Teratologinen on tiede, opiskelu ja tutkii sikiövaurioita ja niiden etiologies. Syntymähetkellä synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus on 2-3%, mutta ensimmäisen vastasyntyneen vuoden aikana ilmaantuvuus nousee noin 5%: iin.1 altistuminen myrkyllinen aine, kehittyvä alkio esittelee vastausta, joka vaihtelee yksikään vakavia (eli kuolema tai epämuodostumia)., Tämä vaste tietyllä annoksella määritellään joskus teratogeeniseksi (tai kehitystoksiseksi) vaikeusasteeksi ja riippuu altistusolosuhteista.2 tekijöitä, jotka aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia ovat ilmaisua ”teratogeenisia tekijät”; ne ovat tarttuvia, fysikaaliset, kemialliset, hormonaaliset, ja äidin terveyteen liittyvät tekijät.
Teratogeenisiä aineita,
tartunnanaiheuttajien
Jotkut infektiot raskauden aikana ovat teratogeenisia, kuten virusinfektiot (esim. vihurirokko, herpes simplex ja sytomegaloviruksen aiheuttama), spirochetal infektiot (esim. kuppa), ja alkueläimet tartuntoja (esim. toksoplasmoosi)., Ensimmäisen kolmanneksen aikana äidin influenssa-altistuksen on todettu olevan yhteydessä esille riskin määrä ei-kromosomi synnynnäisiä poikkeavuuksia, kuten hermostoputken vikoja, vesipää, synnynnäinen sydämen poikkeavuuksia, huuli -, ruoansulatuskanavan häiriöt, ja raajan vikoja.3
Fysikaaliset aineet
säteily on teratogeenista ja sen vaikutus on kumulatiivinen. Kansainvälinen Komissio Radiologia suosittelee raskauden seulonta – testit (turvallinen ja edullinen) kaikki naispuoliset potilaat hedelmällisessä iässä, jotka tehdään radiologisia menettely., Aste ionisoivaa säteilyä tarvitaan näissä menettelyissä on hyvin lähellä kynnysarvoa, teratogeenisuus, erityisesti ensimmäisen raskauskolmanneksen, kun raskauden merkit eivät ole vielä ilmeisiä.4 on perusoletus, että ihmisen säteilyaltistuksen riskiennuste on verrannollinen kokonaissäteilyannokseen. On kuitenkin huolestuttavaa, että annosrajat ovat mahdollisia ihmisille, jotka saattavat olla geneettisesti syövälle alttiita.5
kemialliset aineet
lääkemääräys ja käsikauppalääkkeiden käyttö ovat yleisiä ja välttämättömiä monille raskaana oleville naisille nykyään., Lääkärien määräämisen tärkein haaste on ” aiheuttavatko nämä lääkkeet teratogeenisia vaikutuksia?”Tällainen lääkefobia syntyi talidomidin teratogeenisuuskatastrofin purkauksen jälkeen 1960-luvulla; kun lääkettä käytettiin raskauteen liittyvän aamupahoinvoinnin lievittämiseen.6 Useimmat lääkitys altistus raskauden aikana eivät kanna lisääntynyt riski synnynnäisiä epämuodostumia. Näiden riskien väärinkäsitykset voivat johtaa hoidon äkilliseen keskeyttämiseen ja jopa muuten toivotun raskauden lopettamiseen.7 äidin masennuksella on merkittävä vaikutus teratogeenisen riskin havaitsemiseen., Se rajoittaa päätöksentekoprosessin pätevyyttä raskauden suhteen.8-12 on näyttöä yhteydestä terveyden lukutaito ja käsitys teratogeenisia lääkkeitä riski, uskomuksia lääkkeitä, ja sitoutumista tai ei-sitoutumista määrätä lääkkeitä raskauden aikana. Todettiin, että terveyden lukutaito oli merkitsevästi yhteydessä äidin terveyskäyttäytymistä koskevat lääkitys tarttumattomuus., Lääkärit pitäisi omistaa jonkin verran aikaa tutkia niiden potilaiden kyky ymmärtää terveydenhuollon tiedot, käsitykset ja uskomukset, jotta voidaan edistää huumeiden noudattamista raskauden aikana.13.
