Good Mood

INSULIININ eritystä lisäävät lääkeaineet

Sulfonyyliureat on pisin ennätys käyttöä diabeteksen hoidossa ja ovat kehittyneet viimeisten 50 vuoden aikana ensimmäisen-, toisen-ja kolmannen sukupolven tekijöille. Sulfonyyliureat lisäävät insuliinin eritystä sitoutuessaan β-solukalvon reseptoreihin sulkemaan SUR1/Kir6.2 kanavaa. Verensokeria alentava osuus on 0.,5-2% A1C vähentäminen, mutta koska seuraava hyperinsulinemia, painonnousu ja hypoglykemia ovat edelleen tärkein ei-toivottuja haittavaikutuksia. Viime sukupolven sulfonyyliureat on väitetty, käyttää joitakin vaikutuksia rasva-profiili, C-reaktiivinen proteiini, tuumorinekroositekijä-α -, ja plasma-aktivaattorin inhibiittorin (PAI)-1 pitoisuus, mutta nämä havainnot ovat rajalliset pieni koko-tutkimuksen kanssa epävarma kliinisistä vaikutuksista. Saatavilla olevat tutkimustulokset perustuvat pitkälti ensimmäisen ja toisen sukupolven sulfonyyliureoihin ja ovat johtaneet ristiriitaisiin tuloksiin., Yliopiston Ryhmä Diabetes-Hankkeen tutkimuksessa (16) ehdotti, lisääntynyt CV-riski potilailla, joilla tolbutamidin, ensimmäisen sukupolven sulfonyyliurean. Tuloksia on arvosteltu laajasti tutkimuksen suunnitteluvirheiden perusteella. Lisäksi, jotkut todisteet viittaavat suurempi riski kuolleisuuteen ensimmäisen sukupolven sulfonyyliureat verrattuna uudempiin.

paljon keskustelua sytytti marginaalisesti merkittävä 16% (P = 0.,052) vähentää kuolemaan johtava ja kuolemaan johtamaton sydäninfarkti vuonna UKPDS, jossa chlorpropamide, glibenklamidi, tai glipitsidin käytettiin alkuvaiheen hoito on äskettäin diagnosoitu mutkaton diabeetikoilla (1). Tämä vaikutus saavutettiin kuitenkin 4-5 kg: n painon noustessa seurannan aikana. Onko löytäminen on nähtävä positiivisena yksi tai ei voi jäädä ratkaisematta, mutta se sulkee pois haitallinen vaikutus johdettu sulfonylureas on CV riski, jotain, joka oli paljon pelätty perusteella laivastoja vaikutuksia nämä aineet haiman ja sydämen K-Atpaasi-kanavia., Vuorovaikutus sydämen SUR2A/Kir6 kanavia voi heikentää iskeeminen esivakautus -, paljastaen potilaiden lisääntynyt SEPELVALTIMOTAUDIN riski. Toisaalta, kokeelliset tulokset osoittavat, että esto sarcolemmal K-Atpaasi kanavia vähentää esiintyvyys tappava kammion rytmihäiriöt ja parantaa selviytymistä sekä aikana akuutti sydäninfarkti ja reperfuusiota (17). Lisäksi vajaatoiminta sydämen iskeeminen esivakautus-ei näytä esiintyä enemmän valikoiva, sulfonyyliureoiden, esimerkiksi glimepiridin ja gliklatsidin., Jälkimmäisellä on väitetty olevan jonkin verran antioksidantti-ja antitromboottista aggregatorista vaikutusta, ja se edustaa diabeteslääkityksen pohjaa ENNAKKOTUTKIMUKSESSA (11). Tutkimus osoitti, että intensiivinen glukoositasapainon aloitetaan gliklatsidi, mutta säilyttää lisäämällä useita diabeteslääke tarvittaessa johti paikalla, mutta ei merkittävällä 6% vähentäminen merkittävä makrovaskulaariset tapahtumia (riskisuhde oli 0,94, 95% CI 0.84–1.06, P = 0.32)., Yhteensä, se on mahdollista päätellä, että vaikka ei ole mitään tietyt sydäntä vaikutus voi johtua sulfonyyliureat, ne eivät näytä olevan aihetta huoleen, varsinkin jos uusin yhdisteet on valittu. Tätä näkemystä tukee laaja retrospektiivinen analyysi, jossa ei onnistuttu tunnistamaan selkeää turvasignaalia. Esimerkiksi, analyysi tietokannat Diabetes Tarkastuksen ja Tutkimuksen Tayside Skotlanti (DARTS) ja Lääke-ja Seuranta-Yksikkö (MUISTIO) (18) ehdotti korkeampi CV sairastuvuus ja kuolleisuus sulfonyyliurean-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna niihin, metformiinia., Päinvastoin, Gulliford ja Latinovic (19) ei näytä merkittävä riskisuhde kaikille-aiheuttaa kuolleisuus diabeetikoilla, joita hoidettiin sulfonyyliureat verrattuna niihin, joita hoidettiin metformiinilla (HR 1.06, 95% CI 0.85–1.31; P = 0.616).

