Good Mood

leki wydzielające insulinę

sulfonylomoczniki mają najdłuższy zapis stosowania w leczeniu cukrzycy i ewoluowały w ciągu ostatnich 50 lat z leków pierwszej, drugiej i trzeciej generacji. Sulfonylomoczniki zwiększają wydzielanie insuliny po związaniu z receptorami błon komórkowych β w celu zamknięcia kanałów SUR1/Kir6. 2. Stężenie glukozy we krwi wynosi 0.,Zmniejszenie A1C o 5-2%, ale z powodu hiperinsulinemii, przyrost masy ciała i hipoglikemia pozostają głównymi niepożądanymi działaniami niepożądanymi. Twierdzi się, że sulfonylomoczniki ostatniej generacji wywierają pewien wpływ na profil lipidowy, białko C-reaktywne, czynnik martwicy nowotworu-α i stężenie inhibitora aktywatora osocza (PAI)-1, ale obserwacje te pozostają ograniczone do badania małych rozmiarów z niepewnymi implikacjami klinicznymi. Dostępne wyniki badań są w dużej mierze oparte na sulfonylomocznikach pierwszej i drugiej generacji i doprowadziły do sprzecznych wyników., Badanie projektu cukrzycy grupy Uniwersyteckiej (16) sugerowało zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tolbutamidem, sulfonylomocznikiem pierwszej generacji. Wyniki te były szeroko krytykowane ze względu na wady projektu badania. Ponadto niektóre dowody sugerują większe ryzyko śmiertelności z sulfonylomocznika pierwszej generacji w porównaniu z nowszymi.

,052) zmniejszenie śmiertelnego i niedojrzałego zawału mięśnia sercowego w UKPD, w którym chlorpropamid, glibenklamid lub glipizyd były stosowane jako Leczenie początkowe u nowo zdiagnozowanych niepowikłanych pacjentów z cukrzycą (1). Co ciekawe, efekt ten został osiągnięty w obliczu 4-5 kg przyrostu masy ciała podczas obserwacji. Czy odkrycie musi być postrzegane jako pozytywne, czy nie może pozostać nierozwiązane, ale wyklucza szkodliwy wpływ sulfonylomocznika na ryzyko CV, coś, czego obawiano się na podstawie nieselektywnego wpływu tych środków na trzustkowe i sercowe kanały K-ATPazy., Interakcja z kanałami sercowymi SUR2A/Kir6 może zaburzać wstępne przygotowanie niedokrwienne, narażając pacjentów na zwiększone ryzyko CHD. Z drugiej strony, wyniki eksperymentalne pokazują, że hamowanie kanałów K-ATPazy sarkolemmalnej zmniejsza częstość występowania śmiertelnych komorowych zaburzeń rytmu serca i poprawia przeżywalność zarówno podczas ostrego zawału mięśnia sercowego, jak i reperfuzji (17). Ponadto wydaje się, że zaburzenia niedokrwiennego serca nie występują w przypadku bardziej selektywnych sulfonylomoczników, takich jak glimepiryd i gliklazyd., Twierdzi się, że ten ostatni ma pewne działanie przeciwutleniające i przeciwpłytkowe agregujące i stanowi podstawę leczenia przeciwcukrzycowego w badaniu wstępnym (11). Badanie wykazało, że intensywna kontrola glikemii rozpoczęta gliklazydem, ale utrzymywana przez dodanie wielu leków hipoglikemicznych, w razie potrzeby, skutkowała znacznym zmniejszeniem o 6% poważnych zdarzeń naczyniowych (współczynnik ryzyka 0,94, 95% CI 0,84–1,06; P = 0,32)., W sumie można stwierdzić, że chociaż nie można przypisać sulfonylomocznika pewnemu działaniu kardioprotekcyjnemu, nie wydają się one stanowić problemu, szczególnie jeśli wybrano najnowsze związki. Pogląd ten jest poparty obszerną retrospektywną analizą, która nie zdołała zidentyfikować wyraźnego sygnału bezpieczeństwa. Na przykład analiza baz danych dotyczących audytu i Badań nad Cukrzycą w Tayside Scotland (DARTS) oraz Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) sugerowała wyższą zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych sulfonylomocznikiem w porównaniu z pacjentami stosującymi metforminę., Przeciwnie, Gulliford i Latinovic (19) nie wykazali istotnego współczynnika ryzyka dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z cukrzycą leczonych sulfonylomocznikami w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą (HR 1,06, 95% CI 0,85–1,31; P = 0,616).