Istukan transporter proteiinit ovat mukana sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan ja vaikutus lääkkeen tasoon ja sikiön lääkealtistuksen. P-glykoproteiinin polymorfismien ja lääkkeiden raskauden aikana aiheuttamien sikiövaurioiden riskin välillä on yhteys.14 Kuuden taustalla olevan teratogeeninen mekanismit on todettu liittyvän lääkkeiden käyttöön., Ne sisältävät folaattia vihamielisyys, neural crest solujen häiriöitä, hormonaalisia häiriöitä, oksidatiivinen stressi, verisuonten häiriöitä ja erityinen reseptori – tai entsyymi-välitteisten epämuodostumia.15 on hyvä näyttöä siitä, että yksilön alttius teratogeenisia lääkkeitä vaihtelee yksilöstä toiseen, vaikka seuraavat samanlaisia vastuita. Yksi tekijä, joka voi selittää nämä yksilökohtaiset vaihtelut on geneettinen rakenne farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka vastaavien lääkkeiden.,16,17
Epilepsialääkkeet (Epilepsialääkkeitä) käytetään usein hoitoon epilepsia, päänsärky ja psyykkiset häiriöt naisilla hedelmällisessä iässä. Monissa tapauksissa kliinikot ovat velvollisia lopettamaan nämä lääkkeet tai siirtymään toiseen lääkeryhmään. Aed-hoidon keskeyttämistä raskauden aikana ei suositella, koska sekä äidille että sikiölle voi aiheutua kuolemaan johtavia kohtauksia.18 AED: n teratogeeninen potentiaali määräytyy sekä huumemolekyylin kemiallisten ominaisuuksien että isännän geneettisten ominaisuuksien perusteella., Maksan sekoitettu mao-järjestelmän ja muiden järjestelmien, kuten epoksidihydrolaasia, glutationi reduktaasin, ja superoksididismutaasi, sekä toksiini-scavengers ovat tärkeitä määritteet, jotka alentavat teratogeeninen riski lääkkeen.19,20
altistus tapahtuu kohdussa joitakin Epilepsialääkkeitä voi aiheuttaa merkittäviä kognitiivisia ja käyttäytymiseen teratogeeniset riskit sikiön tulos. Valproaatti aiheuttaa selvästi kognitiivisen kehityksen heikkenemistä ja autismin ilmaantuvuuden riskin lisääntymistä., Altistuminen muita Epilepsialääkkeitä kuten karbamatsepiini, lamotrigiini, levetirasetaami, tai fenytoiini mono hoito on mainittu liittyvän edullisempia kognitiivisia ja käyttäytymiseen sikiön tuloksia kuin valproaatti.21-23 kaikki vanhan sukupolven Aed: t katsotaan teratogeenisiksi. Saksassa joka 200 raskaana olevasta naisesta (0,5%) saa epilepsialääkettä. Näin ollen vakavien synnynnäisten epämuodostumien riski ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana on kahdesta kolmeen kertaa suurempi kuin koko väestössä (2-3%).,24 Useissa tutkimuksissa todettu teratogeenisiä vaikutuksia natriumia fenytoiini (PTH) sisältää toe ja sormi -, munuais -, ja kasvojen epämuodostumia, kuten hermostoputken sulkeminen – vikoja. Antaa PTH tiukka keskittyminen hoito tuotettu alhaisempi hermostoputken sulkeminen – vikoja kuin aiemmin raportoitu.25 valproiinihappo (VPA) on epilepsian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja migreenin hoitoon käytettävä epilepsialääke ja mielialalääke. Sen tiedetään indusoivan teratogeenisuutta hermoputken anomalioiden muodossa ihmisillä.26 VPA: n teratogeenisiin vaikutuksiin voi liittyä mikro-RNAs-ilmentymän muutoksia.,27,28 erilaisia VPA, ja mikä tärkeintä, uudemman sukupolven AEDs kuten lamotrigiini, topiramaatti, ja gabapentin näyttää signaaleja joko synnynnäinen leuka tai suun epämuodostuma.29
