Good Mood

ustawienie badania

kobiety będą rekrutowane w trzech Australijskich stanach z centrów zdrowia seksualnego (Central Co-ordinating site, Melbourne Sexual Health Centre , Victoria i Sydney Sexual Health Centre, Nowa Południowa Walia) oraz centrów planowania rodziny (Victoria, NSW, Australia Południowa)., Kobiety będą również mogły zostać skierowane z podstawowej opieki zdrowotnej (praktyka Ogólna, Lekarz rodzinny) lub samodzielnie skierować się do badania, jeśli zobaczyły plakaty próbne lub stronę próbną. Wszystkie kobiety, niezależnie od miejsca rekrutacji, zostaną ocenione pod kątem clinical-BV przed zapisem, jak opisano poniżej. Rysunek 1 ilustruje przepływ uczestników w trakcie badania.

uczestnicy

metody diagnostyczne BV

połączenie obu ≥3 kryteriów Amsel i a NS = 4-10 zostanie wykorzystane do zdiagnozowania BV w tym badaniu. Odzwierciedla to praktykę kliniczną i diagnozę objawowego zespołu BV. Kryteria Amsel obejmują: i) obecność charakterystycznej jednorodnej wydzieliny z pochwy; ii)podwyższone pH pochwy > 4.,5; iii) dodatni test aminowy( zauważalny rybi zapach); iv) ≥20% komórek wskazówkowych (komórki nabłonkowe pokryte przylegającymi prętami gram-ujemnymi) w mikroskopii. Metoda Nugent ocenia morfotypy bakterii na plamach gramatycznych pochwy : i) NS = 0-3 reprezentuje „optymalny” vm dominujący w lactobacillus, ii) NS = 4-6 reprezentuje stan pośredni z nielicznymi pałeczkami kwasu mlekowego i zwiększonymi beztlenowcami, i iii) NS = 7-10 jest klasyfikowany jako Nugent-BV. Połączenie NS = 4-10 z kryteriami at ≥3 Amsel optymalizuje kliniczną diagnozę objawowego BV i co ważne rejestruje kobiety z dodatnim wynikiem Amsel z pośrednim NS., Rekrutacja kobiet w miejscach, gdzie mikroskopia nie jest dostępna, będzie oparta na obecności trzech kryteriów Amsel przy łóżku: i) obecność charakterystycznej jednorodnej wydzieliny z pochwy; ii) podwyższone pH pochwy > 4,5; oraz iii) rybi zapach. Szkiełko dla plam grama wydzieliny wysokiej pochwy zostanie pobrane od kobiet w tych miejscach i wysłane do MSHC w celu punktacji Nugent i wizualizacji komórek wskazówkowych, a kobiety z NS = 0-3 zostaną sklasyfikowane jako niepowodzenia badań przesiewowych (patrz definicje poniżej).,re-menopauza (zdefiniowana jako wciąż miesiączkująca w ciągu ostatnich 12 miesięcy); i mają objawowe BV, jak zdefiniowano powyżej; i mają regularnego partnera płci męskiej przez poprzednie 8 tygodni, który jest chętny i uprawniony do udziału; i są leczeni w pierwszej linii zalecanej terapii przeciwdrobnoustrojowej dla BV, jak zdefiniowano powyżej; i mają wystarczającą znajomość języka angielskiego, aby zrozumieć wymagania badania; i dostarczyć pisemną świadomą zgodę; i są chętni i zdolni do przestrzegania wymogów Protokołu, w tym wizyt w klinice w 4 i 12 tygodniu; i nie mają żadnego z kryteriów wykluczenia wymienionych poniżej.,

