czasie ciąży. Zdrowa dieta i regularne ćwiczenia mogą pomóc zoptymalizować masę przed ciążą i zmniejszyć ryzyko wad wrodzonych., Kobiety z cukrzycą muszą uczestniczyć w poradnictwie przed poczęciem z multidyscyplinarnym zespołem, zoptymalizować ogólny stan zdrowia i kontrolę glikemii oraz dokonać przeglądu ryzyka wystąpienia wad wrodzonych.Wady serca i cewy nerwowej są najczęstszymi wadami rozwojowymi obserwowanymi u płodów matek z cukrzycą przed ciążą.59
kobiety w ciąży ze stwardnieniem rozsianym (SM) powinny dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści płynące z trwającej terapii dla zdrowia zarówno matki, jak i płodu., Leki immunosupresyjne mitoksantron i fingolimod mają działanie teratogenne i powinny być przepisywane wyłącznie przy ścisłej skutecznej antykoncepcji. Stosowanie octanu glatirameru (GA), interferonu beta-1a (IFNß-1a) i natalizumabu nie wykazało wad rozwojowych wskazujących na teratogenność.U kobiet w ciąży cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) stosowanie leków modulujących odporność ma niskie ryzyko, co pozwala na uzyskanie optymalnych wyników. Należy unikać stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w trzecim trymestrze ciąży. Kortykosteroidy w najmniejszej skutecznej dawce można stosować przez cały okres ciąży., Środki przeciwmalaryczne, sulfasalazyna i azatiopryna są bezpiecznymi opcjami w tym stanie. Metotreksat i leflunomid są przeciwwskazane, ponieważ mają działanie teratogenne.61
istnieją pewne dowody na nieznacznie zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych u dzieci urodzonych przez kobiety z astmą, chociaż nie przypisuje się go lekom na astmę. Powszechnie stosowane leki na astmę są na ogół bezpieczne. Donoszono o umiarkowanym ryzyku działania teratogennego produktu cromones.Stwierdzono, że nadmierne podawanie deksametazonu (Dex) ciężarnym myszom w okresach rozwoju podniebienia powodowało dużą częstość występowania rozszczepu podniebienia., Witamina B12 zapobiega teratogennemu działaniu Dex.63
