KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Rifaximin on antibakteerinen lääke .
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
terveillä koehenkilöillä keskimääräinen aika päästä peakrifaximin plasmassa oli noin tunti ja keskimääräinen Cmax vaihteli 2,4-4 ng/mL, kun kerta-annoksena ja toistuvina annoksina XIFAXAN 550 mg.,
Travelers Ripuli
Systeeminen imeytyminen XIFAXAN (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa)on arvioitu 13 koehenkilöt altistettiin shigelloosi Päivinä 1 ja 3 kolmen päivän hoitojakso. Rifaksimiinin pitoisuudet plasmassa ja poistot olivat pieniä ja vaihtelevia. Ei ole todisteita siitä, kertyminen rifaximinfollowing toistuva annostelu 3 päivää (9 annosta). Plasman rifaximinconcentrations kun pelattu 3 ja 9 peräkkäistä annosta vaihteli 0.81 3,4 ng/mL onDay 1 ja 0,68 2,26 ng/mL 3.Päivänä. Vastaavasti AUC0-viimeiset arviot olivat 6,95± 5,15 ng•h/mL päivänä 1 ja 7,83 ± 4.,94 ng•h/mL päivänä 3. XIFAKSAANI ei ole käyttökelpoinen systeemisten bakteeri-infektioiden hoidossa, koska suun kautta annettu systeeminen altistus on vähäistä .
Maksan Enkefalopatia
Tarkoittaa rifaximin altistus (AUC τ) potilailla, joilla on ahistory HÄN oli noin 12-kertaa suurempi kuin havaittu healthysubjects. Potilailla, joilla on esiintynyt HÄN, keskimääräinen AUC potilailla, withChild-Pugh-Luokka C maksan vajaatoiminta oli 2-kertaa suurempi kuin potilailla, withChild-Pugh-Luokka A maksan vajaatoiminta .,
Ärtyvän Suolen Oireyhtymä liittyy Ripuli,
potilailla, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä ja ripuli(IBS-D), joita hoidettiin XIFAXAN 550 mg kolme kertaa päivässä 14 päivää, mediaani Tmaxwas 1 tunti ja keskimääräinen Cmax ja AUCtau olivat yleensä verrattavissa inhealthy aiheista. Toistuvien annosten jälkeen IBS-D-potilailla AUC oli 1,65-kertainen verrattuna päivään 1 (Taulukko 2).,
Taulukko 2: Keskimääräiset (± SD) Farmakokineettiset Parametrit ofRifaximin Seuraavat XIFAXAN 550 mg Kolme Kertaa Päivässä IBS-D-Potilaiden andHealthy Aiheista
Ruoan Vaikutus Terveillä Henkilöillä,
rasvaisen aterian kulutetaan 30 minuuttia ennen XIFAXANdosing terveillä koehenkilöillä viivästynyt mean time to peak plasma concentrationfrom 0.75 1,5 tuntia ja lisääntynyt systeeminen altistus (AUC-arvo) ja rifaximinby 2-kertaiseksi, mutta ei merkittävästi vaikuttanut Cmax-arvoon.
jakautuminen
rifaksimiini sitoutuu kohtalaisesti ihmisen plasman proteiineihin. Invivo, keskimääräinen proteiinisitoutumissuhde oli 67.,5% terveillä koehenkilöillä ja 62% maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, kun XIFAKSAANIA annettiin.
eliminaatio
rifaksimiinin keskimääräinen puoliintumisaika terveillä koehenkilöillä atsteady-tilassa oli 5, 6 tuntia ja IBSD-potilailla 6 tuntia.
metabolia
in vitro-tutkimuksessa rifaksimiini metaboloitui pääasiassa byCYP3A4. Rifaksimiinin osuus plasman radioaktiivisuudesta oli 18%, mikä viittaa siihen, että imeytynyt rifaksimiini metaboloituu laajalti.
erittyminen
massatasetutkimuksessa, kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille oli annettu 400 mg 14C-rifaksiminoraalisesti 96.,94% yhteensä elpyminen, 96.62% ja theadministered radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen enimmäkseen muuttumattomana drugand 0.32% erittyi virtsaan pääasiassa metaboliitteina kanssa 0.03% kuin theunchanged lääke.