Mężczyźni nominowani jako regularny partner seksualny kobiety spełniającej kryteria włączenia będą uprawnieni, jeśli mają ukończone 18 lat; i zarejestrują się w ciągu tygodnia od daty partnerki z potwierdzonym BV; i mają wystarczającą znajomość języka angielskiego, aby zrozumieć wymagania badania; i dostarczyć pisemną świadomą zgodę; i są w stanie spełnić wymagania protokołu; i nie mają żadnego z kryteriów wykluczenia lub przeciwwskazań wymienionych dla metronidazolu.,

potencjalni uczestnicy nie będą się kwalifikować, jeśli spełnią którekolwiek z następujących kryteriów wykluczenia: są aktualnym pracownikiem seksualnym, mają jednocześnie partnerów seksualnych lub są znani jako nosiciele wirusa HIV., Dodatkowo, kobiety zostaną wykluczone, jeśli: są obecnie leczone z powodu zapalenia narządów miednicy mniejszej przez 14 dni metronidazolem z/bez ceftriaksonu lub nie są leczone lekami przeciwdrobnoustrojowymi pierwszego rzutu zalecanymi dla BV na początku lub są w ciąży lub karmią piersią; lub mają nadwrażliwość lub przeciwwskazania do wszystkich leków pierwszego rzutu stosowanych w leczeniu BV: nitroimidazole i klindamycyna( uwaga, mogą zostać włączone, jeśli są w stanie przyjąć jeden z tych leków)., Ponadto mężczyźni będą wykluczeni, jeśli: mają nadwrażliwość lub przeciwwskazania do nitroimidazoli lub klindamycyny; lub jeśli mają znaczące grzybicze zapalenie balanitis.,przeciwdeszczowe

oprócz powyższych kryteriów wykluczenia, uczestnikom nie należy przepisywać metronidazolu, jeśli mają jedną z następujących przeciwwskazań: nie mogą powstrzymać się od alkoholu podczas leczenia; lub mają w wywiadzie padaczkę lub zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, które predysponują do napadów padaczkowych; lub są znane z neuropatii obwodowej; lub są znane z ciężkiej choroby wątroby; lub są znane z wydłużenia odstępu QT w EKG; lub są znane z niskiej liczby neutrofilów; lub przyjmują obecnie warfarynę, lit, disulfiram, fenytoinę, fenobarbiton, busulfan lub cymetydyna.,

interwencja

wszystkie uczestniczki otrzymają doustnie metronidazol w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub, jeśli jest przeciwwskazany, 7-dniowy schemat miejscowego kremu dopochwowego 2% klindamycyny.

interwencja – równoczesne leczenie partnera płci męskiej

partnerzy płci męskiej randomizowani do Grupy Interwencyjnej otrzymają równoczesne leczenie partnera płci męskiej złożonym metronidazolem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i miejscowo 2% kremem klindamycyny, który należy nakładać na żołądź prącia i górny trzon (pod napletek, jeśli jest nieobrzezany) dwa razy na dobę przez 7 dni.,

Kontrola – leczenie wyłącznie kobiet (aktualny standard opieki)

partnerzy płci męskiej randomizowani do grupy kontrolnej nie będą leczeni, a kontrola w badaniu jest aktualnym standardem leczenia wyłącznie kobiet. Stosowanie miejscowego placebo dwa razy na dobę przez 7 dni na skórę prącia byłoby wysoce prawdopodobne, aby wpływało na skład bakteryjny / mikrobiotę. Ze względu na obawy związane z tym wpływem na oszacowanie efektu podjęto decyzję o zakazie podawania miejscowego placebo mężczyznom randomizowanym do grupy kontrolnej.,

przestrzeganie będzie mierzone za pomocą kwestionariusza następnego dnia po antybiotykoterapii (dzień 8). Uczestnicy mogą przerwać leczenie i pozostać w badaniu. Mogą również w dowolnym momencie wycofać się z ocen następczych.

miary wyników

pierwszorzędowym wynikiem jest nawrót BV przy użyciu aktualnych standardowych metod diagnostycznych zdefiniowanych jako ≥3 kryteria Amsel i Nugent score (NS) = 4-10 w ciągu 12 tygodni od rejestracji., Wtórnymi wynikami są: i) nawrót BV zdefiniowany jako NS ≥ 7 w ciągu 12 tygodni, II) nawrót BV zdefiniowany jako ≥3 kryteria Amsel w ciągu 4 tygodni, III) nawrót BV zdefiniowany jako NS ≥ 7 w ciągu 4 tygodni, iv) nawrót mikrobioty zdominowanej przez bakterie związane z BV w ciągu 12 tygodni oraz v) nawrót mikrobioty zdominowanej przez bakterie związane z BV w ciągu 4 tygodni. Wszystkie punkty końcowe według kryteriów Amsel wymagają wizyty w klinice, natomiast punkty końcowe Nugent mogą być oceniane na podstawie próbek zebranych w domu (patrz Tabela 1)., Dodatkowe wyniki pomiaru obejmują i) stosowanie antybiotykoterapii (zarówno przez kobiety, jak i mężczyzn), ii) akceptowalność antybiotykoterapii u mężczyzn oraz iii) działania niepożądane (AEs) u mężczyzn (analiza bezpieczeństwa).

