tekst

znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ znana jest nieprawidłowość chromosomalna w tym zespole. Jednak ze względu na to, że w wielu zgłoszonych przypadkach nieprawidłowość występuje tylko w części komórek pacjentów, a mozaika jest czasami przenoszona przez kilka pokoleń, czynniki Mendla mogą być ważne w jej przyczynie.,

zespół Kociego Oka (ces) charakteryzuje się klinicznie połączeniem coloboma tęczówki i atrezji odbytu z przetoką, opadającymi szczelinami palpebralnymi, znacznikami przedaurykularnymi i / lub jamami, częstym występowaniem wad serca i nerek oraz normalnym lub prawie normalnym rozwojem umysłowym. Występuje mały chromosom nadliczbowy (mniejszy od chromosomu 21), często ma 2 centromery, jest bisatelityczny i reprezentuje inv dup (22) (q11).,

zmienność cech klinicznych, szczególnie wad wrodzonych, jest ogromna (patrz Schachenmann et al., 1965, Schinzel et al., 1981 i Schinzel, 1994). W obrębie jednej rodziny można zaobserwować szerokie spektrum cech, począwszy od osób dotkniętych marginalnie, u których, o ile nie zostaną dotknięte inni członkowie, nie zostanie wykonane badanie chromosomu, do osób z pełnym wzorcem wad rozwojowych i śmiertelnych wyników. Występuje tylko łagodne opóźnienie wzrostu prenatalnego., Minimalne cechy to opadające szczeliny palpebralne i zniekształcone uszy z otworem przedoczodołowym lub znacznikiem lub obiema. Inne często spotykane drobne anomalie to hiperteloryzm, zez, wewnętrzne fałdy epikantowe, płaski most nosowy i mała żuchwa.,

następujące główne wady rozwojowe mogą wystąpić i są wymienione w kolejności malejącej częstości: atrezja odbytu z przetoką od odbytnicy do pęcherza moczowego, pochwy lub sromu u kobiet, i pęcherza moczowego, cewki moczowej lub krocza u mężczyzn; koloboma tęczówki, jedno – lub dwustronna i całkowita lub (rzadko) częściowa i koloboma naczyniówki i/lub nerwu wzrokowego, mikroftalmia (prawie zawsze jednostronna); rozszczep podniebienia; wrodzone wady rozwojowe serca, szczególnie całkowicie anomalne płucne powrózki żylne (w tym tapvr) i tetralogii Fallota (TOF); różne wady rozwojowe nerek, np.,, brak 1 lub obu nerek, wodonercze, nadliczbowe nerki lub hipoplazja nerek; przepukliny; zmniejszenie małżowiny usznej do kilku znaczników, głównie w połączeniu z atrezją zewnętrznego kanału słuchowego i często jednostronne.

kilku pacjentów umiera z powodu wielu wad rozwojowych we wczesnym niemowlęctwie; z pozostałych, średnia długość życia nie jest znacząco zmniejszona. Opóźnienie wzrostu jest zmienną cechą, podobnie jak upośledzenie umysłowe., Większość pacjentów funkcjonuje w granicach normy do łagodnie opóźnionego zakresu, kilka jest w normie, a niektóre są umiarkowanie lub poważnie opóźnione, chociaż ten ostatni warunek jest rzadki. Problemy behawioralne odnotowano w indywidualnych przypadkach, ale nie są charakterystyczne dla zaburzenia (Schinzel et al., 1981).

Rosias i in. (2001) zgłosił przypadek i zrewidował charakterystykę 105 zgłoszonych pacjentów z CES. Komentowali dużą zmienność fenotypową, od prawie prawidłowych do ciężkich wad rozwojowych., Przedaurykularne znaczniki skóry i / lub doły stanowiły najbardziej spójne cechy i sugerowały obecność nadliczbowego bisatelitowanego markera chromosomu 22 pochodzącego z duplikacji regionu krytycznego CES.