Noin puoli vuosisataa sitten, talidomidi oli laajalti määrätty raskaana oleville naisille, rauhoittava ja anti-nauseant mutta se osoittautui olevan teratogeeninen aiheuttaen useita synnynnäisiä epämuodostumia, erityisesti raajojen epämuodostumia. Talidomidia käytetään edelleen voimakkaana lepran ja multippelin myelooman hoitona. Sen kliininen käyttö on kuitenkin vähäistä sen teratogeenisten ominaisuuksien vuoksi.,30,31 talidomidin teratogeenisten vaikutusten taustalla olevat mekanismit ovat epävarmoja. Talidomidin Anti-angiogeenisten mutta ei anti – inflammatoristen metaboliittien/analogien havaittiin indusoivan poikasen alkio-raajavaurioita.32
Rikki Sinappi (SM) käytettiin kemiallisia myrkyllinen aine, World War I ja Irakin-Iranin sodassa 1980-luvun alussa’. Sillä on paikallisia ja systeemisiä vaikutuksia, jotka riippuvat ympäristöolosuhteista, altistuneista elimistä sekä altistumisen laajuudesta ja kestosta. Se on voimakas alkyloiva aine, jolla tiedetään olevan mutageenisia, karsinogeenisia vaikutuksia., Kallon ja väliseinän viat sekä raajojen epämuodostumat olivat yleisimpiä synnynnäisiä epämuodostumia liittyvät SM. Näiden epämuodostumien on oletettu johtuvan hermoromahdussolujen hallitsemattomasta siirtymisestä.33
Kiinassa, Lignosus rhinocerus (Tiger Maito sieni) on kallis perinteinen lääketiede käytetään hoitoon maksasyövän, krooninen hepatiitti ja mahalaukun haavaumia. Malesiassa, se on suosituin lääke sieni, jota alkuperäisyhteisöjen lievittää kuume, yskä, astma, syöpä, ruokamyrkytys, ja yleisenä tonic., Sieneä viljellään Etelä-Kiinassa, Thaimaassa, Malesiassa, Indonesiassa, Filippiineillä ja Papua-Uudessa-Guineassa. Sienen sklerotium on lääkearvoltaan aktiivinen osa. Rotalla testatut tämän sklerotial-jauheen erilaiset oraaliset pitoisuudet eivät osoittaneet genotoksisuutta, kuten aiemmin luultiin.34
Retinoiinihappo (RA) tai retinolia on aktiivinen metaboliitti vitamiinia ja on vastuussa kaikki bioaktiivisuus, jotka liittyvät tämän vitamiinia. Sillä on olennaisia merkinantorooleja nisäkkäiden embryogeneesissä., On jo pitkään todettu, että liiallinen altistuminen A-tai RA-vitamiinille aiheuttaa jyrsijöillä ja ihmisillä laajaa teratogeneesiä.35 RA catabolic CYP26 entsyymejä, estää teratogeenisia vaikutuksia aiheuttama hallitsematon jakautuminen RA erityisesti RA-herkkien kudosten, kuten raajojen ja kiveksissä.36
Isotretinoiini on erittäin tehokas suullinen lääke vaikean aknen hoitoon. Se on yleisimmin määrätty teratogeeninen lääke Yhdysvalloissa ja Kanadassa., Koska sen haittavaikutus ja tarve sen pitkäaikainen käyttö, useimmat potilaat osoittavat noudattamatta jättämistä ja jotkut kieltäytyvät ottamasta lääkettä.37
Meflokiini (MQ) on voimakas tehokas malarian lääke Plasmodium Falciparum. Se on turvallinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Alussa tiineyden Wistar rottia, MQ aiheuttama vähäinen laajentaminen sivusuunnassa kammiot aivojen ja munuaisten lantion yhdessä viivästyneen luutumisen sikiöistä. Raskaudenaikaista altistusta MQ: lle ei pidetä alkionetaalisena eikä teratogeenisena.,38
miltefosiini viskeraalisen leishmaniaasin hoidossa käytettävä lääke, mutta sen käyttöä haittaa sen mahdollinen teratogeenisuus. Riittävän jälkiehkäisyn kestosta naisilla mahdollisesti teratogeenisen lääkehoidon lopettamisen jälkeen käydään paljon keskustelua. Sillä 28päivä miltefosine hoito, hoidon ehkäisyä voi olla enintään 4 kuukautta vaikka lyhyempi hoito 2months voi olla riittävä.,39
tutkimus YHDYSVALLOISSA määrälliset hyödyt (elinajanodote voitot) ja riskit (efavirentsi-liittyvän teratogeenisyyden) liittyy käyttämällä efavirentsi HIV-tartunnan saaneet naiset hedelmällisessä iässä. Todettiin, että ei-efavirentsiin perustuvan ensimmäisen antiretroviraalisen hoidon käyttö saattaa vähentää antiretroviraalisen hoidon odotettavissa olevaa elinikää ja saattaa myös estää teratogeenisia tapahtumia.40
