Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Ryfaksymina jest lekiem przeciwbakteryjnym .
farmakokinetyka
wchłanianie
u zdrowych ochotników średni czas do osiągnięcia stężenia peakryfaksyminy w osoczu wynosił około godziny, a średnie Cmax wynosiło od 2, 4 do 4 ng / mL po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek XIFAKSANU 550 mg.,
ogólnoustrojowe wchłanianie XIFAKSANU (200 mg trzy razy na dobę)oceniano u 13 pacjentów z szigelozą w 1.i 3. Dniu trzydniowego cyklu leczenia. Stężenia i ekspozycja ryfaksyminy w osoczu były małe i zmienne. Nie było dowodów na kumulację ryfaksymu po wielokrotnym podawaniu przez 3 dni (9 dawek). Maksymalne stężenie ryfaksymu w osoczu po 3 i 9 kolejnych dawkach wynosiło od 0, 81 do 3, 4 ng/mL w dniu 1.i od 0, 68 do 2, 26 ng/mL w dniu 3. Podobnie, AUC0 – Ostatnie szacunki wynosiły 6, 95± 5, 15 ng•h/mL w dniu 1. i 7, 83 ± 4.,94 ng•h/mL w dniu 3. XIFAXAN nie nadaje się do leczenia ogólnoustrojowych zakażeń bakteryjnych z powodu ograniczonej ekspozycji systemowej po podaniu doustnym .
encefalopatia wątrobowa
Średnia ekspozycja na ryfaksyminę (AUC τ) u pacjentów z ahistorią HE była około 12-krotnie większa niż obserwowana u osób zdrowych. U pacjentów z HE w wywiadzie Średnia wartość AUC u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C wg klasyfikacji Child-Pugh była 2-krotnie większa niż u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A wg klasyfikacji Child-Pugh .,
zespół jelita drażliwego z biegunką
u pacjentów z zespołem jelita drażliwego z biegunką(IBS-D) leczonych XIFAKSANEM w dawce 550 mg trzy razy na dobę przez 14 dni, mediana Tmax wynosiła 1 godzinę, a średnie Cmax i AUCtau były na ogół porównywalne z tymi osobami, u których nie było zdrowych. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC było 1, 65 razy większe niż w dniu 1. u pacjentów z IBS-D (Tabela 2).,
Tabela 2: średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne ryfaksyminy po podaniu produktu XIFAXAN w dawce 550 mg trzy razy na dobę u pacjentów z IBS-D i osób zdrowych
wpływ pokarmowy u zdrowych osób
posiłek o dużej zawartości tłuszczu spożywany 30 minut przed zastosowaniem produktu XIFAXANdosing u zdrowych osób opóźnił średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu z 0, 75 do 1, 5 godziny i zwiększył ekspozycję układową (AUC) ryfaksyminy dwukrotnie, ale nie istotnie wpływa na Cmax.
Dystrybucja
Ryfaksymina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Invivo, średni współczynnik wiązania z białkami wynosił 67.,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas podawania XIFAKSANU.
eliminacja
średni okres półtrwania ryfaksyminy u zdrowych ochotników w stanie spoczynku wynosił 5, 6 godzin, a u pacjentów z IBSD wynosił 6 godzin.
metabolizm
w badaniu in vitro ryfaksymina była metabolizowana głównie przez CYP3A4. Ryfaksymina stanowiła 18% radioaktywności w osoczu, co sugeruje, że wchłonięta ryfaksymina jest w znacznym stopniu metabolizowana.
wydalanie
w badaniu bilansu masy, po podaniu 400 mg 14C-ryfaksyminoralnie zdrowym ochotnikom, z 96.,94% całkowitego odzysku, 96,62% podanej radioaktywności odzyskiwano w kale głównie w postaci niezmienionego leku, a 0,32% w moczu głównie w postaci metabolitów, a 0,03% w postaci zmienionego leku.
wydalanie ryfaksyminy z żółcią sugerowano w osobnym badaniu, w którym ryfaksyminę wykryto w żółci pocholecystektomii u pacjentów z nieuszkodzoną błoną śluzową przewodu pokarmowego.