Rozmiar próbki

częstość nawrotów BV po zalecanym leczeniu jest wysoka. Sobel et al odnotowano 50% nawrotów w ciągu 3 miesięcy, a nasza grupa zgłosiła 52% nawrotów w ciągu 6 miesięcy ., Wybraliśmy 12 tygodni obserwacji, ponieważ uważamy, że będzie to optymalny czas, w którym można zmierzyć bezpośredni wpływ leczenia partnera męskiego na nawrót BV i zminimalizować ryzyko wprowadzenia nowych nieleczonych partnerów do”leczonego partnerstwa”. Aby uzyskać oszacowanie skuteczności, jakiej możemy spodziewać się po leczeniu partnerów płci męskiej, zastosowaliśmy zmniejszenie ryzyka związanego z konsekwentnym używaniem prezerwatyw (50%) i obrzezaniem mężczyzn (40-60%) ., Na podstawie naszych danych zakładamy, że 12-Tygodniowy wskaźnik nawrotów BV w grupie kontrolnej wynosi 40% i ostrożnie szacujemy, że leczenie partnerów płci męskiej zmniejszy ryzyko nawrotu BV u kobiet o 40%. Wielkość tego efektu znajduje się w dolnej części tego, co wynika z konsekwentnego stosowania prezerwatyw i obrzezania.

dane wskazują, że kobiety z IUD in situ są bardziej narażone na nawroty BV . Przypuszczamy, że jest to spowodowane przez BV-organizmy i biofilm utrzymujące się na IUD po terapii przeciwdrobnoustrojowej., W związku z tym ograniczymy rekrutację kobiet z IUD do nie więcej niż 20% całkowitej populacji badanej (68 kobiet/par), co zostanie poddane analizie okresowej.

przy całkowitej wielkości próby 290 par heteroseksualnych (145 na ramię), będziemy mieli 80% mocy do wykrywania 40% redukcji nawrotów BV z 40% w grupie kontrolnej do 24% w grupie interwencyjnej (2-Alfa = 5%). Zakładając 12-tygodniową stratę na kontynuację w wysokości 15% zgodnie z naszymi poprzednimi badaniami, rekrutowane będą 342 pary (171 par na ramię), aby umożliwić dobrze napędzaną analizę pierwotną.,

harmonogram uczestnictwa

Rekrutacja kobiet z BV

wszystkie przyszłe uczestniczki zostaną najpierw ocenione pod kątem BV przez lekarza w jednym z miejsc badania. W przypadku obiektów z laboratorium na miejscu diagnostyka BV z wykorzystaniem kryteriów Amsel i Nugent będzie przeprowadzana na miejscu. W przypadku klinicystów w jednym z miejsc bez laboratorium na miejscu zapewniony zostanie” zestaw diagnostyczny ” w celu standaryzacji diagnozy klinicznej. „Zestaw diagnostyczny” obejmuje Dostarczenie pasków wskaźnikowych pH pochwy mcolorphast™ (pH 2,0–9.,0; Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy), „formularz diagnostycznej listy kontrolnej” w celu udokumentowania obecności lub braku trzech kryteriów Amsel (wydzielina BV, nieprzyjemny zapach i pH > 4.5) oraz wymaz i szkiełko do oznaczania gramowych plam wydzieliny z pochwy, które są wysyłane do punktacji Samorodnej i identyfikacji komórek wskazujących w centralnym miejscu koordynacji. W przypadku wszystkich kobiet z 3/3 kryteriami Amsel, które są rekrutowane w miejscu bez laboratorium na miejscu, jeśli plama grama pochwy zostanie następnie oceniona jako NS = 0-3, kobieta zostanie uznana za porażkę w badaniu przesiewowym, jak określono poniżej., Po potwierdzeniu BV, kobiety zostaną skierowane do zespołu badawczego i poddane procedurom przesiewowym.