Denavit i in. (2004) poinformował, że kobieta z ciężką postacią CES związane z chromosomem molekularnym typu II (McTaggart et al., 1998)., Po urodzeniu miała poważne zaburzenia czaszkowo-twarzowe, w tym mikrocefalia, całkowity brak zewnętrznych uszu obustronnie, hiperteloryzm z opadającymi szczelinami palpebral, obustronny koloboma tęczówki, płaski most nosowy z wydatnym nosem, cienką górną wargę i mikrognację. Inne cechy obejmowały zwężenie odbytu, przewód tętniczy patentowy oraz wewnątrz-i pozawątrobową atrezję dróg żółciowych. Zmarła w wieku 1 miesiąca na niewydolność serca. Analiza cytogenetyczna wykazała mały de novo dodatkowy chromosom we wszystkich komórkach o kariotypie 47, XX,+ idic(22) (pter-q11.2::q11.,2-pter) z duplikowanymi punktami przerwania dystalnymi do 22q11.2. Marker mógł być klasyfikowany jako ces typ II symetryczny.

dodatkowy chromosom 22 zazwyczaj powstaje de novo od jednego z rodziców. Ponieważ CES jest rzadkim zaburzeniem chromosomowym, w którym transmisja jest możliwa przez obie płcie, badanie chromosomu należy wykonać, jeśli jeden z rodziców wykazuje charakterystyczne cechy, takie jak otwór przeduszkowy lub opadające szczeliny palpebralne. Nawet u bezobjawowych rodziców możliwa jest Mozaika dla dodatkowego chromosomu., Bezpośrednia transmisja została zgłoszona przez Schachenmann et al. (1965); Gerald et al. (1972); Darby and Hughes (1971); Krmpotic et al. (1971); Noel et al. (1976); Schinzel et al. (1981); oraz Luleci et al. (1989).

ryzyko nawrotów

Brak dostępnych danych dotyczących ryzyka nawrotów u pacjentów z CES. Ponieważ jednak Mozaika dla dodatkowego chromosomu inv dup (22) (q11) może wytworzyć prawidłowy fenotyp, wskazane jest badanie chromosomu obojga rodziców po urodzeniu chorego dziecka., Nawet jeśli badanie chromosomu limfocytów wykaże niemozowy diploidalny kariotyp, nie można całkowicie wykluczyć ukrytej mozaiki (w tym linii zarodkowej)i pozostanie niewielkie ryzyko nawrotu. W przypadku potomstwa dotkniętego chorobą, który nie wydaje się mieć zmniejszoną płodność, ryzyko będzie bliskie 50% (Noel et al., 1976; Schinzel et al., 1981; Luleci et al., 1989).

dodatkowy marker jest zawsze dicentryczny, co można wykazać poprzez barwienie centromerem., Przez różne plamy heterochromatyny i NORs można wykazać w większości przypadków, że marker zawiera krótki materiał ramienia z acrocentrics na obu ramionach (Schinzel et al., 1981; Petit et al., 1980). Różnicowe barwienie może pokazać, że chromosom składa się, jak dotąd bez wyjątku, z materiału z 2 różnych chromosomów matki 22 (Magenis et al., 1988). Wtórne zmiany mogą wystąpić w dicentrycznym, a tym samym niestabilnym markerze, powodując dodatkowe chromosomy o różnym wyglądzie u matki i córki (Ing et al., 1987)., Najprostszym i najbardziej eleganckim sposobem wykazania pochodzenia markera chromosomu 22 jest badanie ryb za pomocą biblioteki chromosomu 22 (Liehr et al., 1992).

szczególną cechą CES rodzinnych jest częste występowanie mozaiki wynikającej z wczesnej utraty markera podczas podziałów postzygotycznych (Gerald et al., 1972; Luleci et al., 1989).

, (1994) oceniał marker chromosomu w proband i jego matka przez cytogenetyczne techniki banding zweryfikować dicentryczny chromosomowy przegrupowanie i fluorescenci in situ hybrydyzację potwierdzać zaangażowanie chromosomu 22. Matka miała również potomstwo z niepowiązaną aneuploidą, trisomią 21. Po urodzeniu proband wykazał kolobomę tęczówki, doły przedoczodołowe i zwężenie odbytu. Miał niski wzrost i był umiarkowanie upośledzony umysłowo. Rozpoznanie atrezji dróg żółciowych stawiano w okresie niemowlęcym., Matka była umiarkowanie upośledzona umysłowo i miała stygmaty zespołu kociego oka, który został cytogenetycznie potwierdzony w okresie noworodkowym. Atrezja odbytu została chirurgicznie skorygowana w dzieciństwie. Miała 19 lat w momencie narodzin syna z CES.

(1990), Delattre et al. (1991), oraz Budarf et al. (1991) constructed restriction maps of chromosome 22, The Last authors with special attention to the critical cat eye region. Mears et al., (1994) badali pacjentów z zespołem cat eye i zespołem DiGeorge z sondami z proksymalnej 22Q i mogli wykazać, że dystalna granica krytycznego segmentu cat eye (reprezentowanego przez sondę D22S36) jest proksymalna do krytycznego regionu DiGeorge.