specyficzne populacje
zaburzenia czynności wątroby
ogólnoustrojowa ekspozycja na ryfaksyminę była znacznie zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.,
farmakokinetykę ryfaksyminy u pacjentów z ahistorią HE oceniano po podaniu XIFAKSANU w dawce 550 mg dwa razy na dobę.Parametry farmakokinetyczne były związane z dużą zmiennością i średnią ekspozycją na kryfaksyminę (AUC τ) u pacjentów z HE w wywiadzie była większa niż u zdrowych osób. Średnia wartość AUC τ u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w klasie A, B I C wg klasyfikacji Child-Pugh wynosiła odpowiednio 10 -, 14-i 21-krotnie więcej niż u zdrowych osób (Tabela 3).,
Tabela 3: średnie (±SD) parametry farmakokinetyczne ryfaksyminy w stanie stacjonarnym u pacjentów z encefalopatią wątrobową w wywiadzie w klasie Child-Pugh*
zaburzenia czynności nerek
nie badano farmakokinetyki ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
badania interakcji leków
wpływ innych leków na Ryfaksyminę
badanie in vitro sugeruje, że ryfaksymina jest substratem CYP3A4.
w warunkach in vitro ryfaksymina jest substratem glikoproteiny P,OATP1A2, OATP1B1 i OATP1B3. Ryfaksymina nie jest substratem OATP2B1.,
Cyklosporyna
In vitro w obecności inhibitora glikoproteiny P,werapamilu, współczynnik wypływu ryfaksyminy zmniejszył się o ponad 50%. W badaniu interakcji leków aklinicznych średnie Cmax ryfaksyminy zwiększyło się 83-krotnie, z 0,48 do 40,0 ng/mL; średnie AUC∞ zwiększyło się 124-krotnie,z 2,54 do 314 ng•h/mL po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 550 mg XIFAKSANU z pojedynczą dawką 600 mg cyklosporyny, inhibitora glikoproteiny P.
cyklosporyna jest również inhibitorem OATP, białka oporności raka piersi (BCRP) i słabym inhibitorem CYP3A4., Relatywny wpływ hamowania każdego transportera przez cyklosporynę na zwiększenie ekspozycji na ryfaksyminę jest nieznany.
wpływ Ryfaksyminy na inne leki
w badaniach interakcji in vitro wartości IC50 dla ryfaksyminy wynosiły>50 mikromolarów (~60 mcg) dla izoform CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 i 2E1. In vitro wartość IC50 ryfaksyminy dla CYP3A4 wynosiła 25 mikromolarów. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że klinicznie istotne interakcje między lekami hamowanie przez ryfaksyminę 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.,
hamujące działanie ryfaksyminy na p-glikoproteintransport obserwowano w badaniu in vitro. Wpływ ryfaksyminy na P-gptransporter nie był oceniany in vivo.
w badaniach in vitro ryfaksymina w dawce 3 mikromoli hamowała wychwyt glukuronidu estradiolu przez OATP1B1 o 64% i przez OATP1B3 o 70%, podczas gdy wychwyt siarczanu estronu przez OATP1A2 był hamowany o 40%. Potencjał hamujący ryfaksyminy na tych nośnikach w stężeniach istotnych z klinicznego punktu widzenia nie jest znany.,
Midazolam
w badaniu in vitro wykazano, że ryfaksymina indukuje CYP3A4 w stężeniu 0, 2 mikromola. Nie obserwowano istotnej indukcji enzymucyp3a4 wykorzystującego midazolam jako substrat, gdy ryfaksyminę podawano trzy razy na dobę przez 7 dni w dawkach 200 mg i 550 mg w dwóch badaniach klinicznych interakcji leków u zdrowych ochotników.