Meglitynidy można uznać za ewolucję sulfonylomoczników, ponieważ pochodzą one z niesulfonylomoczników z grupy sulfonylomoczników., Podobnie jak w przypadku tych ostatnich, repaglinid i nateglinid zwiększają wydzielanie insuliny poprzez wiązanie receptora sulfonylomocznika z komórek β, ale na poziomie innej podjednostki, co powoduje szybszy początek działania, krótszy okres półtrwania i bardziej fizjologiczną odpowiedź na insulinę związaną z posiłkiem, przy zmniejszonym ryzyku ciężkiej hipoglikemii. Leczenie meglitynidem wiąże się ze zmniejszeniem A1C o 0,5–0,8%., Badania niewielkich rozmiarów wykazały ograniczony wpływ na profil lipidowy, PAI-1, lipoproteinę (a), homocysteinę, białko C-reaktywne i stężenie interleukiny-6, podobne, jeśli nie nieco lepsze, do obserwowanego w przypadku sulfonylomocznika (20). Nacisk położono na większą skuteczność meglitynidów w porównaniu z sulfonylomocznikami w kontrolowaniu hiperglikemii poposiłkowej, parametru, który jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Dwunastomiesięczne leczenie repaglinidem lub gliburydem u pacjentów z cukrzycą wiązało się z podobnym zmniejszeniem A1C (-0.,9%), ale niższa glikemia poposiłkowa z tą pierwszą (148 vs 180 mg/dl). Leczenie repaglinidem było również związane z większym odsetkiem pacjentów z regresją (>0, 020 mm) grubości śródstopia szyjnego (52 vs.18%, P < 0, 01) (20). Nadal nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu meglitynidu na główne zdarzenia sercowo-naczyniowe., Nateglinid i Walsartan w badaniach nad zaburzeniami tolerancji glukozy (NAVIGATOR) jest międzynarodowym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, wymuszonym miareczkowaniem, 2 × 2 czynnikowym badaniem projektowym, mającym na celu ocenę, czy leczenie którymkolwiek z leków może zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 i (lub) zmniejszyć ryzyko wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego (21). Wyniki badań spodziewane są dopiero pod koniec 2009 roku.,

metformina

insulinooporność jest centralnym mechanizmem patogenetycznym cukrzycy typu 2, który nie tylko przyczynia się do rozwoju hiperglikemii, ale także stwarza niezależne ryzyko wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. Ponadto insulinooporność odgrywa ważną rolę w rozwoju wielu zaburzeń obejmujących zespół metaboliczny (22). Dlatego uczulenie na insulinę jest atrakcyjną formą leczenia w celu poprawy kontroli metabolicznej i zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.

Metformina jest jedynym środkiem uczulającym dostępnym od wielu lat., Wywiera przeważający wpływ na wrażliwość na insulinę wątrobową, chociaż pewne działanie działa również na mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową. Metformina może zmniejszać A1C o 0,5 – 1,5% i wywiera korzystny, choć niewielki wpływ na tradycyjne czynniki ryzyka CV obniżające ciśnienie krwi (23), poprawiające profil lipidowy i utrzymujące, jeśli nie obniżające, masę ciała z powodu łagodnego efektu anoreksji., Wiele badań, choć nie wszystkie z nich, wykazało, że metformina może zmniejszyć stres oksydacyjny i peroksydację lipidów, poprawić stan pro-fibrynolityczny poprzez zmniejszenie krążących poziomów PAI-1 i czynnika von Willebranda, hamować agregację płytek krwi, obniżać stan zapalny niskiego stopnia i poprawiać funkcję śródbłonka. To na podstawie tych efektów plejotropowych, że pozytywne wyniki UKPDS zostały rozliczone. Analiza wtórna 342 pacjentów z cukrzycą z nadwagą leczonych metforminą (ryc., 1) wykazały większy korzystny wpływ na wszystkie punkty końcowe związane z cukrzycą, w tym zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego o 39% (P = 0,01) w porównaniu z 951 pacjentami leczonymi sulfonylomocznikami lub insuliną (24). Na podstawie tych wyników i retrospektywnej analizy (19) stwierdzono kardioprotekcyjne działanie metforminy (25), a leczenie metforminą stało się standardowym leczeniem pierwszego rzutu w prawie wszystkich krajowych i międzynarodowych wytycznych.,

tiazolidynodiony

tiazolidynodiony (TZDs) są agonistami receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomu (PPAR)–γ, który nasila działanie insuliny głównie na tkankę tłuszczową, z korzystnym działaniem wywieranym również na mięśnie szkieletowe i wątrobę (26). Większość badań przedklinicznych, jak również małych rozmiarów badania kliniczne skupiły się na CV markerów lub pośrednich wyników miażdżycy, aby zapewnić podstawę do postulowania potencjalnego korzystnego wpływu tych leków na ryzyko CV pacjentów z cukrzycą., Takie tło zostało szeroko omówione w ostatnim przeglądzie przez McGuire i Inzucchi (27).

