Good Mood

podczas gdy pierwszym lekiem z wyboru w cukrzycy typu 2 jest metformina, wielu pacjentów wymaga dodatkowej terapii w celu odpowiedniego zarządzania poziomem glukozy we krwi, a wybór terapii drugiego rzutu jest najlepiej dostosowany do indywidualnych pacjentów., Na przykład stosunkowo szczupłe osoby z cukrzycą nie kontrolowaną przez metforminę są dobrymi kandydatami na sulfonylomocznik lub, jeśli to konieczne, insulinę. W przeciwieństwie do tego, istnieje wyraźna potrzeba alternatywy dla po prostu eskalacji dawki insuliny u otyłych pacjentów z cukrzycą, którzy nie są w stanie trwale zmienić swojego stylu życia, aby osiągnąć zmniejszenie masy ciała. Eskalacja dawek insuliny u takich osób jest często nieskuteczna, może nasilać przyrost masy ciała i postulowano, aby przyczynić się do zwiększenia ryzyka chorób układu krążenia i raka u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2.,1 operacja pomostowania żołądka jest coraz bardziej zalecana dla tych pacjentów, ale jest dostępna tylko dla aminority i może być związana ze znacznymi powikłaniami.2

Ostatnio Vanderheiden i współpracownicy 3 zgłosili Małe 6-miesięczne badanie wśród pacjentów z chorobliwą otyłością (body mass index, 41) i słabo kontrolowaną cukrzycą typu 2 , którzy przepisywali duże dawki insuliny, randomizowane do dodania mimetycznego liraglutydu GLP-1 lub placebo., Dodanie liraglutydu poprawiło kontrolę glikemii bez przyrostu masy ciała i zmniejszenia dawki insuliny, przerywając cykl zwiększających się dawek insuliny i postępującego przyrostu masy ciała. U około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących liraglutyd w pierwszych tygodniach leczenia wystąpiły działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, ale u większości z nich ustępowały., Odnotowano również wzrost poziomu lipazy trzustkowej, co powtórzyło wyniki badań obserwowanych w większych RCT i podnosiło kwestię potencjalnego niekorzystnego wpływu leków GLP – 1 na trzustkę zewnątrzwydzielniczą, co zostało omówione przez Azoulay ' a i współpracowników 4 w tej kwestii JAMA Internal Medicine.

to imponująco duże badanie łączyło retrospektywne dane obserwacyjne z 7 konsorcjów i nie wykazało zwiększonego ryzyka zapalenia trzustki u osób przyjmujących leki na bazie GLP-1 (inhibitory DPP–4 lub mimetyki GLP-1) w porównaniu z osobami stosującymi 2 lub więcej innych doustnych leków przeciwcukrzycowych., W tej samej grupie nie stwierdzono ostatnio zwiększonego ryzyka raka trzustki w przypadku terapii opartej na GLP-1 w tej samej badanej populacji.Możliwość wystąpienia zapalenia trzustki wywołanego GLP-1 po raz pierwszy pojawiła się jako sygnał w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA z pierwszym wprowadzonym do obrotu mimetykiem GLP-1, eksenatydem (Byetta). US Food and Drug Administration (FDA) system zgłaszania zdarzeń niepożądanych konsekwentnie wykazuje sygnał ostrego zapalenia trzustki z innymi inhibitorami DPP-4 i mimetykami GLP-1.6 przyczyną większego niepokoju jest to, że system FDA pokazuje również sygnał dla raka trzustki z obu klas leków GLP-1.,6 nic dziwnego, publikacja tego stowarzyszenia wzbudziła kontrowersje.7 uzasadnionym argumentem w obronie leków klasy GLP-1 było to, że badania kliniczne są złotym standardem i że system zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA jest podatny na stronniczość i mylące. Wyniki badań klinicznych z klasy GLP-1 leków wymaganych przez FDA do dokumentowania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazały głównie,ale nie wszystkie, 8 wykazały niewielki wzrost zapalenia trzustki.,9 brak zapalenia trzustki związanego z leczeniem opartym na GLP-1 w analizach retrospektywnych, nawet w dużej kohorcie, 4 nie jest zgodny ze złotym standardem, RCT.

tę samą krytykę można odnieść do retrospektywnego badania kohortowego przeprowadzonego przez tę samą grupę, w którym nie stwierdzono związku między rakiem trzustki a leczeniem opartym na GLP-1.Ponadto, ponieważ obawa, że terapie GLP-1 mogą powodować nowotwory, wiąże się z właściwościami stymulującymi wzrost, mediana czasu obserwacji w tej kohorcie wynosząca 1,3 do 2,8 roku jest niewystarczająca, aby zapewnić, że nie występuje zwiększone ryzyko raka trzustki., Jednakże ze względu na niedociągnięcia systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych przez FDA oraz ze względu na to, że nie jest możliwe przeprowadzenie RCT o wystarczającej wielkości, aby zaradzić potencjalnemu zwiększonemu ryzyku w przypadku stosunkowo rzadkich zdarzeń, takich jak rak trzustki, wymagane są analizy dużych kohort pacjentów po dłuższym narażeniu na lek. Problem mocy badania jest podkreślony przez zdarzenia 13 vs 5 raka trzustki zgłaszane dla liraglutydu vs placebo (iloraz szans, 2,6; P= .06) w niedawno opublikowanym RCT dla bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego z liraglutydem (Victoza).,8. badanie, chociaż zasilane dla zamierzonych punktów końcowych układu sercowo-naczyniowego nie było zasilane dla raka trzustki, ale nie może być postrzegane jako uspokajające.