Sapen erittymistä rifaximin ehdotti aseparate tutkimuksen, jossa rifaximin oli havaittu sappi aftercholecystectomy potilailla, joilla on ehjä ruoansulatuskanavan limakalvolla.
erityisryhmät
Maksan Vajaatoiminta
systeeminen altistuminen rifaximin oli selvästi elevatedin potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.,
rifaksimiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joilla oli ahistory, kun XIFAKSAANIA annettiin 550 mg kahdesti vuorokaudessa.Farmakokineettiset parametrit liittyivät suureen vaihtelevuuteen ja keskimääräiseenrifaksimiinialtistukseen (AUC τ) potilailla, joilla hänellä oli aiemmin ollut korkea vaste terveillä koehenkilöillä. Keskimääräinen AUC τ potilailla, withhepatic vajaatoiminta Child-Pugh-Luokka A, B, ja C oli 10-, 14-ja 21-foldhigher, vastaavasti, verrattuna terveillä henkilöillä (Taulukko 3).,
Taulukko 3: Keskimääräiset (± SD) Farmakokineettiset Parametrit ofRifaximin Vakaassa Tilassa Potilailla, joilla on ollut Maksan Encephalopathyby Child-Pugh-Luokka*
Munuaisten Vajaatoiminta
farmakokinetiikkaan rifaximin potilailla, withimpaired munuaisten toimintaan ei ole tutkittu.
lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset
muiden lääkkeiden vaikutus Rifaksimiiniin
in vitro-tutkimus viittaa siihen, että rifaksimiini on CYP3A4: n substraatti.
rifaksimiini on P-glykoproteiinin,OATP1A2: n, OATP1B1: n ja OATP1B3: n substraatti in vitro. Rifaksimiini ei ole OATP2B1: n substraatti.,
Siklosporiini
In vitro läsnäollessa P-glykoproteiinin estäjän,verapamiilin, että efflux-suhde rifaximin oli vähentynyt yli 50%. Vuonna kliininen huumeiden vuorovaikutuksen tutkimuksessa Cmax varten rifaximin oli kasvanut 83-kertainen,0.48 40,0 ng/mL, AUC∞: lle oli lisääntynyt 124-kertainen, 2.54 to314 ng•h/mL annettaessa kerta-annos XIFAXAN 550 mg yhden 600 mg siklosporiinia, on P-glykoproteiinin heikko estäjä .
Siklosporiini on myös OATP-estäjä, rintojen cancerresistance proteiinin (BCRP) ja heikko CYP3A4-estäjä., Ei tiedetä, estääkö siklosporiini jokaisen kuljettajaproteiinin relativecontributionia suurentaakseen rifaksimiinialtistusta.
Vaikutus Rifaximin Muita Lääkkeitä,
In vitro-yhteisvaikutustutkimuksia IC50-arvot forrifaximin oli >50 micromolar (~60 mcg) varten CYP-isoentsyymien 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 ja. Rifaksimiinin IC50-arvo CYP3A4: llä oli In vitro 25mikromolaari. In vitro-tutkimusten perusteella kliinisesti merkittävä lääkkeen interactionvia esto 1A2 -, 2A6 -, 2B6 -, 2C9 -, 2C19 -, 2D6 -, 2E1 ja 3A4, jonka rifaximin ei ole odotettavissa,.,
rifaksimiinin estävä vaikutus P-glykoproteintransportiin havaittiin in vitro-tutkimuksessa. Rifaksimiinin vaikutusta P-gptransporteriin ei ole tutkittu in vivo.
In vitro-tutkimuksissa rifaximin 3 micromolar inhibitedthe käyttöönottoa estradiol glukuronidi kautta OATP1B1 64% ja via OATP1B3 70%, kun taas käyttöönottoa estronin sulfaatti kautta OATP1A2 estyi 40%. Rifaksimiinin estopotentiaalia näillä kuljettajaproteiineilla ei tunneta kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.,
Midatsolaami
In vitro-tutkimus, rifaximin on osoitettu induceCYP3A4 pitoisuudessa 0,2 micromolar. Merkittävää CYP3A4-entsyymin induktiota midatsolaamin substraattina ei havaittu, kun rifaksimiinia annettiin kolmesti vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan 200 mg: n ja 550 mg: n annoksina terveillä koehenkilöillä tehdyissä kaksikliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa.
vaikutus XIFAXAN 200 mg suun kautta joka 8hours 3 päivää ja 7 päivää farmakokinetiikkaa kerta-annoksen ofeither 2 mg laskimoon annetun midatsolaamin tai 6 mg: n suun kautta annetun midatsolaamin arvioitiin inhealthy aiheista., Ei merkittävää eroa havaittiin systemicexposure tai poistaminen laskimoon tai suun kautta midatsolaamia tai sen majormetabolite, 1-hydroxymidazolam, välillä midatsolaami yksin tai yhdessä withXIFAXAN. Siksi XIFAKSAANIN ei osoitettu vaikuttavan merkitsevästi suoliston orhepaattiseen CYP3A4-aktiivisuuteen 200 mg: n annoksella kolme kertaa vuorokaudessa.