typowe zmniejszenie stężenia A1C związane ze stosowaniem rozyglitazonu i pioglitazonu wynosi od 1, 0% do 2, 0%, ale te dwa leki powodują specyficzne dla leku zmiany profilu lipidowego., W bezpośrednich porównaniach i metaanalizie dostępnych badań (28) wykazano, że pioglitazon obniża stężenie trójglicerydów i zwiększa stężenie cholesterolu HDL, co ma neutralny wpływ na cholesterol LDL, podczas gdy leczenie rozyglitazonem wiąże się ze zwiększeniem stężenia HDL, jak również cholesterolu całkowitego i LDL, co ma neutralny wpływ na trójglicerydy. Oprócz tych efektów metabolicznych, TZDs może obniżyć ciśnienie krwi, zmniejszyć mikroalbuminurię (29) i wywierać działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające wraz ze wzrostem poziomu adiponektyny.,

jak wspomniano, zaobserwowano pozytywne efekty w odniesieniu do pośrednich punktów końcowych CV. Na przykład, TZD leczenie jest związane z poprawy funkcji śródbłonka, większa liczba chorych na cukrzycę z regresją tętnicy szyjnej intima-Media grubości i mniej re-zwężenie po wszczepieniu stentu tętnicy wieńcowej. Ostatnio w badaniu PERYSKOPOWYM porównywano wpływ pioglitazonu i glimepirydu na postęp miażdżycy za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą wieńcową (30)., W badaniu wykazano znacznie niższy stopień progresji miażdżycy tętnic wieńcowych w przypadku stosowania pioglitazonu niż w przypadku leczenia glimepirydem.

spośród wielu randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych na dużą skalę dotychczas opublikowano jedynie wyniki prospektywnego badania klinicznego pioglitazonu w badaniach dotyczących zdarzeń makro naczyniowych (PROACTIVE) (31) oraz tymczasową analizę rozyglitazonu ocenianego pod kątem Kardiologii i regulacji glikemii w cukrzycy (rekord) (32)., Badanie PROACTIVE było badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 5238 pacjentów z cukrzycą i stwierdzonymi powikłaniami makroangiopatologicznymi, randomizowanych do grupy otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg/dobę lub placebo dodanych do istniejącego leczenia przeciwcukrzycowego. W porównaniu z placebo leczenie pioglitazonem wiązało się z obniżeniem A1C (-0, 6%), trójglicerydami (-21 mg/dl), skurczowym ciśnieniem krwi (-3 mmHg) i podwyższeniem poziomu cholesterolu HDL (3, 9 mg/dl). Istotne zmniejszenie wcześniej zdefiniowanego wtórnego złożonego punktu końcowego śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i udaru mózgu (HR 0,84, 95% CI 0,72–0.,98; P = 0,027), chociaż pierwotny złożony punkt końcowy (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezarobkowy, udar, duża amputacja kończyn dolnych, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja serca lub kończyn dolnych) nie osiągnął istotności statystycznej (31). Analiza post hoc u pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego wykazała również istotny korzystny wpływ pioglitazonu na wcześniej określony punkt końcowy zawału mięśnia sercowego zakończonego zgonem i niedojrzałego (zmniejszenie ryzyka o 20%; P = 0, 045) i ostrego zespołu wieńcowego (zmniejszenie ryzyka o 37%; P = 0, 035)., Potencjalne zmniejszenie ryzyka miażdżycy tętnic związanych z pioglitazonem jest poparte metaanalizą 19 kontrolowanych badań wykazujących mniejsze ryzyko wystąpienia złożonego zgonu/zawału mięśnia sercowego/udaru mózgu (HR 0,82, 95% CI 0,72–0,94; P = 0,005) (33).