drugi raport w bieżącym numerze dotyczy kolejnego nieprzewidzianego niekorzystnego wyniku terapii mimetycznej GLP-1, chorób dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego. Faillie i współpracownicy 10 zbadali bazę danych primary care z Wielkiej Brytanii i donieśli o nasileniu choroby pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych z zastosowaniem mimetyków GLP-1, ale nie inhibitorów DPP-4, odtwarzając wyniki w RCT mimetycznego liraglutydu GLP-1.,11

dwa potencjalne wyjaśnienia mogą wyjaśniać różnicę między mimetykami GLP-1 A inhibitorami DPP-4. Utrata masy ciała wywołana przez mimetyki GLP – 1 może sprzyjać tworzeniu się kamienia żółciowego. Alternatywnie, mimetyki GLP-1 mogą działać farmakologicznie na drzewo pęcherzyka żółciowego i żółciowego, zmniejszając opróżnianie pęcherzyka żółciowego12 i zwiększając proliferację cholangiocytów wywołaną przez GLP-1.13 inną możliwą rozbieżnością między inhibitorami DPP-4 A mimetykami GLP-1 jest zwiększenie doniesień o raku tarczycy po zastosowaniu mimetyków GLP-1, ale nie o inhibitorach DPP-4 w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA.,Ponieważ istnieje źródło GLP-1 (α-komórki) w trzustce, ale nie w tarczycy czy żółci, rozbieżności te byłyby zgodne z farmakologicznym działaniem mimetyków GLP-1 we wszystkich miejscach, ale porównywalnie wysokie stężenia GLP-1 osiągane tylko przez inhibitory DPP-4 w miejscach wydzielania.

podsumowując, 3 raporty uzupełniające oferują przydatne informacje dla internistów rozważających leczenie drugiego rzutu (po metforminie) u pacjentów z cukrzycą typu 2., W pierwszym,3 mały RCT sugeruje, że mimetyki GLP-1 mogą przerwać cykl eskalacji dawek insuliny i postępującej otyłości w cukrzycy typu 2. Drugi raport, 4 oparty na dużej retrospektywnej kohorcie, dotyczył bardziej kontrowersyjnego problemu niekorzystnego wpływu leków opartych na GLP – 1 na trzustkę, w przeciwieństwie do wyższego poziomu dowodów dostarczonych przez RCTs, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka zapalenia trzustki związanego z mimetykami GLP-1 lub inhibitorami DPP-4. W trzecim raporcie, 10 zwiększenie kamicy żółciowej i choroby dróg żółciowych odnotowano w przypadku mimetyków GLP-1, ale nie inhibitorów DPP-4., Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych klas leków, szczególnie w przypadku zamierzonego stosowania w dłuższej perspektywie, ważna jest czujność co do rzeczywistych długoterminowych korzyści (nie ustalono jeszcze w przypadku któregokolwiek z leków klasy GLP-1) w porównaniu z potencjalnymi zdarzeniami niepożądanymi. U pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą typu 2 i otyłością dodanie mimetyków GLP – 1 do metforminy i, jeśli to konieczne, do insuliny jest logicznym wyborem, biorąc pod uwagę aktualne dowody, jeśli nie ma w przeszłości choroby trzustki, dróg żółciowych lub raka tarczycy., Możliwe zwiększone ryzyko zapalenia trzustki w przypadku leków klasy GLP-1, oparte na konsekwentnych wynikach badań RCT o wystarczającej mocy, wydaje się uspokajająco niskie. Jednakże, nierozwiązanym problemem jest to, czy stosunkowo niskie ryzyko zapalenia trzustki i częściej obserwowany wzrost poziomu lipazy zwiastują subkliniczne działanie prozapalne, które w dłuższej perspektywie może zwiększyć ryzyko raka trzustki., Wraz z coraz większym przyjmowaniem elektronicznej dokumentacji medycznej, Nadzór po wprowadzeniu leku do obrotu pod kątem nieoczekiwanych niekorzystnych skutków może zostać zasadnie ustanowiony dla wszystkich nowych klas leków i miejmy nadzieję, że będzie bardziej solidny niż diagnozy, które obecnie są w dużej mierze zależne od roszczeń ubezpieczeniowych.