Kun kerta-annos 2 mg midatsolaamia oli orallyadministered annon jälkeen XIFAXAN 550 mg kolme kertaa päivässä 7 päivää ja 14 päivää terveille tutkimushenkilöille, keskiarvo midatsolaamin AUC oli 3,8% ja 8.,8% pienempi kuin käytettäessä midatsolaamia yksinään. Midatsolaamin keskimääräinen Cmax oli 4-5% pienempi, kun XIFAKSAANIA annettiin 7-14 päivän ajan midatsolaamin antoon. Tätä yhteisvaikutuksen astetta ei pidetäkliinisesti merkityksellisenä.,
ehkäisypillerit Sisältävät etinyyliestradiolia Ja Norgestimate
ehkäisytablettien tutkimuksessa hyödynnetään open-label,crossover suunnittelu 28 terve nainen aiheista määrittää, jos XIFAXAN 200 mgorally annetaan kolme kertaa päivässä 3 päivää (annostelua varten travelersdiarrhea) muuttaa farmakokinetiikkaa kerta-annos on oralcontraceptive sisältävät 0,07 mg etinyyliestradiolia ja 0,5 mg norgestimate.Tulokset osoittivat, että XIFAKSAANI ei muuttanut etinyyliestradiolin eikä norgestimaatin kerta-annosten farmakokinetiikkaa.,
open-label ehkäisytablettien tutkimus toteutettiin in39 terve nainen aiheista määrittää, jos XIFAXAN 550 mg suun kautta administeredthree kertaa päivässä 7 päivää muuttaa farmakokinetiikkaa kerta-annoksen todettu ehkäisytablettien sisältävät 0.025 mg etinyyliestradiolia (EE) ja 0,25 mgnorgestimate (NGM). EE: n ja NGM: n keskimääräinen Cmax oli pienempi 25% ja 13% XIFAKSAANIHOIDON jälkeen kuin kun suun kautta otettavaa ehkäisyä annettiin yksinään. NGM: n aktiivisten metaboliittien AUC-arvot olivat alle 7% – likimäärin11%, kun taas RIFAKSIMIININ AUC-arvo ei muuttunut., C-ja AUC-arvojen pienenemisen kliinistä merkitystä rifaksimiinin käytön yhteydessä ei tunneta.
Mikrobiologian
vaikutusmekanismi
Rifaximin on semi-synteettinen johdannainen rifampisiinin andacts sitoutumalla beta-alayksikköön bakteerien DNA-riippuvainen RNA-polymeraseblocking yksi vaiheet transkriptio. Tämä johtaa bakteerien proteiinisynteesin estymiseen ja siten estää bakteerien kasvua.
lääkeresistenssi ja ristiresistenssi
Rifaksimiiniresistenssi johtuvat pääasiassa rpob-geenin mutaatiosta., Tämä muuttaa DNA: sta riippuvaisen RNA-polymeraseen sitoutumiskohtaa ja vähentää rifaksimiinin sitoutumisaffiniteettia, mikä vähentää tehoa.Rifaksimiinin ja muiden mikrobilääkkeiden välillä ei ole havaittu ristiresistenssiä.
Antibakteerinen Aktiivisuus
Rifaximin on osoitettu olevan aktiivisia seuraavissa taudinaiheuttajia sekä in vitro ja kliiniset tutkimukset infectiousdiarrhea kuvattu Merkintöjen ja Käyttö ( 1.1) jakso:
Escherichia coli (enterotoksigeeninen ja enteroaggregativestrains).,
Herkkyys Testejä
In vitro-herkkyyden testaus suoritettiin vuoden Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 herkkyystestien ja kliinisten hylkiöiden välistä korrelaatiota ei kuitenkaan ole määritetty.
