mejotic nondisjunction
mejotic nondisjunction errors are common in human, resulting in aneuploidia, a termin używany, gdy całkowita liczba chromosomów w komórce nie jest dokładną wielokrotnością liczby haploidalnej. Aneuploidia zwykle obejmuje pojedynczy chromosom, ale w rzadkich przypadkach może obejmować więcej niż jeden. Aneuploidia występuje u około 0,6% noworodków56 i prawie 70% samoistnych poronień.,W przypadku poronień spontanicznych zaobserwowano trisomię wszystkich chromosomów, co wskazuje, że nie występuje u każdego chromosomu.58-60
mejotyczna nieujemność może obejmować tylko jeden chromosom lub cały zestaw chromosomów. Nondisjunction pojedynczego chromosomu będzie produkować komórki zarodkowe, które mają albo dwie (disomy) lub zero (nullisomy) kopie określonego chromosomu. Jeśli komórka zarodkowa z dodatkowym chromosomem jest połączona z chromosomalnie normalną komórką zarodkową, produkt będzie trisomowy (tj. posiadający 47 chromosomów)., Jeśli komórka zarodkowa bez chromosomu jest połączona z chromosomalnie normalną komórką zarodkową, produkt będzie monosomowy (tj. posiadający 45 chromosomów). Nondisjunction całego zestawu chromosomów doprowadzi do albo komórki zarodkowe z dwoma kopiami każdego chromosomu lub komórki zarodkowe bez chromosomów. Fenotyp kliniczny i histopatologia pojęć, które mogą wynikać z numerycznie nieprawidłowych GAMET, zależą zarówno od całkowitej liczby chromosomów, jak i od względnej liczby chromosomów ojcowskich i matczynych.
niedyspozycja może mieć miejsce w mejozie I lub mejozie II., Jeśli w mejozie I wystąpi niedyspozycja, wszystkie cztery produkty mejozy będą chromosomalnie nieprawidłowe. Dwa z czterech produktów mejozy będą miały dwie kopie chromosomu biorącego udział w zdarzeniu niedysponacyjnym, a dwa z czterech produktów mejozy nie będą miały kopii tego konkretnego chromosomu. Co więcej, w komórkach zarodkowych z dwiema kopiami chromosomu kopie, chociaż homologiczne, nie będą identyczne. Chromosomy homologiczne nie rozdzielają się w mejozie I, natomiast chromatydy siostrzane rozdzielają się odpowiednio w mejozie II., Tak więc każda z komórek zarodkowych z dodatkowym chromosomem będzie miała chromosom pochodzący od matki i chromosom pochodzący od ojca. W przypadku braku rekombinacji jeden chromosom byłby całkowicie pochodzenia matczynego, a drugi całkowicie Ojcowskiego.
Jeśli w mejozie II wystąpi niedyspozycja, dwa z czterech produktów nie będą miały wpływu na zdarzenie, a dwa z produktów będą nieprawidłowe. Jeden nieprawidłowy produkt będzie miał dodatkowy chromosom, a drugi nieprawidłowy produkt będzie brakowało tego chromosomu., W przypadku mejozy II chromosomy homologiczne rozdzielają się prawidłowo w mejozie I, ale chromatydy siostrzane nie rozdzielają się w mejozie II. Tak więc, w przeciwieństwie do mejozy I, dwa niezwiązane chromosomy byłyby genetycznie identyczne w przypadku braku rekombinacji (rys. 31-7). Ta pozornie trywialna różnica między błędami w mejozie I a błędami w mejozie II może mieć ważne konsekwencje kliniczne, które zostaną omówione później., Ponadto badanie rodzicielskiego pochodzenia chromosomów biorących udział w aneuploidach doprowadziło do ważnych obserwacji dotyczących pochodzenia i mejotycznego Stadium niedysponowania.