wpływ XIFAKSANU w dawce 200 mg podawanego doustnie co 8 godzin przez 3 dni i przez 7 dni na farmakokinetykę pojedynczej dawki 2 mg midazolamu podawanego dożylnie lub 6 mg midazolamu podawanego doustnie oceniano u osób niezdrowych., Nie obserwowano istotnej różnicy w podawaniu lub eliminacji dożylnym lub doustnym midazolamu lub jego majormetabolitu, 1-hydroksymidazolamu, pomiędzy midazolamem w monoterapii lub w skojarzeniu z ksyfaksanem. Dlatego nie wykazano, aby XIFAKSAN wpływał znacząco na aktywność jelitową lub wątrobową CYP3A4 w schemacie dawkowania 200 mg trzy razy na dobę.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg midazolamu po podaniu XIFAKSANU w dawce 550 mg trzy razy na dobę przez 7 dni i 14 dni zdrowym ochotnikom, średnie AUC midazolamu wynosiło 3, 8% i 8.,Odpowiednio o 8% mniej niż w przypadku stosowania samego midazolamu. Średni Cmax midazolamu był niższy o 4 do 5%, gdy XIFAKSAN był podawany przez 7-14 dni do podawania midazolamu. Ten stopień interakcji nie jest uważany za znaczący.,
doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i Norgestymat
w badaniu doustnych środków antykoncepcyjnych zastosowano otwartą,krzyżową konstrukcję u 28 zdrowych kobiet w celu określenia, czy XIFAKSAN podawany w dawce 200 mg trzy razy na dobę przez 3 dni (schemat dawkowania dla travelersdiarrhea) zmieniał farmakokinetykę pojedynczej dawki leku oralcontraceptywnego zawierającego 0, 07 mg etynyloestradiolu i 0, 5 mg norgestymatu.Wyniki wykazały, że XIFAKSAN nie zmienił farmakokinetyki pojedynczych dawek etynyloestradiolu i norgestymatu.,
przeprowadzono otwarte badanie doustnych środków antykoncepcyjnych u 39 zdrowych kobiet w celu ustalenia, czy XIFAKSAN w dawce 550 mg podawany doustnie trzy razy na dobę przez 7 dni zmieniał farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0, 025 mg etynyloestradiolu (EE) i 0, 25 mggnorgestymatu (NGM). Średnie wartości Cmax EE i NGM były mniejsze o 25% i 13% po 7-dniowym schemacie leczenia XIFAKSANEM niż w przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych w monoterapii. Wartości AUC aktywnych metabolitów NGM były niższe o 7% do około 11%, podczas gdy AUC EE nie ulegało zmianie w obecności ryfaksyminy., Nie jest znana wartość kliniczna zmniejszenia wartości C i AUC w obecności ryfaksyminy.
Mikrobiologia
mechanizm działania
Ryfaksymina jest półsyntetyczną pochodną ryfampicyny i działa poprzez wiązanie się z podjednostką beta bakteryjnych polimerów RNA zależnych od DNA. Powoduje to zahamowanie syntezy białek bakteryjnych, a w konsekwencji hamuje wzrost bakterii.
oporność na leki i oporność krzyżowa
oporność na ryfaksyminę jest spowodowana głównie mutacjami w genie rpoB., Zmienia to miejsce wiązania polimerazy RNA zależnej od DNA i zmniejsza powinowactwo wiązania ryfaksyminy, zmniejszając w ten sposób skuteczność.Nie obserwowano oporności krzyżowej pomiędzy ryfaksyminą a innymi klasami środków przeciwdrobnoustrojowych.
działanie przeciwbakteryjne
wykazano, że Ryfaksymina jest aktywna wobec następujących patogenów zarówno in vitro, jak i w badaniach klinicznych zakaźnej nieżyty, zgodnie z opisem w sekcji wskazania i zastosowanie ( 1.1):
Escherichia coli (komórki enterotoksyczne i enteroagregatywne).,
testy wrażliwości
testy wrażliwości in vitro przeprowadzono zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 nie określono jednak korelacji między testami wrażliwości a wynikami klinicznymi.