Kliiniset Tutkimukset
Travelers Ripuli
tehosta XIFAXAN annetaan 200 mg: n suun kautta otettu kolme kertaa päivässä 3 päivää arvioitiin 2 satunnaistetuissa, monikeskus -, kaksoissokkotutkimuksessa, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa aikuisilla henkilöillä, joilla matkailijoille ripulia.,Yksi tutkimus tehtiin kliinisillä paikoilla Meksikossa, Guatemalassa ja Keniassa(tutkimus 1). Toinen tutkimus tehtiin Meksikossa, Guatemalassa, Perussa ja Intiassa(Tutkimus 2). Ulostenäytteet kerättiin ennen käsittelyä ja 1-3 päivän kuluttua hoidon päättymisestä enteropatogeenien tunnistamiseksi. Molemmissa tutkimuksissa vallitsevapathogeeni oli Escherichia coli.
kliinistä tehoa XIFAXAN oli arvioida aikaa palata normaaliin, uloste ja päätöslauselman oireita., Se primaryefficacy päätetapahtuma oli aika viime muovaamattomien jakkara (TLUS), joka oli määritelty kuin aika viime muovaamattomien jakkara kulunut, jonka jälkeen kliininen parannuskeino säilyttämiseksi. Taulukossa 4 näkyy, mediaani TLUS ja potilaiden määrä whoachieved kliininen parannuskeino intent to treat (ITT) Opinto-1. Ripulin esiintyminen oli merkitsevästi lyhyempää Xifaksantaania saaneilla potilailla lumelääkeryhmässä. XIFAKSAANILLA hoidettuja potilaita luokiteltiin kliinisiksi hoidoiksi enemmän kuin lumelääkeryhmässä.,
Taulukko 4: Kliininen Vaste Tutkimuksessa 1 (ITT-populaatio)
Mikrobiologiset poistaminen (määritellään puuttuminen abaseline taudinaiheuttaja kulttuuri jakkara 72 tunnin kuluttua hoidon) hinnat forStudy 1 on esitetty Taulukossa 5 potilailla, joilla on jokin taudinaiheuttaja lähtötilanteessa sekä osajoukko potilailla, joilla Escherichia coli lähtötilanteessa. Escherichiacoli oli ainoa taudinaiheuttaja, jolla oli riittävä määrä, jotta voitiin vertailla hoitoryhmiä.,
vaikka XIFAXAN oli microbiologic toimintaa vastaavia toplacebo, se osoitti kliinisesti merkitsevää kesto ofdiarrhea ja suurempi kliininen parannuskeino oli kuin lumelääke. Siksi potilaita tulee hoitaa kliinisen hoitovasteen perusteella eikä niinkään toksikrobiologisen vasteen perusteella.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Lisäksi tutkimuksessa saatiin näyttöä siitä, että koehenkilöillä, joita hoidettiin XIFAKSAANILLA ja joilla oli lähtötilanteessa kuumetta ja/tai verta ulosteessa, oli pitkittynyt TLUS.Näillä tutkimushenkilöillä oli lähtötilanteessa matalammat kliiniset paranemismäärät kuin niillä, joilla ei ollut kuumetta tai ulosteen verta. Monilla potilailla, joilla oli kuumetta ja / tai verta thestoolissa (punataudin kaltainen ripulioireyhtymä), oli invasiivisia taudinaiheuttajia, pääasiassa Kampylobacterjejuni, jotka oli eristetty lähtötilanteen ulosteesta.,
Myös tässä tutkimuksessa suurin osa koehenkilöistä treatedwith XIFAXAN joka oli Campylobacter jejuni eristettiin ainoa taudinaiheuttaja atbaseline hoito epäonnistui ja tuloksena kliininen parannuskeino korko nämä patientswas 23.5% (4/17). Lisäksi ei ole plasebosta, themicrobiologic hävittämistä hinnat henkilöille, joilla on Campylobacter jejuni isolatedat lähtötilanteessa oli paljon pienempi kuin hävittämis-hinnat nähnyt Escherichiacoli.,
liity open-label, farmakokineettinen tutkimus oralXIFAXAN 200 mg 8 tunnin välein 3 päivää, 15 aikuisilla werechallenged kanssa Shigella flexneri 2a, joista 13 on kehitetty ripuli tai dysenteryand hoidettiin XIFAXAN., Vaikka tämä open-label haaste, oikeudenkäynti oli notadequate tehokkuuden arvioimiseksi XIFAXAN hoito ofshigellosis, seuraavia havaintoja totesi: kahdeksan aiheita receivedrescue hoito-ohjaus joko, koska puute vastaus toXIFAXAN hoito 24 tunnin sisällä (2), tai koska he kehittivät severedysentery (5), tai koska toistumisen Shigella flexneri ulosteessa (1);viisi 13 koehenkilöä sai ciprofloxacin vaikka he eivät haveevidence vakavan sairauden tai uusiutumisen.,
Hepaattinen Enkefalopatia
tehosta XIFAXAN 550 mg suun kautta kaksi kertaa aday arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa,multi-center 6 kuukauden tutkimuksessa aikuisilla YHDYSVALLOISSA, Kanadassa ja Russiawho määriteltiin olevan remissiossa (Yht pisteet 0 tai 1) hepaticencephalopathy (HÄN). Tutkittavilla oli ≥2 episodia, jotka liittyivät krooniseen maksasairauteen edellisten 6 kuukauden aikana.