Pielęgniarka badawcza oceni kwalifikowalność, wyjaśni pełne procedury próbne i uzyska pisemną zgodę. Przed rozpoczęciem leczenia wszystkie kobiety wypełnią kwestionariusz podstawowy, samodzielnie zbiorą wymaz z pochwy i umówią się z zespołem badawczym na kontakt ze swoim partnerem.,

Rekrutacja partnerów męskich

Po tym, jak zrekrutowana kobieta potwierdzi z zespołem badawczym, że jej partner jest zainteresowany udziałem w badaniu, nastąpi czas na rozmowę z nim (natychmiast, jeśli jest obecny w klinice lub poprzez telefoniczną konsultację rekrutacyjną). Pielęgniarka badawcza najpierw dostarczy szczegółowe wyjaśnienie badania, sprawdzi, czy kwalifikują się do badania i wszelkie przeciwwskazania do stosowania leków, z przeglądem przez lekarza, zgodnie z wymaganiami przed randomizacją., W przypadku wszystkich mężczyzn, po udokumentowaniu badania i kwalifikacji medycznej w elektronicznej dokumentacji medycznej, uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda. Dla mężczyzny obecnego osobiście będzie to pisemna świadoma zgoda od samego początku. W przypadku mężczyzny przez telefon, wstępna zgoda ustna zostanie udokumentowana w elektronicznej dokumentacji medycznej, a następnie pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana poprzez zwrot podpisanego PICF z pakietem rekrutacyjnym baseline. Po uzyskaniu zgody zostanie przeprowadzona randomizacja., Jeśli mężczyzna zostanie randomizowany do grupy interwencyjnej, zostanie poinstruowany, jak stosować lek. Wszyscy mężczyźni, niezależnie od grupy randomizującej, zostaną poinstruowani, aby pobierali wyjściowe próbki układu moczowo-płciowego (próbki moczu i skóry prącia) i powstrzymywali się od jakiegokolwiek kontaktu seksualnego przez 7 dni, w których ich partner przyjmuje leki (lub podczas przyjmowania leków, jeśli zostaną randomizowani do Grupy Interwencyjnej). Materiał badawczy (tj., materiały do pobrania próbek i kwestionariusze) oraz leki (jeśli zostaną losowo przydzielone do Grupy Interwencyjnej) zostaną dostarczone osobiście lub kurierem do domu uczestnika.

Kwalifikowalność do wyników badań

w celu określenia kwalifikowalności uczestników do wyników badań i analiz stosuje się następujące definicje (patrz Rys. 1).,

niepowodzenie badań przesiewowych

pary, które zostaną uznane za niepowodzenie badań przesiewowych, nie będą kwalifikować się do wszystkich wyników badań i nie będą stanowić części populacji podlegającej ocenie do celów analiz, w tym analizy pierwotnej zmodyfikowanej intencji leczenia (mITT) i analizy według protokołu., Niepowodzenie badania przesiewowego występuje, jeśli i) kobieta odmawia udziału w pełnym badaniu po badaniu przesiewowym w miejscu bez laboratorium na miejscu, ii) partner odmawia udziału po przyjęciu kobiety, iii) para nie jest w stanie skontaktować się w sprawie procedur rekrutacyjnych, iv) mężczyzna nie kwalifikuje się, v) kobieta ma slajd przesiewowy punktowany następnie jako NS = 0-3, gdy jest przetwarzany w centralnym miejscu koordynującym, i vi) kobiety wymagają lub odwołane w ciągu pierwszego tygodnia od zapisania do leczenia PID wymagającego 14 dni metronidazolu + / -ceftriakson.,