trudno jest badać mejotyczną niedyspozycję dla wszystkich chromosomów bezpośrednio w gametach, a nawet pośrednio w produktach zapłodnienia, ponieważ wiele aneuploidalnych produktów zapłodnienia jest traconych we wczesnym okresie ciąży i nigdy nie jest zwracanych na kliniczną uwagę., Jednak koncepcje z trisomami dla niektórych chromosomów przetrwają wystarczająco długo, aby zostać klinicznie rozpoznane, a kilka badań wykorzystało polimorfizmy DNA do analizy rodzicielskiego pochodzenia dodatkowego chromosomu w tych przypadkach trisomii. Badania te wykazały, że niedisjunkcja u matek stanowi znacznie więcej przypadków autosomalnej trisomii niż niedisjunkcja u ojca. Dla trisomie 13, 14, 15, 16, 18, 21, i 22. 88%, 83%, 88%, 100%, 93%, 91%, i 89% przypadków, odpowiednio.,54,61-65 bezpośrednie badania aneuploidii w gametach dają szacunki na 2% do 4% mejozy u plemników 58,66,67 i 13% do 18% mejozy I w oocytach.68,69 wyniki te wskazują, że nadmiar niedysjunkcji u matki w stosunku do niedysjunkcji u ojca widoczny w koncepcjach trisomowych rzeczywiście odzwierciedla różnice w szybkości niedysjunkcji w oocytach i spermatocytach. Jest jednak nadal możliwe, że selekcja przeciwko plemnikom aneuploidalnym następuje również po spermatogenezie.,
wskaźnik aneuploidii jest wyższy w oocytach niż w spermatocytach, a także znacznie wzrasta wraz z wiekiem matki (ale nie Ojca).69,70 chociaż związek między zwiększonym wiekiem matki a zespołem Downa został po raz pierwszy opisany w 1933,71, mechanizm tego efektu starzenia się nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Większość niedisjunkcyjnych błędów w oocytach występuje w mejozie I i wysunięto hipotezę, że przedłużające się zatrzymanie w mejozie I przyczynia się do tych błędów.,72
niedyspozycja ojcowska występuje częściej w przypadkach aneuploidii z udziałem chromosomów płciowych niż w przypadkach z udziałem autosomów. Istnieje hipoteza, że biwalent XY jest bardziej podatny na niedysponację niż homologiczne biwalenty. Badania FISH na plemnikach potwierdziły tę hipotezę, wykazując, że częstość dysomii chromosomów płci jest dwa do czterech razy większa niż w przypadku poszczególnych autosomów.,66,73 osiemdziesiąt procent z 45,kariotypów X można przypisać niedysjunkcji ojcowskiej, chociaż niektóre z tych przypadków mogą być spowodowane wczesną utratą chromosomu Y przez niedysjunkcję mitotyczną w zygocie.74,75 przypadków 47, XXY dzieli się w przybliżeniu równo między niedyspozycje matczyne i ojcowskie.76,77 jednak, podobnie jak w przypadku trisomii autosomalnej,dodatkowy chromosom X jest pochodzenia matczynego w 90% przypadków 47, XXX.77
badania wykazały, że rekombinacja jest kluczowa dla prawidłowej segregacji chromosomów homologicznych., Eksperymenty drożdżowe wykazały, że rekombinacja jest konieczna do utworzenia kompleksu synaptonemalnego i całkowitego parowania chromosomów homologicznych. Z tego wynika, że w przypadku braku parowania i rekombinacji, niedysponowanie ulegnie zwiększeniu.Badania trisomii 15, 16, 18 i 21 u ludzi, jak również XXY i XXX, wykazały, że średnio poszczególne chromosomy biorące udział w określonym zdarzeniu niedysponacyjnym uczestniczyły w mniejszej liczbie rekombinacji niż zwykle.,54,79-83 Co ciekawe, ogólna szybkość rekombinacji jest wyższa w gametogenezie żeńskiej niż w gametogenezie męskiej, chociaż niektóre specyficzne regiony chromosomów, w tym regiony telomeryczne wielu chromosomów, mają wyższe tempo rekombinacji u mężczyzn.84,85