yhteensä 299 koehenkilöt satunnaistettiin saamaan eitherXIFAXAN (n=140) tai lumelääkettä (n=159) tässä tutkimuksessa., Potilaiden keski-ikä oli 56years (vaihteluväli, 21-82 vuotta), 81% <65-vuotiaita, 61% oli miehiä ja 86%Valkoinen. Lähtötilanteessa 67%: lla potilaista Conn-pistemäärä oli 0 ja 68%: lla anasterixis-aste oli 0. Lähtötilanteessa potilaiden veld-pisteet olivat joko ≤10 (27%) tai 11-18 (64%). Tutkimukseen ei otettu potilaita, joiden SULD-pistemäärä oli >25.Yhdeksän prosenttia potilaista oli Child-Pugh-luokan C. Laktuloosia käytti 91% potilaista tutkimuksen jokaisessa hoitoryhmässä.,Tutkimussuunnitelman mukaan potilaat poistettiin tutkimuksesta läpilyöntiepisodin jälkeen. Muita syitä varhain studydiscontinuation mukana: haittavaikutukset (XIFAXAN 6%; plasebo 4%), patientrequest peruuttaa (XIFAXAN 4%; lumelääke 6%) ja muut (XIFAXAN 7%; lumelääke 5%).
ensisijainen päätetapahtuma oli aika murtautua ensimmäisen kerran. Läpilyöntiepisodi määriteltiin neurologisen toiminnan markedeteroraatioksi ja Conn-pistemäärän nousuksi tasolle≥2., Potilailla, joilla lähtötilanteessa Yht pisteet 0, läpimurto, avoin HEepisode oli määritelty kasvu Yht pisteet 1 ja asterixis arvosana 1.
Läpimurto avointa HÄN jaksot olivat kokeneet 31 of140 aiheita (22%) vuonna XIFAXAN ryhmä ja 73 159 aiheita (46%) vuonna theplacebo ryhmän aikana 6 kuukauden hoidon ajan. Vertailu Kaplan-Meierestimates tapahtuma-ilmainen käyrät osoittivat XIFAXAN vähensi riskiä ofHE läpimurto 58% aikana 6 kuukauden hoidon ajan., Alla inFigure 1 on Kaplan-Meier-tapahtumaton käyrä kaikilla koehenkilöillä (n=299) thestudyssa.
Kuva 1: Kaplan-Meier-Tapahtuma-Ilmainen Curves1 HÄN Opiskella(Aika Ensimmäinen Läpimurto-HÄN Episodi jopa 6 Kuukauden Hoidon, Päivä 170)(ITT-Populaatio)
Huomautus: Avaa timantteja ja avata kolmiot edustavat censoredsubjects.
1 tapahtumaton viittaa siihen, että hän ei esiinny.,
Kun tulokset olivat arvioinut followingdemographic ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa, hoidon vaikutus XIFAXAN 550 mg vähentää riskiä läpimurto avointa HÄN toistuminen oli johdonmukainen:sukupuoli, lähtötilanteen Yht pisteet, kesto nykyinen peruuttamista ja diabetes. Thedifferences hoidon vaikutus ei voitu arvioida followingsubpopulations pienen otoskoon takia: ei – Valkoinen (n=42), lähtötasosta MELD>19 (n=26), Child-Pugh-Luokka C (n=31), ja ne, ilman samanaikaista lactuloseuse (n=26).,
HÄN liittyvien sairaalahoitojen (sairaalahoitojen directlyresulting mistä HÄN, tai sairaalahoitoon mutkistaa HÄN) raportoitiin 19of 140 henkilöillä (14%) ja 36 159 aiheita (23%) vuonna XIFAXAN ja placebogroups vastaavasti. Vertailu Kaplan-Meier-arviot tapahtuma-ilmainen curvesshowed XIFAXAN vähensi riskiä HÄN liittyvien sairaalahoitojen by50% aikana 6 kuukauden hoidon ajan. Kaplan-Meier-estimaattien vertailu tapahtumattomista käyristä on esitetty kuvassa 2.,
Kuva 2: Kaplan-Meier-Tapahtuma-Ilmainen Curves1 vuonna PivotalHE Tutkimuksessa (Aika Ensimmäiseen HÄN-Liittyvät Sairaalahoitoa HÄN Opiskella enintään 6 Talvikuukausien Hoito -, Päivä-170) (ITT-Populaatio)
Huomautus: Avaa timantteja ja avata kolmiot edustavat censoredsubjects.
