A Teratológia a születési rendellenességek és azok etiológiájának tanulmányozása és vizsgálata. Születéskor a veleszületett rendellenességek előfordulása 2-3% – ot tesz ki, azonban az első újszülöttkori évben az incidencia körülbelül 5% – ra emelkedik.1 mérgező anyagnak való kitettség esetén a fejlődő embrió olyan választ mutat, amely a nemtől a súlyosig terjed (azaz halál vagy rendellenesség)., Ezt a választ egy adott adagban néha teratogén (vagy fejlődési toxikus) súlyosságként határozzák meg, és az expozíciós körülményektől függ.2 a veleszületett rendellenességeket kiváltó tényezőket “teratogén tényezőknek” nevezik; ezek közé tartoznak a fertőző, fizikai, kémiai, hormonális és anyai egészségügyi tényezők.
teratogén szerek
fertőző ágensek
néhány terhesség alatti fertőzés teratogén, például vírusfertőzések (pl. rubeola, herpes simplex és cytomegalovírus), spirochetalis fertőzések (pl. szifilisz) és protozoális fertőzések (pl. toxoplazmózis)., Első trimeszter anyai influenza expozíció számolt be, hogy kapcsolatban felvetett kockázata száma nem veleszületett kromoszóma-rendellenességek, beleértve a velőcső-záródási rendellenességek, hydrocephalus, veleszületett szív-rendellenességek, nyúlszáj, emésztő rendszer rendellenességek, illetve végtag-rendellenességek.3
fizikai anyagok
a sugárzás teratogén, hatása kumulatív. A nemzetközi radiológiai Bizottság terhességi szűrővizsgálatokat (biztonságos és alacsony költségű) javasol minden olyan fogamzóképes korú női betegnek, aki radiológiai eljáráson esik át., Az ilyen eljárásokhoz szükséges ionizáló sugárzás mértéke nagyon közel áll a teratogenitás küszöbéhez, különösen az első trimeszterben, amikor a terhesség jelei még nem nyilvánulnak meg.4 alapvető feltételezés, hogy az emberi sugárterhelés kockázati előrejelzése arányos a teljes sugárdózissal. Van azonban némi aggodalom a dóziskorlátok megvalósíthatóságával kapcsolatban azok számára, akik genetikailag rákosak lehetnek.5
vegyi anyagok
az orvosi rendelvény és a vény nélkül kapható gyógyszerhasználat manapság sok terhes nő számára gyakori és szükséges., Az orvosok felírásának fő kihívása az, hogy “ezek a gyógyszerek teratogén hatásokat váltanak ki?”Egy ilyen gyógyszer-fóbia a thalidomide teratogenitási katasztrófa kitörése után keletkezett az 1960-as években; amikor a gyógyszert a terhességgel kapcsolatos reggeli betegség enyhítésére használták.6 a legtöbb gyógyszeres expozíció a terhesség alatt nem hordozza a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát. E kockázatok téves megítélése a terápia hirtelen abbahagyásához, sőt az egyébként kívánt terhesség megszüntetéséhez is vezethet.7 Az anyai depresszió jelentős hatással van a teratogén kockázat észlelésére., Korlátozza a döntéshozatali folyamat érvényességét a terhesség felé.8-12 bizonyíték van arra, hogy összefüggés van az egészségügyi műveltség és a teratogén gyógyszerek kockázatának észlelése, a gyógyszerekkel kapcsolatos hiedelmek, valamint az előírt gyógyszerek betartása vagy be nem tartása között a terhesség alatt. Megállapítást nyert, hogy az egészségügyi műveltség jelentősen összefüggött az anyai egészségügyi viselkedéssel a gyógyszeres kezelés elmulasztásával kapcsolatban., A klinikusoknak időt kell fordítaniuk arra, hogy érdeklődjenek betegeik azon képességéről, hogy megértsék az egészségügyi információkat, az észlelést és a hiedelmeket, hogy elősegítsék a kábítószer-ragaszkodást a terhesség alatt.13