Ritodriini on lääke, jota käytetään ennenaikaisen synnytyksen pysäyttämiseen, se on jo poistettu Yhdysvaltain markkinoilta. Nifedipiiniä (Adalat) käytetään angina pectoriksen, verenpainetaudin, Raynaudin ilmiön ja ennenaikaisen synnytyksen hallintaan., Molempia tokolyyttejä käytettiin kokeellisesti sen teratogeenisen potentiaalin arvioimiseen sammakon alkiossa. Nifedipiinin todettiin olevan ritodriinia myrkyllisempi ja teratogeeninen. Ritodriini + nifedipiini-yhdistelmä oli kuitenkin vähentänyt pelkästään nifedipiinin toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia alkioihin.41
Ympäristön teratogeenisia yhdisteitä aiheuttaa vakavia sikiövaurioita, mutta niiden taustalla olevat biologiset mekanismit, joilla nämä kehityshäiriöitä ovat epäselviä., Linkki on havaittu välillä ympäristön stressi vastaus reitti ja tärkeimmät kehitykselliset geenit aikana kallon ja kasvojen kehityksen hiirillä.42 tolueeni on teollisuudelle välttämätön orgaaninen liuotin. Monet hedelmällisessä iässä olevien naisten altistuvat yhä enemmän tolueeni ammatillisissa asetukset (eli pitkän aikavälin, matala-pitoisuus altistus) tai hengitettynä väärinkäyttö (esim. episodimainen, humalahakuinen vastuut korkeat pitoisuudet). Väärinkäyttö tolueenialtistus mainitaan olevan teratogeenisempi kuin säännöllinen työperäinen altistus sikiön kehitykselle.,43
kadmium (Cd) on raskasmetallien epäpuhtaus ja teratogeeni. Cd-välitteistä teratogeenisuutta oli esiintynyt poikasen alkiossa endogeenisen typpioksidin (NO) heikentymisen, oksidatiivisen stressin lisääntymisen ja aktivoitujen apoptoottisten reittien vuoksi. Eksogeenisen NO: n lisääminen oli poistanut nämä Cd-välitteiset vaikutukset ja suojannut kehittyvää alkiota.44 myrkyllisyys saastuttava aine Nonyylifenoli (NP), yhteisestä Etelä-Amerikan toad Rhinella arenarum, oli raportoitu olevan vaihe- (alkioiden tai toukat) ja aika- (välitön, lyhyen aikavälin krooninen tai pitkäaikainen krooninen) riippuvainen., Tässä kokeellisessa työssä korostettiin altistusajan pidentämisen merkitystä, ja herkimmän vaiheen harkitseminen on välttämätöntä kemiallisten teratogeenisten aineiden biotestien suorittamiseksi.45
ketokonatsoli (KT), joka on voimakas antimykoottinen aine, vaikuttaa sen terapeuttisiin vaikutuksiin häiritsemällä steroidien biosynteesiä sieniseinissä. Se on raportoitu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen, kun sitä annetaan suurina annoksina., Prednisonin samanaikaisen lisäravinteen hoito paljasti vähennykset esiintyvyys KT aiheuttama kallon ja raajojen luuston epämuodostumia sekä suulakihalkio rotan.46
Raskausalkoholia pidetään teratogeenisena aineena.47 geneettistä tekijää näyttää vaikuttavan sikiön alkoholikirjon häiriöihin sekä ihmisillä että eläimillä.48-50 mikro-RNAs ja niiden kohdegeenit ovat mukana sikiön alkoholioireyhtymän patogeneesissä.51 jotkin sosioekonomiset riskitekijät (esim.alhainen sosioekonominen asema) ovat sallivia sikiön alkoholioireyhtymälle (FAS)., Nämä sallivat tekijät liittyvät biologisiin tekijöihin (esim.heikentynyt antioksidanttistatus), jotka yhdessä alkoholin kanssa aiheuttavat FAS/ alkoholiin liittyviä synnynnäisiä epämuodostumia (ARBDs) herkillä sikiöillä.52 korkea esiintyvyys silmän epämuodostumia, tuottama suullinen etanolin saanti hiiri malli, on erinomainen hyödyntäminen vihjeitä kokeiluja, joissa tekijät on annettu alkio, joka saattaa muuttaa etanoli on teratogeenisuudesta.,53