1event-vapaa viittaa siihen, että sairaalahoitoa ei esiinny.,
Ärtyvän Suolen Oireyhtymä liittyy Ripuli
tehosta XIFAXAN hoitoon IBS-D perustettiin vuonna 3 satunnaistetuissa, monikeskus -, kaksoissokkotutkimuksessa,plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa aikuisilla potilailla.
Kokeiden 1 Ja 2 – Suunnittelu
kaksi ensimmäistä tutkimuksissa, Tutkimuksissa 1 ja 2 olivat identicaldesign. Näissä tutkimuksissa yhteensä 1258 potilaat kokous Rooma II-kriteerit forIBS* satunnaistettiin saamaan XIFAXAN 550 mg kolme kertaa päivässä (n=624) orplacebo (n=634) 14 päivää ja sen jälkeen 10 viikon hoito-freeperiod., Rooma II-kriteerit edelleen luokittelee IBS-potilailla 3 alatyyppejä:ripuli-hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS-D), ummetus-hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS-C), oralternating IBS (suolen vuorotellen ripuli ja ummetus).Tutkimuksissa 1 ja 2 oli mukana potilaita, joilla oli sekä IBS-D että vuorotteleva IBS.XIFAXAN ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on IBS-D.
*Rooma II-Kriteerit: vähintään 12 viikkoa, joka on notbe peräkkäisen, 12 edellisen kuukauden aikana vatsan epämukavuutta tai kipua, joka on kaksi threefeatures: 1. Vapautettu ulostamalla; ja/tai 2., Achangeen liittyvä ilmaantuvuus ulosteen esiintymistiheydessä ja/tai 3. Ilmaantuminen liittyy ulosteen muodon (ulkonäön)muutokseen.
Oireita, Jotka Kumulatiivisesti Diagnoosin tukena IrritableBowel Oireyhtymä
Epänormaali jakkara taajuus (tutkimustarkoituksiin”epänormaali” voidaan määritellä suurempi kuin 3 suoliston liikkeitä päivässä ja alle 3 suoliston liikkeitä viikossa); Epänormaali uloste muodossa (muhkurainen/kova tai löysä/waterystool); Epänormaali uloste kulkua (kuormittavien, kiireellisyys, tai tunne incompleteevacuation); Passage limaa; Turvotus tai tunne vatsan turvotus .,
Oikeudenkäynti 3 – Suunnittelu
Trial 3 arvioitiin toista hoito aikuisilla, joilla on IBS-Dmeeting Rooman III kriteerit** jopa 46 viikkoa. Avoimeen XIFAKSAANIHOITOON ilmoittautui yhteensä 2579 henkilöä 14 päivän ajan. 2438 arviointikelpoisesta potilaasta 1074 (44%) vastasi alkuhoitoon, ja 22 viikon aikana arvioitiin jatkuvaa vastetta tai IBS-oireiden uusiutumista. Yhteensä 636 potilasta sai hadsymptomin uusiutumisen ja heidät satunnaistettiin thestudyn kaksoissokkoutettuun vaiheeseen., Näitä potilaita oli tarkoitus saada XIFAXAN 550 mg kolme kertaa aday (n=328) tai lumelääkettä (n=308) kaksi ylimääräistä 14 päivän toista treatmentcourses erotettu 10 viikkoa. Katso Kuva 3.