(1996) skonstruował dalekosiężną mapę ograniczeń regionu 22q, która jest powielana w typowym chromosomie markera CES, regionie rozciągającym się od centromeru do locus D22S36. Mapa obejmowała ok., Wykorzystali również 15 loci do skonstruowania YAC contig, który obejmował około połowę regionu krytycznego dla produkcji fenotypu CES (od centromeru do d22s57).

(1986) wyizolował pojedynczą kopię sondy DNA, D22S29, z biblioteki chromosomu 22 i zlokalizował ją poprzez hybrydyzację in situ do krytycznego regionu kociego oka., Według dawkowania sonda ta była obecna w 4 egzemplarzach u wszystkich badanych pacjentów z kociego oka, podczas gdy pacjenci z rodzinną częściową trisomią proksymalnego regionu 22Q zawierali 3 kopie, a normalni ludzie, 2 kopie krytycznego regionu.

(1994) wykazano 4 kopie następujących sond u wszystkich 10 badanych pacjentów z kociego oka: D22S9, D22S43, D22S57; więcej sekwencji dystalnych (D22S36 i D22S75) zostało powielonych tylko u części pacjentów., Obserwacja, że D22S36 był obecny w 3 kopiach u kilku pacjentów, najbardziej dystalny marker, D22S75, był zwykle obecny tylko w 2 kopiach, a w mniejszości pacjentów w 3 kopiach, wskazuje zarówno na asymetrię dodatkowego chromosomu, jak i zmienność segmentu zduplikowanego / potrojonego u różnych pacjentów. Co ciekawe, nie wykazano korelacji między długością odcinka duplikowanego/potrójnego a ciężkością cech klinicznych i zakresem upośledzenia umysłowego.

, (1995) opisał osobnika, który odziedziczył minutę nadliczbowego podwójnego pierścienia chromosomu 22, co skutkowało wyrażeniem wszystkich cech kardynalnych CES. Gen ATP6E (108746) i 2 anonimowe sondy zostały znalezione w 4 egzemplarzach, podczas gdy 2 inne anonimowe sondy były obecne w 2 egzemplarzach. To odkrycie dodatkowo określiło dystalną granicę krytycznego regionu CES, przy czym ATP6E jest najbardziej dystalnym duplikowanym locus zidentyfikowanym., Fenotypowo normalny ojciec i dziadek pacjenta mieli mały chromosom pierścienia nadliczbowego i wykazali 3 kopie 3 loci, które były obecne w czworokątach probanda. Mears et al. (1995) hipoteza, że chociaż 3 kopie tego regionu zostały zgłoszone w innych przypadkach z cechami CES, możliwe jest, że obecność 4 kopie prowadzi do większej podatności.

, (1995) wykazał, że chromosom nadliczbowy w CES nie zawiera żadnej sekwencji genu immunoglobuliny lambda (zob. 147220), na co wskazuje fakt, że nie stwierdzono zwiększonej liczby kopii w DNA od 10 badanych osobników CES.

(1998) odkrył, że duplikacyjne punkty przerwania, które dają początek DICENTRYCZNEMU chromosomowi NADLICZBOWEMU CES, są grupowane w 2 odstępach czasu., Bardziej proksymalnym, najczęściej występującym odstępem jest 450-650-kb pomiędzy D22S427 i D22S36, co odpowiada proksymalnemu odstępowi delecji występującemu w zespole delecji 22q11 (zespół DiGeorge/velocardiofacial). Bardziej dystalny odstęp czasu duplikacji mieści się między CRKL (602007) i D22S112, który pokrywa się ze wspólnym odstępem delecji dystalnej zespołu delecji 22q11. Dlatego McTaggart et al. (1998) sklasyfikował chromosomy CES na 2 typy na podstawie lokalizacji 2 punktów przerwania wymaganych do ich wygenerowania., Mniejsze chromosomy typu I CES są symetryczne, z obydwoma punktami przerwania znajdującymi się w odległości proksymalnej. Większe chromosomy typu II CES są albo asymetryczne, z 1 punktem przerwania zlokalizowanym w każdym z 2 interwałów, lub symetryczne, z obu punktów przerwania zlokalizowanych w odstępie dystalnym. Kolokalizacja punktów przerwania w tych różnych zespołach, plus obecność powtórzeń o niskiej kopii przylegających do każdego interwału, sugeruje istnienie kilku specyficznych regionów niestabilności chromosomowej w 22q11. 2, które są zaangażowane w produkcję zarówno delecji, jak i duplikacji., Ponieważ fenotyp związany z większym duplikatem nie wydaje się być cięższy od fenotypu z mniejszym duplikatem, określenie typu chromosomu CES nie ma wartości prognostycznej.