badania kliniczne
biegunka podróżnych
skuteczność XIFAKSANU podawanego doustnie w dawce 200 mg trzy razy na dobę przez 3 dni oceniano w 2 randomizowanych, wieloośrodkowych,podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych pacjentów z biegunką podróżnych.,Jedno badanie przeprowadzono w ośrodkach klinicznych w Meksyku, Gwatemali i Kenii (badanie 1). Drugie badanie przeprowadzono w Meksyku, Gwatemali, Peru i Indiach(Badanie 2). Próbki kału pobrano przed leczeniem i 1 do 3 dni po zakończeniu leczenia w celu identyfikacji patogenów jelitowych. Dominującym patogenem w obu badaniach była Escherichia coli.
skuteczność kliniczną XIFAKSANU oceniano na podstawie czasu powrotu do normy, utworzonych stolców i ustąpienia objawów., Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do ostatniego niezformowanego stolca (TLUS), który został zdefiniowany jako czas do ostatniego niezformowanego stolca, po którym zgłoszono wyleczenie kliniczne. Tabela 4 przedstawia medianę TLUS oraz liczbę pacjentów, którzy uzyskali leczenie kliniczne w populacji ITT (intent to treat) w badaniu 1. Czas trwania biegunki był znacznie krótszy u pacjentów leczonych Xifaksantanem w grupie placebo. Więcej pacjentów leczonych XIFAKSANEM sklasyfikowano jako leczenie kliniczne niż w grupie placebo.,
Tabela 4: odpowiedź kliniczna w badaniu 1 (populacja ITT)
eradykacja mikrobiologiczna (definiowana jako brak patogenu abaseliny w hodowli kału po 72 godzinach leczenia) wskaźniki dla badania 1 przedstawiono w tabeli 5 dla pacjentów z jakimkolwiek patogenem na początku badania oraz dla podgrupy pacjentów z Escherichia coli na początku badania. Escherichiacoli był jedynym patogenem z wystarczającą liczbą, aby umożliwić porównania między grupami.,
mimo, że XIFAKSAN wykazywał aktywność mikrobiologiczną podobną do placebo, wykazano klinicznie istotne skrócenie czasu trwania nieżytu i wyższy wskaźnik wyleczenia klinicznego niż placebo. Dlatego leczenie pacjentów powinno być prowadzone w oparciu o odpowiedź kliniczną na leczenie, a nie ODPOWIEDŹ mikrobiologiczną.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Ponadto badanie to dostarczyło dowodów na wydłużenie TLUS u pacjentów leczonych XIFAKSANEM z gorączką i (lub) krwią w stolcu przed rozpoczęciem leczenia.U tych pacjentów odsetek wyleczeń klinicznych był niższy niż u pacjentów, u których nie występowała gorączka lub krwawienie w stolcu w momencie rozpoczęcia leczenia. U wielu pacjentów z gorączką i (lub) krwią w stolcu (zespoły biegunek podobne do czerwonki) występowały inwazyjne patogeny, głównie Campylobacterjejuni, izolowane w stolcu wyjściowym.,
również w tym badaniu u większości pacjentów leczonych XIFAKSANEM, u których Campylobacter jejuni wyizolowano jako jedyny patogen atbaseline, leczenie zakończyło się niepowodzeniem, a wynik leczenia klinicznego u tych pacjentów wynosił 23,5% (4/17). Oprócz tego, że nie różniły się one od placebo, wskaźniki eradykacji mikrobiologicznej u pacjentów z Campylobacter jejuni wyizolowanych na początku badania były znacznie niższe niż wskaźniki eradykacji obserwowane w przypadku Escherichiacoli.,