Meglitinidien voidaan pitää kehitys sulfonyyliureat, koska ne ovat peräisin nonsulfonylureic komponenttina sulfonyyliureat., Samanlainen jälkimmäinen, repaglinidi ja nateglinidi parantaa insuliinin eritystä, joka sitoo β-solujen sulfonyyliurean reseptorin mutta tasolla eri alayksikköön, mikä lisää nopean vaikutuksen alkamisen, lyhyempi puoliintumisaika, ja enemmän fysiologisia ateria-liittyvän insuliinin eritys alentunut riski saada vakava hypoglykemia. Meglitinidihoitoon liittyy 0,5-0,8% A1C: n pieneneminen., Pienikokoinen tutkimukset ovat osoittaneet, rajallinen vaikutus rasva-profiili, PAI-1, lipoproteiini(a), homokysteiini, C-reaktiivinen proteiini, ja interleukiini-6: n pitoisuus, samanlainen, jos ei hieman parempi, kuin mitä on havaittu sulfonyyliureoiden (20). Meglitinidien tehoa aterianjälkeisen hyperglykemian hallinnassa on jonkin verran korostettu sulfonyyliureaan verrattuna, mikä on yhdistetty suurentuneeseen CV-riskiin. Kahdentoista kuukauden hoito diabeetikoilla, joilla on repaglinidi tai glyburide oli liittynyt vastaavia vähentäminen A1C (-0.,9%) mutta pienempi aterianjälkeinen glukoosi entisen kanssa (148 vs. 180 mg/dl). Hoidon repaglinide liittyi myös suurempi osuus potilaita, joilla regressio (>0.020 mm) kaulavaltimon intima-median paksuus (52 vs. 18%, P < 0.01) (20). Meglitinidivaikutuksista suuriin CV-tapahtumiin ei ole vielä tietoa., Nateglinidi ja Valsartaani-Heikentynyt glukoosinsieto Tuloksia Tutkimus (NAVIGATOR) on monikansallinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu plasebo-kontrolloitu pakko titraus, 2 × 2 factorial design-tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, onko hoito on joko agentti voi estää kehitystä tyypin 2 diabetes ja/tai vähentää riskiä CV tauti (21). Kokeiden tuloksia odotetaan vasta vuoden 2009 lopussa.,

Metformiinin

insuliiniresistenssi on keskeinen patogeneettinen mekanismi type-2 diabetes, joka ei ainoastaan edistää kehitystä hyperglykemia mutta myös antaa riippumaton riski CV tauti. Lisäksi insuliiniresistenssi on tärkeä rooli kehitettäessä monien häiriöiden kattava metabolinen oireyhtymä (22). Siksi insuliiniherkistäminen on houkutteleva hoitomuoto pyrittäessä parantamaan hoitotasapainoa ja pienentämään CV-riskiä.

