Sarbekowirusy pojawiły się dwukrotnie w XXI wieku, powodując światową epidemię i pandemię. Trwająca pandemia choroby koronawirusa 2019 (COVID-19), choroba wywoływana przez ciężki ostry zespół oddechowy coronavirus 2 (SARS-CoV-2), spowodowała bezprecedensowe zakłócenia w społeczeństwie ludzkim. Od momentu powstania w grudniu 2019 r. SARS-CoV-2 rozprzestrzenił się na całym świecie, zarażając ponad 70 milionów osób i powodując ponad 1,6 miliona zgonów na początku grudnia 2020 r., Wcześniejsze badania wyraźnie wykazały, że epidemia i pandemiczne rozprzestrzenianie się wirusa RNA może wybrać mutacje, które zmieniają patogenezę wirusa RNA, zjadliwość, przenoszenie lub kombinację tych mutacji 1, jednak proces ten pozostaje słabo zbadany wśród pojawiających się koronawirusów u zwierząt i ludzi.
SARS-CoV-2 prawdopodobnie powstały z nietoperzy, a wczesne szczepy zidentyfikowane W Wuhan W Chinach wykazywały ograniczoną różnorodność genetyczną, co sugeruje, że wirus mógł zostać wprowadzony z jednego źródła.,2 wczesne warianty odzwierzęce w nowym koronawirusie SARS-CoV, które pojawiły się w 2003, wpłynęły na domenę wiążącą receptory (RBD) białka spike, a tym samym wzmocniły dokowanie i wejście wirusa przez ludzki receptor konwertazy angiotensyny 2 (hACE2).3 natomiast wykazano, że białko RBD wczesnych szczepów SARS-CoV-2 oddziałuje skutecznie z receptorami hACE2 na wczesnym etapie.,2
jednak pomimo obecności korekcji RNA CoV, która zapewnia wysoką wierność replikacji, genetyczne badania epidemiologiczne przeprowadzone pod koniec lutego zidentyfikowały pojawiającą się mutację D614G wpływającą na glikoproteinę kolcową szczepów SARS-CoV-2 z południowej Europy; wariant ten rozprzestrzenił się szybko i stał się najbardziej rozpowszechnionym genotypem na świecie.,4 pacjenci zakażeni SARS-COV-2 związanym z D614G są bardziej narażeni na wyższe miano wirusa w górnych drogach oddechowych niż pacjenci zakażeni szczepami wirusa bez mutacji, ale nie ma to wpływu na nasilenie choroby. Pseudotypowe wirusy z postacią G614 białka kolcowego SARS-CoV-2 wykazują zwiększoną zakaźność w ciągłych liniach komórkowych i zwiększoną wrażliwość na neutralizację., Ponadto analizy strukturalne wykazały, że RBD formy g614 białka kolcowego jest bardziej prawdopodobne, aby przyjąć” otwartą ” konformację niż RBD przodków formy D614, co sugeruje lepszą zdolność wiązania się z receptorem hACE2. Brak jest jednak opublikowanych doniesień o izolacji substytucji D614G w autentycznym rekombinowanym żywym wirusie SARS-CoV-2, podobnie jak badania nad wpływem mutacji na replikację i patogenezę in vivo.
Rysunek 1.
Rysunek 1., Zwiększona zakaźność SARS-CoV-2 z substytucją białka Spike D614G.
badanie ostatnio zgłoszone przez Plante et al.5 wykazały, że wariant SARS-CoV-2 zawierający substytucję białka kolcowego D614G powoduje zwiększoną zakaźność wirusa i wydajność w ludzkich komórkach nabłonkowych płuc( Panel A), w pierwotnej tkance dróg oddechowych człowieka (Panel B) oraz w górnych drogach oddechowych chomików (Panel C). Dane te sugerują, że mutacja D614G powoduje zwiększoną transmisję., Ponadto próbki surowicy z chomików zakażonych wirusem D614 mogą skutecznie neutralizować wirusa G614 z zakażających komórek (Panel D), co sugeruje, że szczepionki SARS-COV-2, z których wszystkie są oparte na wariancie d614 białka spike, będą chronić przed wariantami wirusa G614.