(2003) zrewidował integrację powielonych fragmentów DNA z innego miejsca w genomie do pericentromerycznego regionu chromosomów. Powstały złożony układ fragmentów wykazuje duże segmenty sekwencji paralogicznej o wysokiej tożsamości z regionami na chromosomach niehomologicznych., Chociaż regiony pericentromeryczne mogą wydawać się złomowiskami dla fragmentów zawierających geny, sugerowano, że te regiony mogą być również miejscem narodzin nowych genów o nowych funkcjach w procesie podobnym do tasowania egzonów (Eichler et al., 1997; Jackson et al., 1999). Bridgland et al. (2003) scharakteryzowali chimeryczną jednostkę transkrypcyjną, którą wyznaczyli zespół Cat eye critical region Gen-7 (CECR7), utworzony z 3 duplikonów w regionie perycentromerycznym 22q. egzony cecr7 wykazują podobieństwo do sekwencji na 13 chromosomach niehomologicznych i gdzie indziej na chromosomie 22., W oparciu o analizę PCR granic duplikonu cecr7 u różnych gatunków naczelnych oraz rozbieżność sekwencji między ludzkimi duplikonami a ich przypuszczalnymi rodowymi loci, Bridgland et al. (2003) stwierdził, że CECR7 powstał prawdopodobnie przed rozdzieleniem makaka i dlatego jest starszy niż większość wcześniej zgłoszonych duplikatów pericentromerycznych., Ekspresja CECR7 została wykryta przez RT-PCR u ludzi i fibroblastów goryli, ale nie orangutan, co sugeruje, że ekspresja nie wynikała bezpośrednio z powstania tej nowej jednostki transkrypcyjnej lub że ekspresja została wyciszona w orangutanie po jego utworzeniu.

występują przypadki z charakterystycznym wzorem Klinicznym, w których badanie różnych tkanek nie wykrywa chromosomu markera., Ponieważ do tej pory pacjenci Ci nie byli badani molekularnie, nie jest możliwe wykluczenie tetrasomii małego regionu krytycznego na 22q11, która prawdopodobnie powoduje wszystkie lub większość wyników klinicznych CES (Franklin and Parslow, 1972).

chociaż CES początkowo definiowano jako połączenie dodatkowego chromosomu, z kolobomą i atrezją odbytu jako podstawowymi cechami, stało się to widoczne u pacjentów zgłaszanych przez Schachenmanna i wsp. (1965), że ani koloboma, ani atrezja odbytu nie były obowiązkowymi ustaleniami., Oprócz powyższych cech, następujące są pomocne w diagnostyce: wady serca, wady rozwojowe nerek, opadające szczeliny palpebral, doły i/lub tagi preauricular i zmniejszenie małżowin usznych z atrezją zewnętrznego kanału słuchowego. Obecnie rozpoznanie opiera się jednak na obecności dodatkowego chromosomu markera, który w wyniku badania FISH pochodzi z chromosomu 22 i zawiera 2 kopie krytycznego regionu CES w proksymalnym 22q11.,

W przypadku atrezji odbytu i złożonych wad rozwojowych serca konieczna jest operacja chirurgiczna. W przypadku problemów jelitowych należy wziąć pod uwagę malrotację, uchyłek Meckela i atrezję dróg żółciowych. Pacjenci z bardzo niskim wzrostem mogą mieć dodatkowy niedobór podwzgórzowego hormonu wzrostu, a tym samym być kandydatami do terapii hormonem wzrostu (Pierson et al., 1975).

, Częstość występowania pomiędzy 1: 50,000 i 1:150,000 wydaje się rozsądnym oszacowaniem od pacjentów obserwowanych w północno-wschodniej Szwajcarii w ciągu ostatnich 20 lat.

związek między kolobomą tęczową a atrezją odbytu został prawdopodobnie po raz pierwszy zauważony przez Haaba (1879). Pierwszy raport na temat związku coloboma i atrezji odbytu z małym dodatkowym chromosomem pochodził z Schmid w Zurychu i Fraccaro w Pawii (Schachenmann et al., 1965). Autorzy Ci zaproponowali termin zespół kociego oka, analogicznie do zespołu cri-du-chat (123450)., Jednak ponad połowa pacjentów z aberracją chromosomową nie ma żadnego coloboma.