metformiini on ollut ainoa herkistäjä, jota on ollut saatavilla jo vuosia., Sillä on yleinen vaikutus maksan insuliiniherkkyyteen, vaikka jotkut vaikuttavat myös luustolihaksiin ja rasvakudokseen. Metformiini voi alentaa A1C-arvoa 0,5–1,5% ja kykenee hyödyllistä, vaikkakin vaatimaton vaikutuksia perinteinen CV riskitekijöitä vähentämällä verenpainetta (23), parantaa rasva-profiili, ja ylläpitää, jos ei alentaa, kehon paino johtuu lievä anorexiant vaikutus., Monet tutkimukset, vaikka ei ne kaikki ovat osoittaneet, että metformiini voi vähentää oksidatiivista stressiä ja lipidiperoksidaatiota, parantaa pro-fibrinolyyttisen valtion vähentämällä liikkeellä tasoilla PAI-1: n ja von Willebrand-tekijä, estävät verihiutaleiden aggregaatiota, pienempi matala-asteista tulehdusta, ja parantaa endoteelin toimintaan. UKPDS: n myönteiset tulokset on otettu huomioon näiden pleiotrooppisten vaikutusten perusteella. Sekundaarinen analyysi 342 ylipainoisesta diabeetikosta, joita hoidettiin metformiinilla (Kuva., 1) osoitti suurempi myönteinen vaikutus kaikkien diabetekseen liittyvien end pistettä, mukaan lukien 39% riskin pieneneminen sydäninfarkti (P = 0.01) verrattuna 951 saaneilla potilailla sulfonyyliureoiden tai insuliinin (24). Näiden tulosten perusteella ja retrospektiivinen analyysi (19), on sydäntä vaikutus metformiinin on väitetty (25) ja metformiinia, hoito on tullut standardi ensilinjan hoito lähes kaikki kansalliset ja kansainväliset ohjeet.,

Tiatsolidiinidionien

– Sekoite (TZDs) ovat agonistit peroksisomiproliferaattorin aktivoitu reseptorien (PPAR)-γ, joka tehostaa insuliinin toimintaa pääasiassa rasvakudoksesta, jossa on suotuisa vaikutus kohdistuu luurankolihaksiin ja maksaan sekä (26). Pääosa prekliiniset sekä pieni-koko kliiniset tutkimukset ovat keskittyneet CV markkereita tai väli ateroskleroosin tulokset tarjoavat perustan postulating mahdollisia myönteisiä vaikutuksia näiden lääkkeiden CV riski diabeetikoilla., Tällaisesta taustasta on keskusteltu laajasti McGuiren ja Inzucchin tuoreessa katsauksessa (27).

tyypillinen A1C vähentämiseen liittyvät käyttö rosiglitatsonin ja pioglitatsonin vaihtelee välillä 1.0 ja 2.0%, mutta lääke-erityisiä muutoksia rasva-profiili on kohdistama kaksi huumeita., Head-to-head vertailu ja meta-analyysi saatavilla olevista tutkimuksista (28), se oli todettu, että pioglitatsonilla alentaa triglyseridejä ja lisää HDL-kolesterolia, neutraali vaikutus LDL-kolesterolia, kun taas rosiglitatsonihoitoon liittyy nousu HDL sekä kokonais-ja LDL-kolesterolia, neutraali vaikutus triglyseridit. Näiden lisäksi metabolisia vaikutuksia, TZDs voi alentaa verenpainetta, vähentää mikroalbuminuria (29), ja käyttää anti-inflammatorisia ja anti-oksidatiivisen toimintaa sekä lisätä adiponektiini tasoilla.,

kuten edellä mainittiin, positiivisia vaikutuksia on havaittu CV: n välitavoitteiden suhteen. Esimerkiksi TZD-hoito on ensisijaisesti parantaa endoteelin toimintaan, suurempi määrä diabeetikoilla, joilla on regressio kaulavaltimon intima-media paksuus, ja vähemmän uudelleen ahtauma jälkeen sepelvaltimon stentin istutusta. Viime aikoina PERISCOPE tutkimuksessa verrattiin vaikutus pioglitatsonin ja glimepiridin etenemistä ateroskleroosin, jonka intravaskulaarinen ultraääni tyypin 2 diabeetikoilla ja sepelvaltimotautiin (30)., Pioglitatsonilla todettiin merkitsevästi vähemmän sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemistä kuin glimepiridihoidolla.