Kuva 3: Trial 3 Tutkimuksen Suunnittelu
IBS-D-väestön kolmessa tutkimuksessa oli keski-ikä 47 (vaihteluväli: 18 88) vuotta, josta noin 11% potilaista oli≥65-vuotiaita, 72% oli naisia ja 88% oli Valkoinen.,
**Rooma III-Kriteerit: Toistuva vatsakipu ordiscomfort (epämiellyttävä tunne ei kuvata kipu) vähintään 3 päivää/kuukausi viimeisten 3 kuukautta, jotka liittyvät kahden tai useamman seuraavista: 1.Parannus ulostamisella; 2. Ilmaantuminen, johon liittyy astutustiheyden muutos; 3. Ilmaantuminen liittyy ulosteen muodon (ulkonäön) muutokseen.
tutkimuksissa 1 ja 2 – tuloksia
tutkimuksissa 1 ja 2 oli mukana 1258 IBS-D-potilasta (309 XIFAKSAANIA,314 lumelääkettä) (315 XIFAKSAANIA, 320 lumelääkettä)., Ensisijainen päätetapahtuma sekä trialswas niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat riittävää helpotusta IBS merkkejä andsymptoms vähintään 2-4 viikkoa seuraavan kuukauden aikana 14 päivää hoidon jälkeen.Riittävä helpotus oli määritelty vastaus ”kyllä” seuraaviin viikoittain SubjectGlobal Arviointi (SGA) kysymys: ”suhteen teidän IBS oireita, verrattuna tothe tavalla tunsit ennen kuin alkoi opiskella lääkitys, olet, viimeisen 7 päivää, oli riittävää helpotusta IBS oireet? .,”
Taulukko 6: Riittävää Helpotusta IBS Oireita Aikana theMonth Seuraavat Kaksi Viikkoa Hoito
tutkimuksissa tarkasteltiin komposiitti päätepiste, joka definedresponders, joita IBS-liittyvän vatsan kipua ja ulosteen koostumusta toimenpiteitä.,Potilaat olivat kuukausittain vasteen, jos ne täyttävät molemmat seuraavat kriteerit:
- kokenut ≥30%: n lasku lähtötilanteesta vatsakipu ≥2 viikkoa seuraavan kuukauden aikana 2 viikon hoito
- oli viikoittain tarkoita, jakkara johdonmukaisuus pisteet <4 (löysä uloste) vähintään 2 viikkoa seuraavan kuukauden aikana 2 viikon hoito
Enemmän potilailla, jotka saivat XIFAXAN olivat kuukausittain respondersfor vatsakipu ja jakkara johdonmukaisuus Tutkimuksissa 1 ja 2 (ks. Taulukko 7).,
Taulukko 7: Tehoa Hoitovaste tutkimuksessa 1 ja 2During Seuraavan Kuukauden Kahden Viikon Hoito
Oikeudenkäynti 3 – Tulokset
KOHDE 3, 2579 potilaista oli tarkoitus saada aninitial 14 päivän aikana avoimessa XIFAXAN jälkeen 4 viikkoa oftreatment-vapaa seuranta. Seurantajakson lopussa potilaiden hoitovaste arvioitiin., Potilaat pidettiin responder saavuttaa, jos molemmat seuraavista:
- ≥30% parannus lähtötasosta viikoittain keskimäärin vatsakipu pisteet perustuvat kysyä päivittäin: ”suhteen erityisiä IBS oireita vatsakipu, asteikolla 0-10, mikä oli pahin IBS-liittyvän vatsan kipua viimeisen 24 tunnin aikana? ”Nolla” tarkoittaa, että sinulla ei ole lainkaan kipua; ”kymmenen” tarkoittaa pahinta mahdollista kipua, jonka voit kuvitella”.,
- vähintään 50% vähennys määrä päivää viikossa päivittäin jakkara johdonmukaisuus Bristol Stool Scale tyyppi 6 tai 7 lähtötilanteeseen verrattuna, jossa 6=pörröinen kappaletta kanssa repaleinen reunat, pehmeä jakkara; 7=vetinen uloste, ei kiinteitä palasia; täysin nestettä.