obecnie nie ma ukończonych długoterminowych badań dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów z cukrzycą. Jak dotąd w badaniu rekordowym nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w ryzyku hospitalizacji (HR 1,08, 95% CI 0,89-1,13; P = 0,43) lub śmiertelności (HR 0,83, 95% CI 0,67–1,27; P = 0,46) z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych (32)., Wyniki zostały zasadniczo potwierdzone w końcowym sprawozdaniu z badania (34). Śródokresowa analiza wynikająca z publikacji metaanalizy Nissen (35) wykazała znaczący wzrost ryzyka zawału mięśnia sercowego (stosunek szans 1,43, 95% CI 1,03–1,98; P = 0,03) oraz znaczny wzrost ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo–naczyniowych (stosunek szans 1,64, 95% CI 0,98-2,74; P = 0,06)., Raport ten wywołał wiele dyskusji ze względu na ograniczenia w analizie statystycznej (27) i wywołał dalszą ponowną ocenę dostępnych danych, co doprowadziło do niepewnego wpływu rozyglitazonu na ryzyko zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (36).

niezależnie od sygnału bezpieczeństwa na ryzyko zawału mięśnia sercowego, oba TZDs wykazano powodować przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów, i obrzęk i potencjalnie pogorszyć początkową zastoinową niewydolność serca (CHF). W badaniu PROACTIVE hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca wystąpiła u 5,7% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 4.,1% leczonych placebo (P = 0,007), bez wyraźnego zwiększenia śmiertelności związanej z niewydolnością serca (25 vs.22 przypadki) (31). W badaniu RECORD częstość hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca była większa u pacjentów leczonych rozyglitazonem niż w grupie kontrolnej (1,7 vs.0,8%; P = 0,006) (32).

przy tak sprzecznym scenariuszu, jak możemy pogodzić pozytywne i negatywne sygnały dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa TZDs w odniesieniu do ryzyka CV? Nie ma na to jednoznacznej odpowiedzi, ale kilka kontrolowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów o różnym ryzyku wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych nadal trwa., Chociaż badania te powinny być uważnie monitorowane, ich wyniki są bardzo potrzebne, aby uzyskać lepszą ocenę rzeczywistego wpływu TZDs na ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. Jednak lekcja jest już dostępna. Staranna selekcja pacjentów nie tylko może zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (w szczególności zastoinowej niewydolności serca) (37), ale może również zidentyfikować osoby, u których można zapewnić większe korzyści metaboliczne i z przyczyn sercowo-naczyniowych.,

inhibitory α-glukozydazy

inhibitory α-glukozydazy działają blokując działanie α-glukozydazy jelitowej, która hydrolizuje oligosacharydy i polisacharydy pochodzące z diety. W konsekwencji spowalniają trawienie i wchłanianie węglowodanów oraz zmniejszają poposiłkowy wyciek glukozy. To działanie hipoglikemizujące powoduje zmniejszenie stężenia A1C o 0, 5-0, 8%. Ostatnia metaanaliza Hanefeld et al. (38) potwierdza, że wraz z lepszą kontrolą glikemii, akarboza może również obniżyć poziom trójglicerydów, masę ciała i skurczowe ciśnienie krwi., W przypadku stosowania u osób z zaburzoną tolerancją glukozy, akarboza spowalniała postęp grubości intima-media tętnicy szyjnej, zmniejszając jej roczny przyrost o 50% w porównaniu z placebo. Ponadto, w badaniu STOP-NIDDM, dużym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w celu oceny zapobiegania cukrzycy przez akarbozę u osób z zaburzoną tolerancją glukozy, istotnego zmniejszenia ryzyka zawału mięśnia sercowego (HR 0,09, 95% CI 0,01–0,72; P = 0,02) i względnego zmniejszenia ryzyka o 34% w częstości nowych przypadków nadciśnienia tętniczego (HR 0,66, 95% CI 0,49-0,89; P = 0.,006). Chociaż wyniki te wymagają dalszego potwierdzenia (40), zbadano mechanizmy, które mogą uzasadniać ten pozytywny efekt (41). Głównym efektem jest zapobieganie szybkiemu wzrostowi hiperglikemii poposiłkowej, co skutkuje zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i odpowiedzi zapalnej, stężeniem fibrynogenu, adhezją makrofagów do śródbłonka i funkcją śródbłonka. Z tego punktu widzenia interesujące są podobieństwa uzyskanych wyników z metiglinidami, tj.,, inne podejście terapeutyczne związane z bardziej skuteczną kontrolą glikemii poposiłkowej. Wykazano, że oba zabiegi poprawiają regresję grubości intima-media tętnicy szyjnej (20).