naruszenie protokołu

poniższe definicje są zdefiniowane jako naruszenia protokołu i nie kwalifikują się do podstawowej analizy mITT i analizy protokołu (zgodnie z definicją poniżej), ale mogą kwalifikować się do innych analiz: i) kobieta, która nie wraca do żadnej oceny klinicznej, ii) kobieta, która formalnie wycofuje się w dowolnym momencie badania i albo nie dostarczyła żadnych danych lub stwierdza, że wcześniejsze dane nie mogą być wykorzystane, iii) mężczyzna, który formalnie wycofuje się przed dniem 8 (NB., jeśli partner wycofa się z badania po dostarczeniu danych dotyczących przestrzegania zaleceń, a jego partner z chęcią kontynuuje badania, dane mogą być nadal wykorzystywane we wszystkich analizach, a jego dane mogą być wykorzystane w analizach bezpieczeństwa), iv) partner płci męskiej nie dostarczy żadnych próbek wyjściowych, kwestionariusza lub podpisanego dokumentu PICF, v) kobieta, która nie stosuje antybiotykoterapii, lub vi) partner płci męskiej randomizowany do grupy interwencyjnej, który nie stosuje antybiotykoterapii.,

odchylenie protokołu

następujące odchylenia protokołu są uważane za odchylenia protokołu i) jeśli uczestnik płci męskiej nie zwróci kwestionariusza dnia 8, nie kwalifikuje się do analizy bezpieczeństwa, która mierzy AEs, lub ii) jeśli uczestnik płci żeńskiej nie uczestniczy w żadnych wizytach w klinice w celu oceny klinicznej, ale zwraca ≥1 wymaz, kwalifikuje się tylko do drugorzędowych punktów końcowych Nugent i microbiota.

alokacja

alokacja zostanie wygenerowana przez niezależnego biostatystę, a badacze będą ślepi na sekwencję randomizacji., Stosunek randomizacji 1:1 do standardowego leczenia (tylko dla kobiet, grupa kontrolna) lub leczenia partnerek z jednoczesnym leczeniem dla mężczyzn (grupa interwencyjna), w blokach wielkości 4-6, będzie stosowany z stratyfikacją według miejsca rekrutacji i znanych czynników ryzyka nawrotu: urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)-zastosowanie i status obrzezania. Po uzyskaniu ustnej zgody Pielęgniarka badawcza zaloguje się do chronionej hasłem internetowej bazy danych, REDCap, elektronicznego narzędzia do przechwytywania danych hostowanego i zarządzanego przez Helix (Monash University) , aby zakończyć badania przesiewowe i oceny kwalifikowalności., Przycisk przydziału losowego będzie widoczny dopiero po wprowadzeniu wszystkich wymaganych informacji, a para zostanie uznana za kwalifikującą się. Następnie REDCap pobierze następny „zapieczętowany” przydział z każdego miejsca rekrutacji i albo przydział stratyfikowany dla użytkownika IUD lub dla użytkownika nie-STRATYFIKOWANEGO, a następnie w ramach tych dwóch grup, nieobrzezany lub obrzezany przydział stratyfikowany.,

Jeśli po randomizacji (zdefiniowanej powyżej) dojdzie do naruszenia protokołu, zostaną zebrane powody, a uczestnik zostanie uznany za zagubionego w celu kontynuowania lub wycofanego, jeśli formalnie zdecyduje się to zrobić. Pary, którym nie uda się przeprowadzić badań przesiewowych, nie zostaną włączone do ocenianej populacji do celów analiz, a zatem następny „zapieczętowany” przydział może zostać wykorzystany do rekrutacji dodatkowej pary.

ponieważ jest to otwarty RCT, zarówno Pielęgniarka badawcza wykonująca randomizację, jak i uczestnicy będą wiedzieli, w której grupie SIĘ ZNAJDUJĄ., Jednak mikroskopy wykonujące punktację Nugenta, raportowanie komórek wskazówkowych i testowanie Amin będą ślepe na Grupę randomizacyjną.

składniki badania i metody gromadzenia danych

badanie obejmuje zapis, dzień 8 po obserwacji antybiotykowej, a następnie trzy inne punkty kontrolne. Podsumowanie harmonogramu badań i procedur dla par w każdym punkcie czasowym badania przedstawiono w tabeli 1 i Rys. 2.

podstawowe procedury

po ocenie kwalifikowalności i podpisane formularze zgody, uczestnicy zostaną poinstruowani o samodzielnym pobieraniu wymazów z pochwy wysokiej i wydzieliny z pochwy na slajdzie dla NS, wymazów z prącia i próbek moczu (tabela 1, rys. 2), oraz dołączony kwestionariusz podstawowy. Lekarz i farmaceuta poinformują uczestników o stosowaniu antybiotyków i AEs., Pary zostaną poproszone o unikanie alkoholu i powstrzymanie się od seksu podczas leczenia.

