Good Mood

Zocor (simwastatyna) jest lekiem obniżającym poziom lipidów otrzymywanym syntetycznie z produktu fermentacji Aspergillus terreus.
po spożyciu doustnym ZOCOR, nieaktywny lakton, ulega hydrolizie do odpowiedniej postaci β-hydroksyacydu. Jest to główny metabolit i inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego wczesny i ograniczający szybkość etap w biosyntezie cholesterolu., Badania kliniczne wykazały, że ZOCOR jest wysoce skuteczny w obniżaniu stężenia cholesterolu całkowitego w osoczu (total-C), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), trójglicerydów (TG) i cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C) oraz w zwiększaniu stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) w heterozygotycznych, rodzinnych i nierodzinnych formach hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemii mieszanej, gdy podwyższone stężenie cholesterolu było powodem do niepokoju, a sama dieta była niewystarczająca. Wyraźna odpowiedź występuje w ciągu 2 tygodni, a maksymalna odpowiedź terapeutyczna występuje w ciągu 4-6 tygodni., Odpowiedź utrzymuje się podczas kontynuowania leczenia. Po zaprzestaniu leczenia preparatem ZOCOR poziom cholesterolu i lipidów powraca do poziomu przed leczeniem.
aktywna postać symwastatyny jest swoistym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Ponieważ konwersja HMG-CoA do mewalonianu jest wczesnym etapem w szlaku biosyntetycznym cholesterolu, nie należy się spodziewać, że leczenie produktem ZOCOR spowoduje nagromadzenie potencjalnie toksycznych steroli., Ponadto HMG-CoA jest również łatwo metabolizowany z powrotem do acetylo-CoA, który uczestniczy w wielu procesach biosyntetycznych w organizmie.
w badaniach na zwierzętach, po podaniu doustnym symwastatyna wykazywała wysoką selektywność w stosunku do wątroby, gdzie osiągała znacznie większe stężenia niż w tkankach niebędących przedmiotem zwalczania. Symwastatyna jest poddawana intensywnej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie, głównym miejscu działania, a następnie wydalaniu leku z żółcią. Stwierdzono, że ogólnoustrojowa ekspozycja na aktywną postać symwastatyny u ludzi wynosi mniej niż 5% dawki doustnej., Z tego 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego.
w badaniu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), wpływ na całkowitą śmiertelność leczenia produktem ZOCOR przez medianę 5, 4 roku oceniano u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową serca (CHD) i wyjściowym całkowitym stężeniem C 212-309 mg/dL (5, 5-8, 0 mmol / L). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, lek ZOCOR zmniejszał ryzyko zgonu o 30%, zgonu z CHD o 42% oraz zawału mięśnia sercowego, który nie zakończył się zgonem, o 37%., ZOCOR zmniejszył ryzyko przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego (pomostowanie tętnic wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 37%. U pacjentów z cukrzycą ryzyko poważnego zdarzenia wieńcowego zmniejszyło się o 55%. Ponadto lek ZOCOR znacząco zmniejszał ryzyko śmiertelnych i nie kończących się zgonem zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar i przemijające napady niedokrwienne) o 28%.,
w badaniu Heart Protection Study (HPS) oceniono efekty leczenia preparatem ZOCOR przez średnio 5 lat U 20 536 pacjentów z hiperlipidemią lub bez niej, u których występuje wysokie ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca (CHD) z powodu cukrzycy, udaru mózgu lub innych chorób naczyń mózgowych, chorób naczyń obwodowych lub CHD. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL było mniejsze niż 116 mg/dL; u 25% pacjentów stężenie LDL wynosiło od 116 mg / dL do 135 mg/dL, a u 42% pacjentów stężenie LDL było większe niż 135 mg / dL.,
w tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, lek ZOCOR w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo zmniejszał ryzyko całkowitej śmiertelności o 13%, ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z CHD (18%). Produkt leczniczy ZOCOR zmniejszał również ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zgony z zawału mięśnia sercowego i choroby wieńcowej nie kończące się zgonem) o 27%. ZOCOR zmniejszał konieczność przeprowadzania zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej (w tym przeszczepienia pomostowego tętnic wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej) oraz zabiegów rewaskularyzacji obwodowej i innych zabiegów innych niż wieńcowe odpowiednio o 30% i 16%., ZOCOR zmniejszył ryzyko udaru o 25%. Ponadto ZOCOR zmniejszył ryzyko hospitalizacji z powodu dusznicy bolesnej o 17%. Ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń wieńcowych i dużych zdarzeń naczyniowych (złożony punkt końcowy obejmujący Duże zdarzenia wieńcowe, udar lub zabiegi rewaskularyzacji) zmniejszyło się o około 25% u pacjentów z lub bez CHD, w tym u chorych na cukrzycę i pacjentów z chorobą obwodową lub naczyniowo-mózgową., Ponadto w podgrupie pacjentów z cukrzycą preparat ZOCOR zmniejszał ryzyko wystąpienia powikłań makroangiopatologicznych, w tym procedur rewaskularyzacji obwodowej (operacja lub angioplastyka), amputacji kończyn dolnych lub owrzodzeń nóg o 21%. Zmniejszenie ryzyka wywołane przez produkt leczniczy ZOCOR zarówno w przypadku dużych zdarzeń naczyniowych, jak i dużych zdarzeń wieńcowych było oczywiste i spójne niezależnie od wieku pacjenta, płci, początkowego poziomu LDL-C, HDL-C, TG, apolipoprotein A-i lub apolipoprotein B, obecności lub braku nadciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny do granicy 2.,3 mg/dL, obecność lub brak podstawowych leków sercowo-naczyniowych (np. aspiryna, beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny (Ace) lub blokery kanału wapniowego), palenie tytoniu, spożycie alkoholu lub otyłość. Przez 5 lat 32% pacjentów w grupie placebo przyjmowało statynę (poza protokołem badania), tak że obserwowane zmniejszenie ryzyka nie doceniało rzeczywistego działania symwastatyny.,
w wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 404 pacjentów, stosujących ilościową angiografię wieńcową, ZOCOR spowolnił postęp miażdżycy tętnic wieńcowych i ograniczył rozwój zarówno nowych zmian, jak i nowych okluzji całkowitych, podczas gdy zmiany miażdżycowe tętnic wieńcowych stale się pogarszały w ciągu czterech lat u pacjentów otrzymujących standardową opiekę.,
analizy podgrup z 2 badań obejmujących łącznie 147 pacjentów z hipertriglicerydemią (hiperlipidemią Fredricksona typu IV) wykazały, że ZOCOR w dawkach od 20 do 80 mg/dobę obniżył TG 21 do 39% (placebo: 11 do 13%), LDL-C 23 do 35% (placebo:+1 do +3%), non-HDL-C 26 do 43% (placebo: 1 do 3%) i zwiększył HDL-C O 9 do 14% (placebo:: 3%).,
w innej podgrupie 7 pacjentów z dysbetalipoproteinemią (hiperlipidemia Fredricksona typu III) ZOCOR w dawce 80 mg/dobę zmniejszał stężenie LDL-C, w tym lipoprotein o średniej gęstości (IDL) o 51% (placebo: 8%) i VLDL-C + IDL o 60% (placebo: 4%).
farmakologia: Farmakodynamika: ZOCOR jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Jednak w dawkach terapeutycznych enzym nie jest całkowicie zablokowany, dzięki czemu dostępne są biologicznie niezbędne ilości mewalonianu., Ponieważ konwersja HMG-CoA do mewalonianu jest wczesnym etapem w szlaku biosyntetycznym cholesterolu, nie należy się spodziewać, że leczenie produktem ZOCOR spowoduje nagromadzenie potencjalnie toksycznych steroli. Ponadto HMG-CoA jest łatwo metabolizowany z powrotem do acetylo-CoA, który uczestniczy w wielu procesach biosyntetycznych w organizmie.
chociaż cholesterol jest prekursorem wszystkich hormonów steroidowych, nie wykazano wpływu symwastatyny na steroidogenezę kliniczną., Symwastatyna nie powodowała zwiększenia litogenności dróg żółciowych i dlatego nie należy się spodziewać zwiększenia częstości występowania kamieni żółciowych.