a placenta transzporter fehérjék részt vesznek a gyógyszerek farmakokinetikájában, és hatással vannak a gyógyszerszintre és a magzati gyógyszerexpozícióra. Összefüggés van a P-glikoprotein polimorfizmusok és a terhesség alatt gyógyszerek által kiváltott magzati születési rendellenességek kockázata között.14 hat mögöttes teratogén mechanizmusról van szó, amelyek kapcsolatban állnak a gyógyszeres kezeléssel., Ezek közé tartozik a folát antagonizmus, a neurális crest sejtzavarok, az endokrin zavarok, az oxidatív stressz, az érrendszeri zavarok és a specifikus receptor – vagy enzim-mediált teratogenezis.15 nagy bizonyíték van arra, hogy a teratogén gyógyszerekre való egyéni érzékenység egyénenként változik, még azonos expozíciókat követően is. Az egyik olyan tényező, amely megmagyarázhatja ezeket az egyéni jellegű eltéréseket, az adott gyógyszerek farmakokinetikájának és farmakodinamikájának genetikai összetétele.,16,17
epilepszia-ellenes gyógyszereket (AED-ket) gyakran alkalmaznak epilepszia, fejfájás és pszichiátriai rendellenességek kezelésére fogamzóképes korú nőknél. Sok esetben a klinikusok kötelesek megállítani ezeket a gyógyszereket, vagy áttérni egy másik gyógyszerkategóriára. Az AED-ek terhesség alatti abbahagyása nem javasolt a rohamok kockázata miatt, amelyek mind az anya, mind a magzat számára végzetesek lehetnek.18 az AED teratogén potenciálját mind a gyógyszermolekula kémiai tulajdonságai, mind a gazdaszervezet genetikai tulajdonságai határozzák meg., Máj kevert oxidáz rendszer és más rendszerek, mint az epoxid hidroláz, glutation-reduktáz, és szuperoxid-diszmutáz, valamint toxin-scavengers fontos módosítók, amelyek csökkentik a teratogén kockázata a gyógyszer.19,20
egyes AED-ek méhen belüli expozíciója jelentős kognitív és viselkedési teratogén kockázatokhoz vezethet a magzati kimenetel szempontjából. A valproát nyilvánvalóan a kognitív fejlődés romlását és az autizmus előfordulási gyakoriságának növekedését idézi elő., Más AED-eknek, például karbamazepinnek, lamotriginnek, levetiracetámnak vagy fenitoin mono-kezelésnek való kitettség a valproátnál kedvezőbb kognitív és viselkedési magzati kimenetellel társul.21-23 az összes régi generációs AED-t teratogénnek tekintik. Németországban a 200 terhes nő közül egy (0,5%) epilepsziás gyógyszert kap. Következésképpen a súlyos veleszületett rendellenességek kockázata az első trimeszterben az általános populációban jelentett arány két-háromszorosa (2-3%).,24 több tanulmány is beszámolt a nátrium – fenitoin (PTH) teratogén hatásairól, beleértve a lábujjakat és az ujjakat, a vese – és arcfejlődési rendellenességeket, valamint a neurális cső záródási hibáit. A PTH szigorú koncentrációs sémában történő alkalmazása alacsonyabb mértékű idegcső – lezárási hibát eredményezett, mint a korábban jelentett.A 25 valproinsav (VPA) epilepszia, bipoláris zavar és migrén kezelésére alkalmazott görcsoldó és hangulatstabilizátor. Ismert, hogy teratogenitást idéz elő idegi cső anomáliák formájában emberekben.26 a VPA teratogén hatásai megváltoztathatják a mikro RNS expressziót.,27,28 különböző formái VPA, és ami még fontosabb, újabb generációs AEDs mint lamotrigine, topiramate, és gabapentin mutatnak jeleket sem veleszületett állkapocs vagy orális rendellenesség.29
körülbelül fél évszázaddal ezelőtt a talidomidot széles körben szedatívnak és émelygésgátlónak írták fel terhes nők számára, de teratogénnek bizonyult, többszörös születési rendellenességeket okozva, különösen végtagi rendellenességeket. A talidomidot még mindig a lepra és a myeloma multiplex hatékony kezelésére alkalmazzák. Klinikai alkalmazása azonban teratogén tulajdonságai miatt korlátozott.,30,31 a talidomid teratogén hatásait megalapozó mechanizmusok bizonytalanok. A talidomid antiangiogén, de nem gyulladáscsökkentő metabolitjait/analógjait figyelték meg a csibék embrió-végtag hibáinak kiváltására.32