obserwacja w domu i Klinice

uczestniczki będą zbierać próbki i wypełniać kwestionariusze cztery razy po rozpoczęciu leczenia, w tym dzień po zakończeniu leczenia antybiotykami (dzień 8) oraz w tygodniach 4, 8 i 12 (Tabela 1, rys. 2). Podczas zaplanowanych wizyt w klinice (tygodnie 4 i 12) kobiety będą oceniane pod kątem BV według kryteriów Amsel i Nugent oraz wypełnią kwestionariusz., W dniu 8 i tygodniu 8 wymazy, slajdy do punktacji Nugent i kwestionariusze wypełnione w domu zostaną zwrócone płatną pocztą do MSHC. Jeśli kobieta zwróci slajd domowy z NS = 7-10 lub zgłosi objawy wskazujące na BV, zostanie zarezerwowana na tymczasową wizytę w klinice i oceniona na BV. Wszystkie slajdy zebrane w domu lub w klinikach innych niż MSHC zostaną wysłane pocztą do MSHC w celu uzyskania punktacji w ciągu tygodnia. Szkiełka z morfotypami, które nie mogą być łatwo punktowane, zostaną odczytane przez drugiego niezależnego mikroskopistę i osiągnięte porozumienie.,

mężczyźni będą samodzielnie pobierać próbki i wypełniać kwestionariusze podczas rejestracji, a dla osób z Grupy Interwencyjnej dzień po zakończeniu leczenia (dzień 8) lub, jeśli w grupie kontrolnej, dzień po zakończeniu leczenia przez ich partnera (rys. 2). Mężczyźni zostaną poinstruowani, aby wypełniać próbki kontrolne i kwestionariusze w tym samym czasie, co ich partner. Wszystkie kwestionariusze i okazy samców zostaną zebrane w domu i zwrócone przez odpowiedzianą płatną pocztą do MSHC.

zwalidowane kwestionariusze w każdym momencie będą gromadzić dane dotyczące praktyk seksualnych (np., częstość i rodzaje seksu, stosowanie prezerwatyw, zmiany w związkach partnerskich), stosowanie antykoncepcji, daty menstruacyjne, objawy narządów płciowych i wszelkie tymczasowe zabiegi. Przestrzeganie zasad i AEs będą rejestrowane w kwestionariuszach dnia 8, a uczestnicy poinstruowani zostaną, aby zadzwonić na specjalny telefon badawczy, jeśli mają jakiekolwiek pytania lub są zaniepokojeni doświadczonymi AEs.,

wiadomość SMS z przypomnieniem będzie poprzedzać każdy zaplanowany punkt czasu odbioru osobistego i przypomnienia wysyłane przez okres do 2 tygodni, jeśli próbki nie zostaną zwrócone, po czym uczestnik zostanie sklasyfikowany jako nie reagujący na ten interwał, ale skontaktuje się z nim w następnym punkcie kontrolnym. SMS z przypomnieniem zostanie wysłany do uczestników na 1-2 dni robocze przed każdą wizytą w klinice. Wszystkie pary otrzymają voucher o wartości 10 USD za każdy ukończony etap obserwacji.

wizyta w punkcie końcowym badania (Tydzień 12 lub nawrót BV)

punktem końcowym badania jest nawrót BV / brak nawrotu BV w ciągu 12 tygodni od rejestracji., Wszystkie uczestniczki zostaną poproszone o udział w miejscu badania w celu wizyty w klinice endpoint w tygodniu 12 lub wcześniej, jeśli wystąpią nawroty BV NS = 7-10 na pobranym wymazie. Podczas wizyty w tygodniu 12 Pielęgniarka badawcza lub lekarz prowadzący oceni kobiety pod kątem klinicznych objawów BV przy użyciu kryteriów Amsel i weźmie wymaz do przyszłych badań molekularnych i slajd dla Nugent scoring (Tabela 1), a uczestnik zostanie poproszony o wypełnienie kwestionariusza w tygodniu 12.,