badania kliniczne: wykazano, że ZOCOR zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i podwyższone stężenie LDL-C. LDL powstaje z VLDL i jest katabolizowany głównie przez receptor LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania obniżającego stężenie LDL-C preparatu ZOCOR może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL, jak i indukcję receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększenia katabolizmu LDL-C. Apo B ulega również znacznemu zmniejszeniu podczas leczenia preparatem ZOCOR., Ponieważ każda cząsteczka LDL zawiera jedną cząsteczkę apo B, a ponieważ niewiele apo B znajduje się w innych lipoproteinach, silnie sugeruje to, że ZOCOR nie tylko powoduje utratę cholesterolu z LDL, ale także zmniejsza stężenie krążących cząstek LDL. Ponadto ZOCOR zwiększa HDL-C i zmniejsza TG osocza. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego-C do HDL-C i LDL-C do HDL-C.
udział LDL-C w miażdżycy został dobrze udokumentowany w badaniach klinicznych i patologicznych, a także w wielu eksperymentach na zwierzętach., Badania epidemiologiczne wykazały, że wysokie total-C, LDL-C i apo B są czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, podczas gdy wysokie HDL-C i apo a-I są związane ze zmniejszonym ryzykiem.
W 4S wpływ leczenia produktem ZOCOR na całkowitą śmiertelność oceniano u 4444 pacjentów z CHD i początkowym poziomem cholesterolu całkowitego 212-309 mg/dL (5, 5-8, 0 mmol/l)., W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego (MI) byli leczeni dietą, standardową opieką i ZOCOR w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (N=2223) przez medianę czasu trwania 5,4 roku. W trakcie badania leczenie produktem ZOCOR prowadziło do średniego zmniejszenia całkowitego-C, LDL-C i TG odpowiednio o 25%, 35% i 10%, a średni wzrost HDL-C O 8%. ZOCOR zmniejszał ryzyko zgonu (rycina 1) o 30%, p=0,0003 (182 zgony w grupie ZOCOR vs 256 zgonów w grupie placebo)., Ryzyko zgonu z powodu CHD zmniejszyło się o 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR zmniejszał również ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z CHD oraz potwierdzony w szpitalu i cichy, nie kończący się zgonem zawał mięśnia sercowego) o 34%, p<0,00001(431 pacjentów w porównaniu z 622 pacjentami z jednym lub większą liczbą zdarzeń). Ryzyko zawału mięśnia sercowego bez zgonu stwierdzonego w szpitalu zmniejszyło się o 37%. Lek ZOCOR zmniejszał ryzyko przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji mięśnia sercowego (pomostowanie tętnic wieńcowych lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 37%, p<0.,00001 (252 pacjentów wobec 383 pacjentów). Ponadto, ZOCOR znacząco zmniejszał ryzyko śmiertelnych i nie kończących się zgonem zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar i przemijające napady niedokrwienne) o 28% (p=0,033, 75 pacjentów vs 102 pacjentów). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami w zakresie śmiertelności bez chorób sercowo-naczyniowych.
lek ZOCOR zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych w podobnym stopniu w zakresie wyjściowego stężenia całkowitego i LDL-C., Ryzyko zgonu u pacjentów w wieku ≥60 lat zmniejszyło się o 27%, a u pacjentów w wieku <w wieku 60 lat o 37% (p<0, 01 w obu grupach wiekowych). Ponieważ odnotowano tylko 53 zgony kobiet, wpływ preparatu ZOCOR na śmiertelność u kobiet nie mógł zostać odpowiednio oceniony. Jednak ZOCOR zmniejszył ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34% (p=0,012, 60 kobiet w porównaniu do 91 kobiet z jednym lub większą liczbą zdarzeń). U pacjentów z cukrzycą ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych zmniejszyło się o 55%, p=0, 002 (24 pacjentów vs 44 pacjentów). (Patrz rysunek 1 i rysunek 2.,)
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
wysokie ryzyko choroby wieńcowej (CHD) lub istniejącej choroby wieńcowej: w HPS efekty leczenia produktem ZOCOR oceniono U 20 536 pacjentów z hiperlipidemią lub bez, u których stwierdzono hiperlipidemię.u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej serca (CHD) z powodu cukrzycy, udaru mózgu lub innych chorób naczyń mózgowych w wywiadzie, chorób naczyń obwodowych lub CHD., W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 10 269 pacjentów otrzymywało ZOCOR w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 pacjentów otrzymywało placebo przez średnio 5 lat. Przed rozpoczęciem leczenia u 6793 pacjentów (33%) stężenie LDL-C było mniejsze niż 116 mg/dL; u 5063 pacjentów (25%) stężenie wynosiło od 116 mg/dL do 135 mg/dL, a u 8680 pacjentów (42%) stężenie było większe niż 135 mg/dL.