w niepowiązanym otwartym badaniu farmakokinetycznym produktu oralXIFAXAN w dawce 200 mg przyjmowanym co 8 godzin przez 3 dni, 15 osób dorosłych otrzymało Shigella flexneri 2A, z których 13 rozwinęło biegunkę lub dyzenterię i leczono XIFAXANEM., Chociaż to otwarte badanie prowokacyjne nie było odpowiednie do oceny skuteczności XIFAKSANU w leczeniu szigelozy, odnotowano następujące obserwacje: ośmiu pacjentów otrzymało leczenie cyprofloksacyną z powodu braku odpowiedzi na leczenie toxifaksanem w ciągu 24 godzin (2), lub z powodu wystąpienia ciężkichsenterii (5) lub z powodu nawrotu Shigella flexneri w stolcu (1);pięciu z 13 pacjentów otrzymało cyprofloksacynę, chociaż nie mieli przypadków ciężkiej choroby lub nawrotu.,
encefalopatia wątrobowa
skuteczność XIFAXANU w dawce 550 mg przyjmowanego doustnie dwa razy dziennie oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym 6-miesięcznym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze Stanów Zjednoczonych,Kanady i Rosji, u których stwierdzono remisję (wynik Conn 0 LUB 1) z powodu hepaticencephalopathy (HE). Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥2 epizody HE związane z przewlekłą chorobą wątroby w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
w tym badaniu randomizowano łącznie 299 pacjentów do grupy otrzymującej: ksyfaksan (n=140) lub placebo (N=159)., Średni wiek pacjentów wynosił 56 lat (zakres, 21-82 lata), 81% <65 lat, 61% stanowili mężczyźni, a 86% biali. Na początku 67% pacjentów uzyskało wynik Conn na poziomie 0, a 68% miało stopień anasterixis na poziomie 0. Pacjenci mieli wynik MELD albo ≤10 (27%) lub 11 do 18 (64%) na początku badania. Do badania nie włączono pacjentów z wynikiem MELD >25.9% pacjentów było w klasie C wg skali Child-Pugh. laktuloza była stosowana przez 91% pacjentów w każdym ramieniu badania.,Zgodnie z protokołem badania pacjenci zostali wycofani z badania po doświadczeniu przełomowego epizodu HE. Inne przyczyny wczesnego przerwania badania obejmowały: działania niepożądane (XIFAKSAN 6%; placebo 4%), pacjenci proszeni są o odstawienie leku (XIFAKSAN 4%; placebo 6%) i inne (XIFAKSAN 7%; placebo 5%).
pierwszorzędowym punktem końcowym był czas pierwszego przełomowego epizodu HE. Przełomowy Epizod jawnego HE został zdefiniowany jako znamienny epizod w funkcji neurologicznej i wzrost punktacji Conn do stopnia≥2., U pacjentów z wyjściowym wynikiem Conn wynoszącym 0, przełomowy jawny HEepisode zdefiniowano jako wzrost wskaźnika Conn o 1, A asterixis o 1.
przełomowe jawne epizody HE wystąpiły u 31 ze 140 pacjentów (22%) w grupie otrzymującej XIFAXAN oraz u 73 ze 159 pacjentów (46%) w grupie otrzymującej produkt placebo w 6-miesięcznym okresie leczenia. Porównanie krzywych Kaplana-Meier ' a z krzywymi bez zdarzenia wykazało, że XIFAKSAN znacząco zmniejszał ryzyko przełomu o 58% podczas 6-miesięcznego okresu leczenia., Poniżej przedstawiono 1 krzywą Kaplana-Meiera bez zdarzenia dla wszystkich pacjentów (n=299) w badaniu.