w ostatnich badaniach Plante et al. wykorzystano genetykę odwrotną do odzyskania izogennych rekombinowanych wirusów SARS-COV kodujących mutację D614G.5 wariant G614 replikował się skuteczniej niż wariant D614 w uwiecznionych komórkach w hodowli oraz w pierwotnych ludzkich komórkach nabłonkowych dróg oddechowych (ryc. 1a i 1B)., Nawet przy współczynnikach infekcji wariantu D614-do-G614 wynoszących 1:1, 3:1 lub 9:1, współczesny szczep G614 wykluczył przodkowy szczep D614 w pierwotnych ludzkich komórkach nabłonkowych dróg oddechowych. Wariant G614 również wydawał się bardziej stabilny niż szczep przodków, co sugeruje, że zwiększona stabilność może być związana ze zwiększoną zakaźnością, chociaż konieczne będą dodatkowe badania w celu potwierdzenia tego stwierdzenia.
w badaniach u chomików zakażonych wariantami D614 lub G614, Plante i in., wykazano, że współczesny wariant G614 replikował się do wyższych mian w próbkach do płukania nosa wcześnie po zakażeniu i wykluczył przodkowy wariant D614 (ryc. 1C); wyniki te sugerują zwiększoną sprawność w głównej górnej komorze oddechowej potencjalnie związaną ze zwiększoną transmisją. Wariant SARS-CoV-2 G614 nie powodował cięższej choroby niż szczep przodków u chomików, co potwierdza obecne ustalenia u ludzi., Szczepionki covid-19, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych, opierają się na oryginalnej sekwencji skokowej przodków d614; dlatego autorzy użyli panelu próbek surowicy do sprawdzenia, czy wariant G614 jest tak wrażliwy na neutralizację, jak szczep przodków (rysunek 1D). Na szczęście wyniki wykazały, że jest on tak samo wrażliwy na próbki surowicy jak szczep D614, a tym samym może rozwiać obawy, że może uciec odporności wywołanej szczepionką.
, dostarczyły dowodów na genetyczne i molekularne podstawy zwiększonej przydatności wariantu G614 w stosunku do szczepów przodków, zapewniając silne poparcie dla jego roli w ułatwianiu rozprzestrzeniania się na świecie. W przeciwieństwie do wariantów szczepu epidemii SARS-COV 2003, te w SARS-COV-2 mogą wskazywać na nowe mechanizmy, które są związane z rozprzestrzenianiem się pandemii w populacjach ludzkich., Oprócz ukazania krytycznego znaczenia łączenia genetycznych badań epidemiologicznych z empirycznymi badaniami wirusologicznymi molekularnymi w celu zrozumienia ewolucji i rozprzestrzeniania się wirusa pandemicznego, odkrycia te budzą krytyczne pytania dotyczące przyszłych trajektorii ewolucyjnych wariantu SARS-CoV-2 G614. Pytania te są szczególnie ważne w czasie, gdy presja środowiskowa, taka jak zwiększenie odporności stada, odporność wywołana szczepionką, terapie przeciwwirusowe i strategie interwencyjne dla zdrowia publicznego, może — poprzez presję selektywną-promować przetrwanie i ucieczkę wirusa., Czy te presje selektywne napędzają zmienność antygenową, promują stabilność i przenoszenie wirusów, zmieniają zjadliwość i patogenezę wirusów lub doprowadzają SARS-CoV-2 do wyginięcia lub do alternatywnych żywicieli jako rezerwuarów? Plante et al. wyartykułować krytyczną potrzebę proaktywnego, a nie reaktywnego śledzenia SARS-CoV-2 i innych potencjalnych pojawiających się koronawirusów.