leczenie preparatem ZOCOR w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo zmniejszyło ryzyko całkowitej śmiertelności o 13 % (p=0, 0003) ze względu na zmniejszenie liczby zgonów z CHD o 18% (p=0, 0005)., Lek ZOCOR zmniejszał również ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zgon z zawału mięśnia sercowego bez zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego lub choroby wieńcowej) o 27% (p<0, 0001). Lek ZOCOR zmniejszał konieczność przeprowadzania zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej (w tym przeszczepienia pomostowego tętnic wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej) oraz zabiegów rewaskularyzacji obwodowej i innych zabiegów innych niż wieńcowe o odpowiednio 30% (p<0, 0001) i 16% (p=0, 006). ZOCOR zmniejszył ryzyko udaru o 25% (p<0.,0001), co można przypisać 30% redukcji udaru niedokrwiennego (p<0, 00001). Ponadto lek ZOCOR zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej o 17% (p<0, 00001). Ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń wieńcowych i dużych zdarzeń naczyniowych (złożony punkt końcowy obejmujący Duże zdarzenia wieńcowe, udar lub zabiegi rewaskularyzacji) zmniejszyło się o około 25% u pacjentów z lub bez CHD, w tym u chorych na cukrzycę i pacjentów z chorobą obwodową lub naczyniowo-mózgową., Ponadto w podgrupie pacjentów z cukrzycą preparat ZOCOR zmniejszał ryzyko wystąpienia powikłań naczyniowo-naczyniowych, w tym procedur rewaskularyzacji obwodowej (operacja lub angioplastyka), amputacji kończyn dolnych lub owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Zmniejszenie ryzyka wywołane przez produkt leczniczy ZOCOR zarówno w przypadku dużych zdarzeń naczyniowych, jak i dużych zdarzeń wieńcowych było oczywiste i spójne niezależnie od wieku pacjenta, płci, początkowego poziomu LDL-C, HDL-C, TG, apolipoprotein A-i lub apolipoprotein B, obecności lub braku nadciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny do granicy 2.,3 mg/dL, obecność lub brak podstawowych leków sercowo-naczyniowych (tj. aspiryna, beta-blokery, inhibitory ACE lub blokery kanału wapniowego), palenie tytoniu, spożycie alkoholu lub otyłość. Przez 5 lat 32% pacjentów w grupie placebo przyjmowało statynę (poza protokołem badania), tak że obserwowane zmniejszenie ryzyka nie doceniało rzeczywistego działania symwastatyny.
w wieloośrodkowym badaniu Przeciwmiażdżycowym oceniano wpływ leczenia preparatem ZOCOR na miażdżycę naczyń wieńcowych w ilościowej angiografii wieńcowej u mężczyzn i kobiet z hipercholesterolemią z chorobą wieńcową., W tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, 404 pacjentów z wartościami cholesterolu całkowitego od 212 do 308 mg/dL (5, 5 do 8, 0 mmol/l) i średnią wyjściową wartością LDL wynoszącą 170 mg/dL (4, 4 mmol/L) leczono konwencjonalnymi metodami oraz produktem ZOCOR w dawce 20 mg/dobę lub placebo. Angiografię oceniano na początku badania, po dwóch i czterech latach. Łącznie u 347 pacjentów wykonano angiogram wyjściowy i co najmniej jedno badanie kontrolne. U pacjentów otrzymujących placebo zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych nasilały się w sposób zbliżony do liniowego., W przeciwieństwie do tego, lek ZOCOR znacząco spowolnił postęp zmian mierzonych w końcowym angiogramie przez średnią zmianę na pacjenta w minimalnej (p=0,005) i średniej (P=0,026) średnicach lumenów (co-pierwszorzędowe punkty końcowe, wskazujące odpowiednio ogniskową i rozproszoną chorobę), jak również w procentowym zwężeniu średnicy (p=0,003). ZOCOR również znacząco zmniejszał odsetek pacjentów z nowymi zmianami (13% ZOCOR vs 24% placebo, p=0,009) oraz z nowymi zatorami całkowitymi (5% vs 11%, p=0,04)., Średnia zmiana średniej i minimalnej średnicy światła w przeliczeniu na pacjenta obliczona na podstawie porównania angiogramów w podgrupie 274 pacjentów, którzy mieli dopasowane prognozy angiograficzne na początku badania, dwa i cztery lata, przedstawia się następująco (ryciny 3 i 4). (Zob. rys. 3 i 4.