rycina 1: krzywe bez zdarzenia Kaplana-Meiera 1 w badaniu HE(czas do pierwszego przełomu-Epizod HE do 6 miesięcy leczenia, dzień 170)(populacja ITT)
Uwaga: otwarte diamenty i otwarte Trójkąty reprezentują
1 Event-free odnosi się do braku wystąpienia HE.,
Gdy wyniki oceniano na podstawie następujących cech demograficznych i wyjściowych, wpływ leczenia XIFAXANEM w dawce 550 mg w zmniejszaniu ryzyka przełomu jawnego nawrotu był zgodny dla: płci, wyjściowego wyniku Conn, czasu trwania aktualnej remisji i cukrzycy. Różnice w skuteczności leczenia nie mogły być ocenione w następujących populacjach ze względu na małą wielkość próbki: nie – Biała (n = 42), MELD>19 (N=26), Klasa C w klasyfikacji Child-Pugh (n=31) i te, w których nie stosowano jednocześnie laktulozy (n=26).,
hospitalizacje związane z HE (hospitalizacje bezpośrednio związane z HE lub hospitalizacje komplikowane przez HE) zgłoszono odpowiednio u 19Z 140 pacjentów (14%) i 36z 159 pacjentów (23%) w grupie XIFAXAN i w grupie placebo. Porównanie oszacowań Kaplana-Meiera dotyczących bezwypadkowego krzywizny XIFAKSANU znacznie zmniejszyło ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. Porównanie estymatów Kaplana-Meiera krzywych wolnych od zdarzeń przedstawiono na rysunku 2.,
rycina 2: krzywe bez zdarzenia Kaplana-Meiera 1 W badaniu PivotalHE (czas do pierwszej hospitalizacji związanej z HE w badaniu HE do 6 miesięcy leczenia, dzień 170) (populacja ITT)
Uwaga: otwarte diamenty i otwarte Trójkąty reprezentują
1event-free odnosi się do Nie wystąpienia hospitalizacji związanej z,
zespół jelita drażliwego z biegunką
skuteczność XIFAKSANU w leczeniu IBS-D została ustalona w 3 randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów.
próby 1 i 2 – Projekt
dwa pierwsze próby, próby 1 i 2 były identyczneoprojektowane. W badaniach tych łącznie 1258 pacjentów spełniających kryteria Rzym II* zostało randomizowanych do grupy otrzymującej XIFAXAN w dawce 550 mg trzy razy na dobę (n=624) lub placebo (n=634) przez 14 dni, a następnie przez 10 tygodni bez leczenia., Rzym II kryteria dalej kategoryzuje pacjentów IBS na 3 podtypy: biegunka-przewaga IBS (IBS-D), zaparcia-przewaga IBS (IBS-C), oralternating IBS (nawyki jelit naprzemiennie biegunka i zaparcia).Pacjenci z IBS-D i zmiennymi IBS zostali włączeni do badań 1 i 2.XIFAXAN jest zalecany do stosowania u pacjentów z IBS-D.
* Zwolnienie z defekacji; i / lub 2., Początek związany ze zmianą częstości stolca i (lub) 3. Początek związany ze zmianą postaci (wyglądu)stolca.
objawy, które łącznie wspierają diagnozę zespołu IrritableBowel
Nieprawidłowa częstotliwość stolca (do celów badawczych”nieprawidłowa” może być zdefiniowana jako większa niż 3 wypróżnienia dziennie i mniejsza niż 3 wypróżnienia w tygodniu); Nieprawidłowa forma stolca (grudkowata/twarda lub luźna / woda); nieprawidłowe przejście stolca (nadwyrężenie, pilność lub uczucie niekompletnego wypróżnienia); Przejście śluzu; wzdęcia lub uczucie wzdęcia brzucha .,
badanie 3 – Design
badanie 3 oceniało powtórne leczenie u dorosłych z IBS-DME wg kryteriów Rome III** przez okres do 46 tygodni. Łącznie 2579 osób zostało zakwalifikowanych do otrzymywania XIFAKSANU w warunkach otwartej próby przez 14 dni. Spośród 2438 ocenianych pacjentów, 1074(44%) odpowiedziało na początkowe leczenie i oceniano je w ciągu 22 tygodni w celu uzyskania stałej odpowiedzi lub nawrotu objawów IBS. Łącznie 636 pacjentów miało nawrót objawów i randomizowano do fazy badania z podwójnie ślepą próbą., Pacjenci ci zostali zakwalifikowani do otrzymywania XIFAKSANU w dawce 550 mg trzy razy dziennie (n=328) lub placebo (N=308) przez dwa dodatkowe 14-dniowe powtarzane cykle leczenia w odstępie 10 tygodni. Patrz Rysunek 3.