leczenie nawrotu choroby BV

wszystkie kobiety, u których wystąpi nawrót choroby BV podczas badania lub po jego zakończeniu, zostaną umówione z lekarzem i zaoferowane odpowiednie leczenie. Pary randomizowane do grupy kontrolnej otrzymają możliwość leczenia partnera płci męskiej, jeśli kobieta doświadczy nawrotu BV podczas badania. Dane te nie zostaną uwzględnione w badaniu, ale będą stanowić wkład do kolejnego badania podrzędnego.,

pobieranie próbek narządów płciowych do przyszłej analizy

próbki narządów płciowych będą gromadzone w każdym momencie do przyszłej analizy molekularnej (Tabela 1). Wymazy z pochwy będą pobierane za pomocą wymazu flokowanego (Copan Diagnostics, Brescia, Włochy) i przenoszone do fiolki zawierającej AssayAssure® Multilock (Sierra Molecular, Princeton, NJ, USA) w celu stabilizacji, konserwacji i przechowywania próbek biologicznych., Mężczyźni zostaną poinstruowani, aby wycofać napletek (jeśli dotyczy) i pobrać wymaz z flokowanego wymazu (Diagnostyka Copan) wstępnie zwilżonego sterylną wodą wokół mięśnia koronowego i nad żołędziami prącia, przed przeniesieniem do fiolki zawierającej AssayAssure® Multilock. Ponadto mężczyźni zostaną poinstruowani, aby oddali mocz około 20 ml moczu do standardowego pojemnika na mocz. Zostaną oni zaopatrzeni w pipetę transferową, aby następnie przenieść 15 ml do fiolki zawierającej środek konserwujący mocz, AssayAssure ® Genelock (Sierra Molecular)., Wszystkie próbki zostaną zebrane w klinice lub wysłane pocztą do centralnego miejsca koordynującego, przetworzone, a następnie przechowywane w temperaturze-80C do przyszłej analizy.

Metody statystyczne

Analiza i raportowanie badania będą zgodne z wytycznymi Consolidated Standard of Reporting Trials (CONSORT). Szczegółowy plan analizy statystycznej zostanie napisany blisko ostatecznej blokady danych, ale przed wykonaniem jakichkolwiek analiz, które szczegółowo zdefiniują wszystkie analizy., Zapisy i dane dotyczące próbek podłużnych i kwestionariuszy zostaną wprowadzone do dwóch oddzielnych chronionych hasłem internetowych baz danych w REDCap, a następnie zaimportowane do pakietu statystycznego (Stata) w celu analizy.

podstawową analizą jest analiza mITT. Wszystkie randomizowane kobiety będą analizowane jako randomizowane, jeśli 1) wróciły na ≥1 wizytę kliniczną, 2) przyjęły jedną lub więcej dawek terapii przeciwdrobnoustrojowej oraz 3) są częścią ocenianej populacji. Analizy wrażliwości obejmą analizy uwzględniające przestrzeganie leczenia (dla kobiet i / lub mężczyzn)., Kobiety, które uczestniczyły w badaniu w 4. tygodniu, ale nie w 12. tygodniu, nadal kwalifikują się do podstawowej analizy wyników. Podstawowe analizy będą prostymi, nieprzystosowanymi porównaniami dwóch grup randomizowanych ramion z zastosowaniem regresji Coxa. W przypadku istotnych różnic w charakterystyce bazowej zostaną przeprowadzone dalsze dostosowane analizy. Analizy regresji Coxa będą również wykorzystywane do oceny współistniejących różnic związanych z nawrotami, w tym danych demograficznych, praktyk seksualnych, stosowania antykoncepcji, palenia tytoniu i innych czynników, które wcześniej wykazywały związek z nawrotami BV.,

analizy wtórne obejmują analizę według protokołu dla uczestników kwalifikujących się do populacji mITT i którzy zastosowali ≥70% dawek leków przepisanych (tj. ≥10 dawek 14-dawkowych na receptę lub ≥ 5 dawek 7-dawkowych na receptę). Wszelkie AEs prowadzące do przerwania leczenia oraz wszystkie zgłoszone kliniczne AEs zostaną podsumowane opisowo. Dotyczy to każdego mężczyzny, który przyjął ≥1 dawkę co najmniej jednego z badanych leków.