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obrazek
wyniki 3 oddzielnych badań przedstawiających odpowiedź na dawkę symwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przedstawiono w poniższej tabeli: (patrz tabela.,
kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/schemat / obraz
w badaniu porównawczym dotyczącym górnej dawki jedna trzecia pacjentów uzyskała zmniejszenie stężenia LDL-C O 53% lub więcej po podaniu dawki 80 mg. Procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C było zasadniczo niezależne od poziomu wyjściowego. Natomiast procentowe zmniejszenie stężenia triglicerydów było związane z początkowym poziomem TG. Spośród 664 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 80 mg, u 475 pacjentów z TG w osoczu ≤ 2, 25 mmol/l (200 mg/dL) średnie zmniejszenie TG o 21%, podczas gdy u 189 pacjentów z hipertriglicerydemią (> 2.,25 mmol/L), mediana zmniejszenia TG wynosiła 36%. W badaniach tych wykluczono pacjentów z TG > 4, 0 mmol/l (350 mg/dL).
w wieloośrodkowym, złożonym, randomizowanym, 3-okresowym badaniu krzyżowym, 130 pacjentów z hiperlipidemią złożoną (LDL-C>130 mg/dL i TG: 300-700 mg/dL) otrzymywało placebo, ZOCOR 40 i 80 mg/dobę przez 6 tygodni., W sposób zależny od dawki lek ZOCOR w dawce 40 mg i 80 mg/dobę zmniejszał średnie stężenie LDL-C odpowiednio o 29 i 36% (placebo: 2%) i medianę stężenia TG o 28 i 33% (placebo: 4%) oraz zwiększał średnie stężenie HDL-C O 13 i 16% (placebo: 3%) i apolipoproteiny A-I o 8 i 11% (placebo: 4%).
w kontrolowanym badaniu klinicznym 12 pacjentów w wieku 15-39 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w dawce pojedynczej lub w 3 dawkach podzielonych lub 80 mg / dobę w 3 dawkach podzielonych. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C dla dawek 40 mg i 80 mg wynosiło odpowiednio 14% i 25%., U jednego pacjenta z brakiem funkcji receptora LDL-C zmniejszenie stężenia LDL-C O 41% po podaniu dawki 80 mg.
badania kliniczne z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku 10-17 lat): w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 175 pacjentów (99 młodych chłopców i 76 dziewcząt po menarchaliach) w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) losowo przydzielono do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie podstawowe). Włączenie do badania wymagało początkowego poziomu LDL-C pomiędzy 160 A 400 mg/dL i co najmniej jednego rodzica z poziomem LDL-C >189 mg / dL., Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez drugie 8 tygodni, a następnie 40 mg. W przedłużeniu leczenia o 24 tygodnie 144 pacjentów zdecydowało się kontynuować leczenie i otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.
ZOCOR znacząco zmniejszał stężenia total-C, LDL-C, TG i Apo B w osoczu. wyniki z przedłużenia po 48 tygodniach były porównywalne z wynikami obserwowanymi w badaniu podstawowym.
po 24 tygodniach leczenia średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dL (zakres: 64,0-289,0 mg/dL) w grupie ZOCOR 40 mg w porównaniu do 207,8 mg/dL (zakres: 128,0-334.,0 mg/dL) w grupie placebo.
lek ZOCOR zmniejszał średnią wartość początkową całkowitego C O 26,5% (placebo: wzrost o 1,6% w stosunku do wartości początkowych), LDL-C O 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% w stosunku do wartości początkowych), medianę TG o 7,9% (placebo: 3,2%) i średnie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%) oraz zwiększał średnią wartość HDL – C o 8,3% (placebo: 3,6%).
nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.,
farmakokinetyka: symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo hydrolizuje in vivo do odpowiedniego β-hydroksyacidu, L-654,969, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA jest podstawą do oznaczania w badaniach farmakokinetycznych metabolitów β-hydroksyacidów (aktywnych inhibitorów) oraz, po hydrolizie Zasady, aktywnych i utajonych inhibitorów (inhibitorów całkowitych). Po podaniu symwastatyny oba leki są oznaczane w osoczu.,
w badaniu usposobienia z symwastatyną znakowaną 14C podawano 100 mg (20 µCi) leku w postaci kapsułek (5 x 20 mg) i pobierano krew, mocz i kał. Trzynaście procent radioaktywności wykryto w moczu, a 60% w kale. Ten ostatni reprezentuje wchłonięte odpowiedniki leku wydalane z żółcią,jak również niewchłonięty lek. Mniej niż 0, 5% dawki było wykrywane w moczu jako inhibitory reduktazy HMG-CoA., W osoczu inhibitory stanowią 14 i 28 procent (aktywne i całkowite inhibitory) AUC całkowitej radioaktywności, co wskazuje, że większość obecnych gatunków chemicznych to nieaktywne lub słabe inhibitory.
zarówno symwastatyna, jak i L-654 969 wiążą się z białkami osocza ludzkiego (95%). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są L-654 969 i cztery dodatkowe aktywne metabolity. Dostępność L-654 969 do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu doustnym symwastatyny oceniano za pomocą kroplówki., dawka referencyjna L-654,969; stwierdzono, że wartość była mniejsza niż 5% dawki. Przez analogię do modelu psa, symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega rozległej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie, głównym miejscu działania, z późniejszym wydalaniem odpowiedników leku w żółci. W związku z tym dostępność aktywnego leku do ogólnego krążenia jest niska.
w badaniach proporcjonalności dawki symwastatyny w dawkach 5, 10, 20, 60, 90 i 120 mg nie stwierdzono istotnego odchylenia od liniowości AUC inhibitorów w krążeniu ogólnym przy zwiększeniu dawki., W porównaniu ze stanem na czczo, profil osoczowy inhibitorów nie ulegał zmianie po podaniu symwastatyny bezpośrednio przed posiłkiem testowym.
farmakokinetyka symwastatyny w dawkach pojedynczych i wielokrotnych nie wykazała kumulacji leku po podaniu wielokrotnym. We wszystkich wcześniej wymienionych badaniach farmakokinetycznych maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występowało 1, 3 do 2, 4 godziny po podaniu.,
w badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min), stężenia w osoczu wszystkich inhibitorów po podaniu pojedynczej dawki powiązanego inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.
w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników symwastatyna w maksymalnej dawce 80 mg nie miała wpływu na metabolizm substratów CYP3A4 midazolamu i erytromycyny., Wskazuje to, że symwastatyna nie jest inhibitorem CYP3A4 i dlatego nie oczekuje się, aby wpływała na stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu.
chociaż mechanizm nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC dla kwasu symwastatyny jest prawdopodobnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4 i (lub) OATP1B1. (Patrz przeciwwskazania.)
w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2, 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4., (patrz miopatia/rabdomioliza w ramach środków ostrożności).
w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1, 6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny (patrz miopatia/rabdomioliza w ramach środków ostrożności).
w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie pojedynczej dawki niacyny o przedłużonym uwalnianiu 2 g z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało niewielkie zwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu. (patrz miopatia/rabdomioliza w ramach środków ostrożności).,
nie są znane specyficzne szlaki metabolizmu kwasu fusydowego w wątrobie, jednak można podejrzewać interakcje między kwasem fusydowym a inhibitorami reduktazy HMG-CoA, które są metabolizowane przez CYP3A4. (patrz miopatia/rabdomioliza w ramach środków ostrożności).
ryzyko wystąpienia miopatii zwiększa duża aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA w osoczu. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii (patrz przeciwwskazania, miopatia/rabdomioliza w ramach środków ostrożności i interakcji).