rycina 3: Trial 3 Study Design
średnia wieku populacji IBS-D z trzech badań wynosiła 47 lat (zakres od 18 do 88) lat, z czego około 11% pacjentów miało≥65 lat, 72% stanowiły kobiety, a 88% było białymi.,
**kryteria Rzym III: nawracający ból brzucha lub uczucie dyskomfortu (uczucie niewygodne nie opisane jako ból) co najmniej 3 dni / miesiąc w ciągu ostatnich 3 miesięcy związane z dwoma lub więcej z następujących: 1.Poprawa z defekacji; 2. Początek związany ze zmianą częstości zapłodnienia; 3. Początek związany ze zmianą postaci (wyglądu) stolca.
wyniki badań 1 i 2
badania 1 i 2 obejmowały 1258 pacjentów z IBS – D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Pierwszorzędowym punktem końcowym dla obu badań był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiednie złagodzenie objawów IOBJAWÓW IBS przez co najmniej 2 z 4 tygodni w miesiącu następującym po 14 dniach leczenia.Odpowiednia ulga została zdefiniowana jako odpowiedź ” Tak „na następujące cotygodniowe pytanie SubjectGlobal Assessment (SGA):” w odniesieniu do objawów IBS, w porównaniu do sposobu, w jaki czułeś się przed rozpoczęciem leczenia, czy w ciągu ostatnich 7 dni miałeś odpowiednią ulgę w objawach IBS? .,”
Tabela 6: Odpowiednie złagodzenie objawów IBS w miesiącu po dwóch tygodniach leczenia
w badaniach oceniano złożony punkt końcowy, który określał odpowiedzi na ból brzucha związany z IBS i środki konsystencji stolca.,
- wystąpiło zmniejszenie bólu brzucha o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych przez ≥2 tygodnie w miesiącu następującym po 2 tygodniach leczenia
- miał średni tygodniowy wynik w zakresie konsystencji stolca <4 (luźny stolec) przez ≥2 tygodnie w miesiącu następującym po 2 tygodniach leczenia
Więcej pacjentów otrzymujących XIFAXAN odpowiadało co miesiąc na leczenie.ból brzucha i konsystencja stolca w badaniach 1 i 2 (patrz Tabela 7).,
Tabela 7: wskaźniki odpowiedzi na leczenie w badaniu 1 i 2 w ciągu miesiąca następującego po dwóch tygodniach leczenia
badanie 3 – Wyniki
w badaniu docelowym 3, 2579 pacjentów zostało zakwalifikowanych do pierwszego 14-dniowego kursu otwartego XIFAKSANU, a następnie do 4-tygodniowej obserwacji bez leczenia. Pod koniec okresu obserwacji pacjenci byli oceniani w celu uzyskania odpowiedzi na leczenie., Pacjenci byli uważani za reagujących, jeśli osiągnęli oba z następujących objawów:
- ≥30% poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniowym średnim wyniku w zakresie bólu brzucha na podstawie dobowego pytania: „w odniesieniu do specyficznych objawów bólu brzucha związanych z IBS, w skali 0-10, jaki był twój najgorszy ból brzucha związany z IBS w ciągu ostatnich 24 godzin? „Zero” oznacza, że w ogóle nie odczuwasz bólu; „dziesięć” oznacza najgorszy możliwy ból, jaki możesz sobie wyobrazić”.,
- co najmniej 50% zmniejszenie liczby dni w tygodniu przy codziennej konsystencji stolca w skali Bristol taboret typu 6 lub 7 w porównaniu z poziomem wyjściowym, gdzie 6=puszyste kawałki z poszarpanymi krawędziami, papkowaty stołek; 7=wodnisty stołek, bez stałych kawałków; całkowicie płynny.