useita laajamittainen satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, vain tulokset Ennakoiva pioglitatsonia Kliinisessä tutkimuksessa makro-ja Verisuoni Tapahtumiin (ENNAKOIVA) oikeudenkäynti (31) ja välianalyysi Rosiglitatsonin Arvioida Sydämen Tulos, ja Asetukseen glycemia Diabetes (ENNÄTYS) (32) oikeudenkäynti on ollut toistaiseksi julkaistu., ENNAKOIVA oikeudenkäynti oli kaksoissokkoutettu plasebo-kontrolloitu tutkimus suoritetaan 5,238 diabeetikoilla, joilla oli todettu makrovaskulaariset komplikaatiot satunnaistettiin joko 45 mg/vrk pioglitatsonia tai lumelääkettä lisätään olemassa olevaa diabeteslääkitystä. Lumelääkkeeseen verrattuna pioglitatsoni hoitoon liittyi pienempi A1C (-0.6%), triglyseridit (-21 mg/dl), systolinen verenpaine (-3 mmHg), ja korkeampi HDL-kolesteroli (3.9 mg/dl). Vähentää merkittävästi ennalta toissijainen yhdistetty päätetapahtuma kaikki kuolinsyyt, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, ja aivohalvaus (HR 0.84, 95% CI 0.72–0.,98; P = 0.027) oli löytynyt, vaikka ensisijainen composite end point (kaikki kuolinsyyt, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, aivohalvaus, suuri jalka amputaatio, akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, sydämen tai jalkojen revaskularisaation) ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (31). Post hoc-analyysissä potilailla, joilla on sydäninfarkti osoitti myös merkittävä myönteinen vaikutus pioglitatsonin on ennalta määritellyissä päätepiste kuolemaan johtava ja kuolemaan johtamaton sydäninfarkti (20% riskin pieneneminen; P = 0.045) ja akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (37% riskin pieneneminen; P = 0,035)., Potentiaalia vähentää ateroskleroosin riski liittyy pioglitatsoni tukee meta-analyysi 19 kontrolloituja tutkimuksia osoittaa pienempi riski yhdistetty kuolema/sydäninfarkti/aivohalvaus (HR 0.82, 95% CI 0.72–0.94; P = 0.005) (33).

Ole valmis pitkän aikavälin tutkimuksissa diabeetikoilla on tällä hetkellä saatavilla rosiglitatsonin. LEVY-oikeudenkäynti on toistaiseksi kirjattu tilastollisesti merkitsevä ero riski sairaalahoitoa (RISKISUHDE 1.08, 95% CI 0.89–1.13, P = 0.43) tai kuolleisuuteen (HR 0.83, 95% CI 0.67–1.27, P = 0.46), koska CV aiheuttaa (32)., Lopullisessa tutkimusraportissa (34) tulokset on pääosin vahvistettu. Välianalyysin sai julkaisemalla Nissen meta-analyysi (35) raportointia merkittävästi sydäninfarktin riskiä (odds ratio 1.43, 95% CI 1.03–1.98, P = 0.03) ja paikalla, mutta ei merkittävällä lisätä riskiä CV-kuolleisuus (odds ratio 1.64, 95% CI 0.98–2.74, P = 0.06)., Raportti herätti paljon keskustelua rajoituksista johtuen tilastollinen analyysi (27) ja laukaisi edelleen uudelleenarviointia saatavilla olevat tiedot johtavat epävarma vaikutus rosiglitatsonin sydäninfarktin ja kuoleman CV syyt (36).