Äidin nikotiinin kulutus on teratogeeninen johtaa lisääntynyt esiintyvyys huomiota ylivilkkaushäiriö, masennus ja päihteiden alttiina lapsille ja nuorille. Onko nämä oireyhtymät johtuvat nikotiinin (savu) altistuminen itse tai geneettinen ja psykososiaalinen mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty.54 Tutkimuksista saatu korrelaatio teratogeenisia vaikutuksia alkoholin ja tupakan, ja riski peräaukon atresia. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kofeiini voi lisätä teratogeenisuutta näiden aineiden.,55
Kokaiinin väärinkäyttö merkittävästi vähentää sikiön paino, lisää epämuodostumia korko, ja lisää kuolleena syntyneiden määrä johtuu abruptio jälkeisten.56 cocaethylene tai ethylbenzoylecgonine muodostuu maksassa, kun kokaiinin ja alkoholin ovat samanaikaisesti nautittuina; jokainen on voimakas stimulantti ja dopamiinin takaisinoton esto, joka on enemmän myrkyllisiä sydänlihaksen soluja kuin kokaiini yksin. Hyvä ravitsemus on erittäin tärkeää synnynnäisten poikkeavuuksien ja sikiön kuoleman ehkäisyssä.57
Äitien terveys ongelmia,
Äidin sairaudet kuten diabetes ovat suuri huolenaihe raskauden aikana., Teratogeneesi Liittyy olemassa olevaan ja raskausdiabetekseen. Synnynnäisten poikkeavuuksien riski kasvaa ylipainoisten diabeetikkonaisten jälkeläisissä. Biguanidien käyttöön voi liittyä muita perinataalisia haittavaikutuksia. Muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden käyttöä ei suositella raskauden aikana. Terveellinen ruokavalio ja säännöllinen liikunta voivat auttaa optimoimaan raskautta edeltävää painoa ja vähentämään synnynnäisten poikkeavuuksien riskiä., Diabetes mellitusta sairastavien naisten on osallistuttava hedelmöitystä edeltävään neuvontaan monitieteisen tiimin kanssa, optimoitava yleinen terveys ja glykeeminen kontrolli sekä tarkasteltava synnynnäisten poikkeavuuksien riskejä.58 Sydän-ja hermostoputken viat ovat yleisimpiä epämuodostumia on havaittu sikiöiden pre raskausajan diabeetikko äidit.59
raskaana olevien multippeliskleroosia sairastavien naisten tulee harkita huolellisesti hoidon jatkamisen riskejä ja hyötyjä sekä äidin että sikiön terveydelle., Immunosuppressiiviset mitoksantroni ja fingolimodi ovat teratogeenisia, ja niitä tulee määrätä vain tiukan tehokkaan ehkäisyn avulla. Käyttö glatirameeriasetaatti (GA), interferoni beta-1a (IFNß-1a), ja natalitsumabi ei ole osoittanut epämuodostumia viittaavia teratogeenisuudesta.60
raskaana olevilla nivelreumapotilailla immuunimoduloivien lääkkeiden käyttö on vähäistä optimaalisten tulosten mahdollistamiseksi. Tulehduskipulääkkeitä tulee välttää raskauden kolmannella kolmanneksella. Kortikosteroideja voidaan käyttää pienimmällä tehokkaalla annoksella koko raskauden ajan., Malarialääkkeet, sulfasalatsiini ja atsatiopriini ovat turvallisia vaihtoehtoja tässä tilassa. Metotreksaatti ja leflunomidi ovat vasta-aiheisia, koska ne ovat teratogeenisiä.61
on jonkin verran näyttöä siitä, että synnynnäisten epämuodostumien riski on hieman suurentunut astmaa sairastaville naisille syntyneillä lapsilla, vaikka sitä ei katsota astmalääkkeiksi. Yleisesti käytetyt astmalääkkeet ovat yleensä turvallisia. Kohtalaista teratogeenista kromonien riskiä on raportoitu.62 Liiallinen deksametasonia (Dex) ylläpitäjä osaksi raskaana hiirillä aikana kitalaen kehitystä havaittiin aiheuttavan korkea ilmaantuvuus suulakihalkio., B12-vitamiinin on raportoitu ehkäisevän Dex: n teratogeenisia vaikutuksia.63
