Muzenda urodził się w dystrykcie Gutu w prowincji Wiktoria w Rodezji Południowej jako syn chłopa i wychowany przez babcię Mbuya Maweni, która zapewniła mu regularną edukację w Szkole Podstawowej w Nyamandi., Jako stosunkowo bystre dziecko został wysłany na szkolenie nauczycielskie po spędzeniu młodzieńczych lat na wypasaniu rodzinnego bydła wraz ze swoim bliskim przyjacielem i doradcą Edwardem „Jabenem” Mushandu w wiosce Makonese pod dowództwem wodza Nyamandi, a za radą swojego nauczyciela udał się do misji Marianhill w Natal w RPA, gdzie wykazał się biegłością w stolarstwie.,po powrocie do Rodezji w 1950 roku pracował w fabryce mebli w Bulawayo i związał się z Benjaminem Burombo, działaczem, który był jednym z pierwszych, którzy kwestionowali dyskryminacyjne prawa.,
Po ślubie z żoną Maud, pielęgniarką, Muzenda przeniósł się do miasteczka Midlands Mvuma w 1955 roku i założył własną firmę stolarską; pozostał również aktywny w aktywizmie politycznym i ostatecznie został sekretarzem administracyjnym Zimbabwe African National Union (ZANU), przyciągając uwagę Rodezyjskich sił bezpieczeństwa i będąc więziony w centralnym więzieniu Salisbury przez dwa lata, które opisał jako „miejsce studiów” w późniejszym życiu, ponieważ dało mu to i jego współwięźniom możliwość ukończenia edukacji.,w 1964 roku został ponownie aresztowany, tym razem za posiadanie pistoletu, po tym jak został wybrany zastępcą sekretarza organizacyjnego ZANU; w tym czasie Muzenda przekonał się, że jedynym sposobem na obalenie dominacji białych jest rewolucja zbrojna i zaczął organizować młodych czarnych, aby przeszli szkolenie wojskowe w innych krajach afrykańskich, w Związku Radzieckim i w Chinach. Wkrótce został ponownie uwięziony i pozostał w więzieniu do czasu uwolnienia go na mocy porozumienia Anglo-Rhodesia w 1971 roku.
po uwolnieniu Simon Muzenda udał się na wygnanie do Zambii, a później do Mozambiku., Nie udało mu się wciągnąć Joshuy Nkomo i jego ruchu ZAPU w jednolity front polityczny, poparł Roberta Mugabe, który wówczas ukrywał się w Mozambiku, jako lidera patriotycznego frontu ZANU (PF).
Po wojnie partyzanckiej, która zakończyła się porozumieniem w Lancaster House i krótkim okresie między rządem brytyjskim podczas nowych wyborów, Mugabe został wybrany na pierwszego premiera nowego niepodległego Zimbabwe, A Muzenda został wicepremierem i ministrem spraw zagranicznych w 1980 roku., W 1987, gdy Mugabe został prezydentem wykonawczym, Muzenda został mianowany jego wiceprzewodniczącym.
w pierwszych latach Zimbabwe Muzenda był ogólnie szanowany przez ludzi jako bezsensowny, zwykły człowiek z klasy robotniczej, ale w późniejszych latach wydawał się coraz bardziej prymitywny., W 1990 roku jego kampania o miejsce w Parlamencie Zimbabwe poniosła cios po tym, jak kandydat opozycji Patrick Kombayi został zastrzelony i pozostawiony na stałe niepełnosprawnym; dwóch agentów stanowych zostało skazanych za usiłowanie zabójstwa, ale ułaskawionych przez Mugabe krótko po zakończeniu procesu, i chociaż Muzenda nie został publicznie oskarżony o udział w strzelaninie, wpłynęło to na jego pozycję w opinii publicznej.,
w latach rządów Mugabe Muzenda zawsze udzielał bezwarunkowego poparcia prezydentowi, nawet gdy reżim zaczął tłumić prasę niezależną, ograniczać działalność korespondentów zagranicznych i miażdżyć opozycję polityczną. Brał również udział w programie redystrybucji gruntów Mugabe, przejmując w kwietniu 2002 farmę Chindito na południe od Harare i wyrzucając właściciela białej farmy, Chrisa Nela; incydent ten wywołał kontrowersje z Commercial Farmers Union.