planowane analizy podgrup

analizy zostaną wykonane dla wyniku pierwotnego (tj., brak nawrotu BV / nawrót BV w ciągu 12 tygodni od rejestracji) porównanie wstępnie zdefiniowanych warstw randomizacyjnych: 1) Typ miejsca rekrutacji (Klinika zdrowia seksualnego lub planowanie rodziny) i wynik pierwotny, 2) użytkownicy IUD vs użytkownicy nie IUD i wynik pierwotny; oraz 3) obrzezanie i brak obrzezania dla wyniku pierwotnego. Różnice między grupami randomizującymi w podgrupach będą uważane za silne tylko wtedy, gdy istnieją statystycznie istotne dowody interakcji między grupą randomizowaną a podgrupą.,

bezpieczeństwo danych i monitorowanie

kobiety otrzymują terapie antybiotykami pierwszego rzutu, które są szeroko stosowane od dziesięcioleci z doskonałym profilem bezpieczeństwa w leczeniu BV. Metronidazol jest również stosowany w szerokim zakresie infekcji beztlenowych bez narządów płciowych. Wszystkie kobiety i mężczyźni są oceniani pod kątem przeciwwskazań i interakcji z lekami przed przystąpieniem do badania. W tym badaniu mężczyźni są leczeni w celu wskazania, które jest poza zatwierdzonymi wskazaniami, ale z zezwoleniem Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) (CT-2019-CTN-00046-1)., Oceny bezpieczeństwa po leczeniu będą koncentrowały się na AEs i ocenie objawów. Komitet Zarządzający badaniem (TMC), składający się z głównego badacza (PI), koordynującego PI i pielęgniarek badawczych, oceni, czy AEs są uważane za badania związane z narkotykami, a następnie zgłosi odpowiednie przypadki do Komitetu ds. etyki badań ludzkich w szpitalu Alfreda (Hrec) i zestawi je dla Rady monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB), w skład której wchodzi dwóch lekarzy posiadających wiedzę na temat zdrowia seksualnego i niezależny statystyk., DSMB dokona przeglądu wszelkich AEs i doradzi Komitetowi Sterującemu ds. badań (TSC), w skład którego wchodzą wiodący PI, koordynujący PI, statystycy badań i epidemiolodzy, w jaki sposób można posunąć się naprzód.

planowana analiza okresowa

analiza okresowa zostanie przeprowadzona przez niezależnego badacza, który nie prowadzi badania, gdy pierwsze 150 par (75 w każdym ramieniu) osiągnie 12-tygodniowy punkt końcowy badania i obejmie określone pierwotne i wtórne miary wyników zainteresowania., DSMB dokona przeglądu analizy tymczasowej, a zachowawcza reguła peto-Prentice stopping (p < 0.001)zostanie użyta do oceny, czy jedno ramię powinno zostać przerwane tylko z powodu niższości.

zarządzanie procesem

TMC będzie prowadzić codzienne zarządzanie procesem, przegląd odstępstw od protokołów i jest odpowiedzialny za kamienie milowe projektu. TSC zapewni nadzór nad procesem i doradzi w zakresie projektowania naukowego i rygoru., DSMB, w porozumieniu z TSC, może sugerować zmiany w prowadzeniu badania, jeżeli obawy dotyczące bezpieczeństwa pacjentów wynikają z przeglądu tymczasowych wyników lub aspektów prowadzenia badania, które wymagają modyfikacji (np. słaba Rekrutacja, stosowanie IUD, znaczne straty w dalszych działaniach oraz obawy dotyczące bezpieczeństwa). HREC może w każdej chwili przeprowadzić audyt badania.

poufność i rozpowszechnianie

wszelkie dane identyfikacyjne lub poufne będą przechowywane w zamkniętych szafkach lub zabezpieczonych hasłem komputerowych bazach danych, dostępnych tylko dla wyznaczonych śledczych., Wszystkie okazy zostaną usunięte z identyfikacji przed przetworzeniem. Wszystkie dane zostaną usunięte i zagregowane przed rozpowszechnieniem w streszczeniach konferencji, prezentacjach lub publikacjach. Streszczenia wyników w prostym języku będą dostępne na stronie testowej hostowanej przez MSHC po zakończeniu badania.