4.1.2 Genomista Poistetaan Eksonin 3 Kasvuhormonin Reseptorin (d3-GHR)
Eksonin 3 GHR on reunustaa kaksi lähes identtistä retroelements koostuu 251 bp, jotka sijaitsevat 577 ja 1821 bp päässä eksonin, vastaavasti. Joillakin henkilöillä on homologinen rekombinaatio näistä kahdesta retroelementistä, ja ne tuottavat 2.,7-kb poistetaan, synnyttää kaksi eri isoentsyymejä, että GHRGHR: koko-pituus GHR, joka säilyttää eksonin 3 (fl-GHR tai fl/fl), ja eksonin-3-poistettu GHR (d3-GHR), joka on joko homotsygootti (d3-vitamiini/d3) tai heterotsygoottisia (fl/d3). Poistetaan eksonin 3 tuottaa puute aminohappo jäämiä 7-28 ja aminohappo korvaaminen A6D lähellä N-päähän.73 Tämä aiheuttaa hienovarainen conformational muutokset solunulkoinen verkkotunnuksen, jotka eivät vaikuta affiniteetti, sitova kapasiteetti, tai sisäistämisen sekä GHR-isoentsyymejä, mutta mikä voisi helpottaa ligandin aiheuttama aktivointi GHR (Fig. 1).,73,80 Noin 50% länsimaisesta väestöstä on homotsygoottisia fl-GHR, 30-40% on heterotsygoottinen (fl-GHR/d3GHR) ja 10-20% on homotsygoottinen d3-variantti.73,80
alustavien tutkimusten mukaan tällä poistolla ei ollut merkittävää vaikutusta GHRs-funktioon.81,82 Kuitenkin, myöhemmät raportit osoittivat sen yhdistyksen kanssa ero GH transduktio.80
In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, miten transkription aktiivisuutta homo – ja heterodimers d3-GHR on noin 30% korkeampi kuin fl-GHR homodimers.,80 tältä osin kliinisiä tutkimuksia GH-puutteellinen lasten kuljettaa d3-GHR variantti on raportoitu paremman hoitovasteen ihmisen rekombinantti GH.80,83 Vuonna GH-puutteellinen aikuiset, kuitenkin, jotkut tutkimukset,84,85, mutta ei kaikki,86 ovat osoittaneet, että suurempi herkkyys GH hoito d3-GHR kantajia.
Useita tutkimuksia, enimmäkseen monikeskustutkimus, retrospektiivinen, ja suhteellisen pieni määrä potilaita, on osoitettu vaikutus d3-GHR-alleeli vuonna akromegalia.,87-96 Potilaiden kuljettaa d3-GHR variantti esillä läheinen suhde seerumin GH ja IGF-I-pitoisuudet, erityisesti, tietyn IGF-I-pitoisuus seerumissa, GH-tasot olivat alhaisemmat d3-GHR kantajia.87 Vastaavasti, läsnäolo d3-GHR liittyi korkeampi taajuus biokemiallisia poikkeavien tulokset, kohonneet IGF-I-tasot, mutta normaali GH, sekä aikana SSA hoito, ja jälkeen kirurgisia toimenpiteitä. Tässä suhteessa sarja 84 potilaat, joilla on akromegalia, 70% niistä, jotka esitetään biokemiallisia poikkeavien tulokset olivat d3-GHR-alleelin kantajia.,90 lisäksi yksi suurimmista sarja acromegalic potilaiden yksi keskus,89 potilaat, joilla on heterodimers d3/fl-GHR, ja erityisesti ne, joilla on homodimers d3-vitamiini/d3-GHR esitteli aktiivisempi tauti, korkeampi diabetes, ja pienempi todennäköisyys saavuttaa riittävä biokemiallisia ohjaus joko leikkaus, SSA ja/tai sädehoitoa. Lisäksi IGF-I-tasot olivat korkeammat homo-ja heterotsygoottisilla D3-GHR-potilailla verrattuna potilaisiin, joilla oli fl-GHR-alleeli., Lisäksi, riittämätön biokemiallisia ohjaus havaittiin 54% potilaista, jotka olivat fl/fl-GHR, 55% niistä, joilla d3/fl-GHR, ja 77% potilaista, jotka olivat homotsygoottisia d3-GHR-alleeli. Tämä tutkimus ehdotti, että paras ennustaja pysyviä kohonneet IGF-I-tasot hoidon aikana tai sen jälkeen oli läsnäolo d3-GHR-alleelia, jopa parempi ennustearvo kuin pohjapinta GH/IGF-I-tasot, ikä, tai kasvaimen kokoa.89