,
u pacjentów, u których wystąpiły nawroty objawów bólu kości udowej lub konsystencji kału w postaci gąbczastej/wodnistej przez 3 tygodnie w 4-tygodniowym okresie leczenia, randomizowano ich do fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo. Wśród 1074 pacjentów, którzy odpowiedzieli na otwarte leczenie XIFAKSANEM, 382 doświadczyło okresu bezczynności lub zmniejszenia objawów, które nie wymagały rozpoczęcia leczenia przed przerwaniem leczenia, w tym pacjentów, którzy ukończyli 22 tygodnie po początkowym leczeniu XIFAKSANEM. Patrz Rysunek 3.,
u 1074 (44%) Z 2438 poddanych ocenie pacjentów, którzy przeszli do początkowego leczenia z poprawą bólu brzucha i ucisku stolca. Odsetek odpowiedzi dla każdego objawu IBS w otwartym badaniu fazy 3 jest podobny do częstości obserwowanej w badaniach 1 i 2 (patrz Tabela 7). Łącznie 636 pacjentów miało nawrót objawów i objawów oraz poddano ponownej terapii. Mediana czasu do nawrotu u pacjentów, u których wystąpiła początkowa odpowiedź w fazie openlabel z zastosowaniem xifaksanu, wynosiła 10 tygodni (zakres od 6 do 24 tygodni).,
w grupie otrzymującej XIFAXAN i placebo uzyskano podobne wyniki w zakresie objawów IBS w czasie nawrotu i randomizacji do fazy podwójnie ślepej, ale wyniki w zakresie objawów były mniej poważne niż w momencie rozpoczęcia badania do fazy otwartej.
u pacjentów stwierdzono nawracające objawy przedmiotowe i podmiotowe według następujących kryteriów: nawrót bólu brzucha lub brak kału przez co najmniej 3 tygodnie w 4-tygodniowym okresie obserwacji., Głównym punktem badania w podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo części badania była ocena pacjentów, którzy odpowiedzieli na powtórne leczenie w bólach brzucha i konsystencji stolca,jak określono powyżej w ciągu 4 tygodni po pierwszym powtórzeniu leczenia XIFAXANEM. Podstawową analizę przeprowadzono metodą analizy najgorszego przypadku, w której pacjenci z<4 dni wpisów do dziennika w danym tygodniu są uważani za nie reagujących na ten tydzień.,
u większej liczby pacjentów otrzymujących XIFAXAN w badaniu podstawowym 3 stwierdzono co miesiąc odpowiedź na ból brzucha i konsystencję stolca(patrz Tabela 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |||||
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,130 (42) | 166 (51) | >9% (1.6%, 17.0%) 154 (50) | 170 (52) | >2% (-4.7%, 11.0%) |
| , † pierwszorzędowy punkt końcowy ‡ pacjenci wykazywali odpowiedź na ból brzucha związany z IBS i konsystencję stolca, jeśli byli zarówno odpowiedzią na ból brzucha związany z IBS, jak i odpowiedzią na kał w tygodniu w danym tygodniu przez co najmniej 2 tygodnie w okresie od 3 do 6 tygodni w pierwszej fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Odpowiedź tygodniowa na ból brzucha związany z inIBS została zdefiniowana jako poprawa o 30% lub większa w porównaniu z poziomem średniej tygodniowej oceny bólu brzucha., Odpowiedź tygodniową na leczenie kałem określono jako zmniejszenie liczby dni w tygodniu o 50% lub więcej przy konsystencji kału typu 6 lub 7 w porównaniu z wartością początkową. Wartość p dla tego złożonego punktu końcowego wynosiła <0.05. |
|||||||
trzydzieści sześć z 308 (11,7%) pacjentów otrzymujących placebo i 56 Z 328 (17,1%) pacjentów otrzymujących XIFAXAN odpowiedziało na pierwsze powtórzenie leczenia i nie wystąpiło nawrót objawów przedmiotowych i podmiotowych w okresie wolnego od leczenia (10 tygodni po pierwsze powtórzenie leczenia)., Wskaźnik odpowiedzi wynosił 5,4% z 95% przedziałem ufności (1,2% do 11,6%).
1. Metody rozcieńczania testów wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe dla bakterii rosnących tlenowo; zatwierdzony Standard dziewiąte Wydanie. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Methods for Antimicrobial sensibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard Eighth Edition. Dokument CLSI M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Normy wydajności dla badania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe; dwudziesty czwarty Suplement informacyjny. Dokument CLSI M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