Vastetta seurattiin sen jälkeen toistumisen theirIBS liittyviä oireita vatsakipu tai pehmeä/vetistä jakkara johdonmukaisuus jopa 20 hoito-vapaata viikkoa.,
Kun potilaat kokeneet toistumisen niiden oireita ofabdominal kipua tai pehmeä/vetistä jakkara johdonmukaisuus 3 viikon rolling4 viikon aikana, he olivat satunnaistettu osaksi double-blind, plasebo-controlledrepeat hoidon vaihe. Osa 1074 potilailla, joilla vastannut avoimessa XIFAXAN, 382experienced ajan oire käyttämättömänä tai lasku, joka ei requirerepeat hoito kun ne lopetettiin, mukaan lukien potilaat, whocompleted 22 viikkoa sen jälkeen, kun alkuvaiheen hoito XIFAXAN. Katso Kuva 3.,
2438 arviointikelpoisesta potilaasta 1074 (44%) vastasi ensimmäiseen hoitoon parantaen vatsakipua ja stoolikonsistenssia. Kunkin IBS-oireen hoitovaste tutkimuksen 3 avoimessa vaiheessa on samanlainen kuin tutkimuksissa 1 ja 2 (ks.Taulukko 7). Yhteensä valittiin 636 potilaat oli merkki ja oire uusiutuu ja wererandomized toista hoito vaihe. Mediaani aika uusiutumiseen forpatients, jotka kokivat ensimmäisen vastauksen aikana openlabel vaihe withXIFAXAN oli 10 viikkoa (vaihteluväli 6-24 viikkoa).,
XIFAXAN ja lumeryhmässä oli similarbaseline IBS oire tulokset aikaan uusiutumista ja satunnaistamalla thedouble-blind vaihe, mutta oire tulokset olivat lievempiä kuin tutkimuksen entryinto open-label vaihe.
Potilaat saivat katsoa toistuvia merkkejä ja symptomsby seuraavat kriteerit: paluu vatsakipu tai puute stoolconsistency vähintään 3 viikon aikana 4 viikon seuranta-ajan., Se primaryendpoint double-blind, plasebo-kontrolloidussa osa oikeudenkäynti oli vaikka potilaat, jotka olivat vastanneet toista hoito bothIBS-liittyvän vatsan kipua ja ulosteen koostumusta kuin edellä on määritelty aikana 4weeks jälkeen ensin toista hoito XIFAXAN. Ensisijainen analysiswas suoritetaan käyttäen pahimman tapauksen analyysi menetelmä, jossa potilaalla <4 päivää päiväkirjamerkintöjä tietyllä viikolla pidetään ei-vastetta varten thatweek.,
Enemmän potilailla, jotka saivat XIFAXAN olivat kuukausittain respondersfor vatsakipu ja jakkara johdonmukaisuus ensisijainen analyysi tutkimuksessa 3(ks. Taulukko 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Vatsakipu Vaste ( ≥30%: n vähennys vatsakipu) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| Jakkara Johdonmukaisuus Vaste ( ≥50% lähtöarvosta päivää/viikko löysät tai vetiset ulosteet) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *luottamusvälit olivat peräisin perustuu CMH testadjusting center ja potilaiden aikaa uusiutumiseen aikana ylläpitovaiheessa., † Ensisijainen päätetapahtuma ‡ Aiheita olivat IBS-liittyvän vatsan kipua ja ulosteen koostumusta vasteen he olivat molemmat viikoittain IBS-liittyvät vatsakipu vasteen ja viikoittain stoolconsistency vasteen yhden viikon aikana vähintään 2 viikon aikana Viikkoa 3 6in double-blind ensimmäistä, toista käsittely vaihe. Weekly vastaaja inIBS-liittyvän vatsan kipu oli määritelty 30% tai suurempi paraneminen frombaseline viikoittain keskimäärin vatsakipu pisteet., Weekly vastaaja stoolconsistency oli määritelty 50% tai suurempi vähennys määrä päivää ina viikolla jakkara johdonmukaisuus tyyppi 6 tai 7 lähtötilanteeseen verrattuna. Tämän yhdistetyn päätetapahtuman Imp-arvo oli <0, 05. |
|||
Kolmekymmentä kuusi 308 (11.7%) plaseboa saaneista potilaista ja 56 of328 (17.1%) ja XIFAXAN hoidetuista potilaista vastasi ensin toista käsittely ei ole toistumisen oireet ja hoito-freefollow-ajan (10 viikkoa sen jälkeen, kun ensin toista käsittely)., Vasteen ratidifferenssi oli 5,4% 95%: n luottamusvälillä (1,2% – 11,6%).
1. Menetelmät Laimennus Mikrobilääkeherkkyyden Testit Bakteereja, jotka Kasvaa Aerobisesti; Hyväksytyn Standardin Yhdeksäs Painos. Clsi documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Anaerobisten bakteerien Mikrobilääkeherkkyystestausmenetelmät; hyväksytty kahdeksas Standardipainos. Clsi-asiakirja M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Mikrobilääkealttiuden testausta koskevat suorituskykystandardit; kahdeskymmenesneljäs Tiedotuslisä. Clsi-asiakirja M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