d3-GHR: n mahdollista roolia akromegaliassa ja sen lopputulosta on käsitelty erityisesti useissa tunnetuissa tutkimuksissa.,89-91,94,97,98 Yksikään niistä ei löytynyt merkittäviä yhdistyksen välillä esiintymisen tämä alleeli ja pohjapinta-tai biokemialliset ominaisuudet, vaikka hienoisia eroja löytyi koskevat paino, painoindeksi, ja prosenttiosuus macroadenomas kaksi heistä.,91,94 Siirtymässä mahdollisuudet vaikuttaa tämän eksonin poistetaan kehittämisessä perussairaus aikana pitkän aikavälin seuranta, joissakin tutkimuksissa on kuvattu suurempi esiintyvyys osteoarthropathy, selkärangan murtumia, dolicocolon, ja paksusuolen polyypit, sekä suurempi todennäköisyys säilyttää normaali toleranssi glukoosi, kantajia d3-GHR variantti.,92,93,97
Osalta hoitovaste PEG, kahdessa tutkimuksessa,91,94, jossa potilaat saivat PEG yksinään, kantajia d3-GHR-alleeli esillä paremman vastauksen: IGF-I-normalisointi tapahtui aiemmin ja tarvittavat PEG-annos oli 21-27% pienempi. Samaan aikaan monikeskustutkimus, jossa suoritetaan ryhmämme,94 monimuuttuja-analyysi osoitti, että läsnäolo d3-GHR-alleelia ja miessukupuoli olivat vain kaksi asiaa ennustavat PEG annos tarpeen saavuttaa IGF-I-normalisointi (Taulukko 1).,30,94 Toinen monikeskustutkimus, jossa suoritetaan Italiassa 127 acromegalic potilaalla (49% heistä oli yhdistelmähoito SSA + PEG), ei löytänyt yhdistyksen välillä esiintymisen d3-GHR-alleeli, ja hoitovaste PEGIN kanssa, joko yksinään käytettynä tai yhdessä järjestelmien SSA.,95 Kuitenkin, koska on havaittu poikkeama Hardy–Weinbergin tasapainon d3-GHR-genotyypin jakelu tutkimuksessaan, samoin kuin aiemmat, he ehdotti, että yhdistys d3-GHR variantti-fenotyyppi, joka on ominaista kestävyys perinteisiä hoitoja ja vaikeuksia disease control.95
Taulukko 1. Pegvisomantin annoksiin vaikuttavat tekijät.,ires korkeampi PEG annokset
Lyhenteet: GH, kasvuhormoni; IGF-I, insuliinin kaltainen kasvutekijä; PEG, pegvisomanttia; d3-GHR, eksonin-3-poistettu GH-reseptorin; GHBP, kasvuhormoni sitova proteiini; SSA, somatostatiinin analogit.,
sovitettu Ref. .
yhteenvetona, poistetaan eksonin 3 GHR potilailla, joilla on akromegalia vaikuttaa vaikuttaa kliinisen kuvan sairaus, sen vakavuus, ja ehkä vastaus PEG. Tässä suhteessa toiminnallisesti aktiivisemman D3-GHR: n tukkeutuminen voi määrittää suuremman vaikutuksen kuin syntyperäisen FL/fl-GHR: n tukkeutuminen, jolla on pienempi toiminnallinen aktiivisuus., Mahdollisia selityksiä epäjohdonmukaisuuksia havaitaan tuloksia eri tutkimuksissa voivat koskea siihen, että eksonin 3 poistetaan GHR-geenin on vielä rajallinen vaikutus clinical endocrinology,99 tai koska tutkimuksissa on mukana pieni ja heterogeeninen ryhmä acromegalic potilailla. Joka tapauksessa tutkimukset, jotka erityisesti käsitellä merkitys ja kliinistä merkitystä d3-GHR vuonna akromegalia tarpeelliseksi avata uusi portti kohdennettuja hoitoja perustuu pharmacogenomics, jotta voidaan mukauttaa ja yksilöllistää hallinta tämä harvinainen sairaus.