Riippumatta turvallisuus signaali sydäninfarktin riski, sekä TZDs on osoitettu aiheuttavan painonnousua, nesteen kertyminen ja turvotus ja mahdollisesti pahentaa alkava sydämen vajaatoiminta (CHF). PROAKTIIVISESSA tutkimuksessa sairaalahoitoa CHF-hoitoon esiintyi 5, 7%: lla pioglitatsonihoitoa saaneista potilaista verrattuna 4: ään.,1% hoidettiin lumelääkkeellä (P = 0.007), jossa ei ole selvä nousu sydämen vajaatoiminta–kuolleisuutta (25 vs. 22 tapausta) (31). ENNÄTYS tutkimus, esiintyvyys sairaalahoitoa CHF oli suurempi rosiglitatsonia saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä (1.7 vs. 0.8%; P = 0.006) (32).

tällaisen ristiriitaisen skenaarion kanssa, miten voimme sitten sovittaa yhteen positiiviset ja negatiiviset signaalit TZDS: n tehosta ja turvallisuudesta CV-riskissä? Tähän ei ole selvää vastausta, mutta useat kontrolloidut tutkimukset potilailla, joilla on erilainen CV-riski, ovat edelleen käynnissä., Vaikka näitä tutkimuksia on seurattava huolellisesti, niiden tuloksia tarvitaan paljon, jotta voidaan arvioida paremmin TZDs: n todellista vaikutusta tyypin 2 diabeteksen ANSIOLUETTELORISKIIN. Opetus on kuitenkin jo saatavilla. Huolellinen valinta potilaat todellakin ei vain voi vähentää riskiä vakavia haittavaikutuksia (erityisesti, CHF) (37), mutta se voi myös tunnistaa ne henkilöt, joille suurempi aineenvaihdunnan ja CV hyöty voi olla varmoja.,

α-Glukosidaasin estäjät

α-glukosidaasin estäjät vaikuttavat estämällä toiminnan suoliston α-glukosidaasin, joka hydrolysoi ruokavalio-johdettu oligosakkaridit ja polysakkaridit. Tämän seurauksena ne hidastavat hiilihydraattien pilkkoutumista ja imeytymistä ja vähentävät aterianjälkeistä glukoosiretkeä. Tämä glukoosia alentava vaikutus vähentää A1C-arvoa 0,5-0,8%. Tuore meta-analyysi Hanefeld et al. (38) vahvistaa, että yhdessä parantunut glykeeminen kontrolli, akarboosin kanssa voi myös alentaa triglyseridipitoisuus, kehon paino, ja systolinen verenpaine., Kun Acarbose-valmistetta käytetään henkilöille, joilla on heikentynyt glukoosin sietokyky, se hidasti kaulavaltimon intima-media-paksuuden etenemistä vähentämällä sen vuotuista kasvua 50% lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi STOP-NIDDM oikeudenkäyntiä, suuri monikeskustutkimus double-blind, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa suoritetaan arvioida diabeteksen ennaltaehkäisyyn, jonka akarboosin kanssa potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsieto, vähentää merkittävästi sydäninfarktin riskiä (HR 0.09, 95% CI 0.01–0.72, P = 0.02) ja 34%: n suhteellinen riskin väheneminen esiintyvyys uusia tapauksia verenpainetauti (HR 0.66, 95% CI 0.49–0.89; P = 0.,006) havaittiin (39). Vaikka nämä tulokset vaativat lisävahvistusta (40), on tutkittu mekanismeja, jotka voivat selittää tämän myönteisen vaikutuksen (41). Merkittävä vaikutus johtuu ehkäisy nopea nostaa aterian jälkeisen hyperglykemian, mikä vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusreaktio -, fibrinogeeni-pitoisuus, makrofagi kiinnittyminen endoteeliin, ja endoteelin toimintaan. Tästä näkökulmasta kiinnostavia ovat metiglinidien kanssa saatujen tulosten yhtäläisyydet, ts., toinen terapeuttinen lähestymistapa liittyy tehokkaampi aterian jälkeisen glykeemisen kontrollin. Molempien hoitojen on osoitettu parantavan kaulavaltimon intima-median paksuuden regressiota (20).