kén-mustárt (SM) használtak kémiai mérgező anyagként az első világháborúban és az Irak-Irán háborúban az 1980-as évek elején”. Helyi és szisztémás hatásai a környezeti feltételektől, a kitett szervektől, valamint az expozíció mértékétől és időtartamától függenek. Ez egy erős alkilezőszer ismert mutagén, karcinogén hatásokkal., A craniofacialis és septalis defektusok, valamint a végtagi malformációk voltak az SM-hez kapcsolódó születési rendellenességek leggyakoribb típusai. Ezeket a rendellenességeket feltételezték, hogy az idegi gerincsejtek ellenőrizetlen vándorlása miatt következnek be.33
Kínában a Lignosus rhinocerus (Tigristej gomba) egy drága hagyományos gyógyszer, amelyet májrák, krónikus hepatitis és gyomorfekély kezelésére használnak. Malajziában ez a legnépszerűbb gyógygomba, amelyet az őslakos közösségek használnak láz, köhögés, asztma, rák, ételmérgezés enyhítésére, általános tonikként., Ezt a gombát Dél-Kínában, Thaiföldön, Malajziában, Indonéziában, a Fülöp-szigeteken és Pápua Új-Guineában termesztik. A gomba szklerotiuma a gyógyászati értékű aktív rész. Patkányban a szklerotiális por különböző orális koncentrációja nem mutatott genotoxicitást, ahogy azt korábban gondoltuk.34
a retinsav (RA) vagy a retinol az A-vitamin aktív metabolitja, és felelős az E vitaminhoz kapcsolódó összes bioaktivitásért. Alapvető jelző szerepet játszik az emlős embriogenezisben., Régóta felismerték, hogy az A-vitamin vagy RA túlzott expozíciója széles körben elterjedt teratogenezist okoz rágcsálókban és emberekben.35 az RA katabolikus cyp26 enzimek megakadályozzák az RA ellenőrizetlen eloszlása által okozott teratogén következményeket, különösen az RA-érzékeny szöveteken, mint például a végtagok és a herék.36
az izotretinoin nagyon hatékony orális gyógyszer súlyos pattanások kezelésére. Ez a legelterjedtebb teratogén gyógyszer az USA-ban és Kanadában., Mivel a káros hatás, valamint annak szükségességét, hogy a hosszú távú használata, a legtöbb beteg azt mutatják, nem megfelelő, és néhány megtagadja, hogy a gyógyszer.37
a mefloquin (mq) hatékony maláriaellenes gyógyszer a Plasmodium Falciparum ellen. A második és harmadik trimeszterben biztonságos. A korai vemhességben Wistar patkányokban az MQ a laterális agykamrák és a vesemedence minimális kiterjesztését, valamint a magzatok késleltetett csontosodását okozta. A terhesség korai szakaszában az MQ prenatális expozíciója sem az embrió halálos, sem teratogén.,38
Miltefozin a zsigeri leishmaniasis kezelésére használt gyógyszer, de alkalmazását akadályozza a potenciális teratogenitás. A megfelelő kezelés utáni fogamzásgátlás időtartama nőknél a potenciálisan teratogén gyógyszeres kezelés abbahagyása után sok vita tárgyát képezi. A 28 napos miltefozin-kezelés esetén a kezelés utáni fogamzásgátlás 4 hónapra meghosszabbítható, bár a 2 hónapos rövidebb kezelési módok megfelelőek lehetnek.,39
egy amerikai tanulmány számszerűsítette az efavirenz alkalmazásával járó előnyöket (várható élettartam-növekedés) és kockázatokat (efavirenzzel összefüggő teratogenitás) fogamzóképes korú HIV-fertőzött nők esetében. Megállapították, hogy a nem efavirenz-alapú kezdeti antiretrovirális terápia alkalmazása csökkentheti az antiretrovirális kezelés várható élettartamának növekedését, és megelőzheti a teratogén eseményeket is.40
a Ritodrine egy olyan gyógyszer, amelyet a koraszülés megállítására használnak, már eltávolították az amerikai piacról. A nifedipint (Adalat) az angina, a magas vérnyomás, a Raynaud-jelenség és a koraszülés kezelésére használják., E két tokolitika mindegyikét kísérletileg alkalmazták a béka embrió teratogén potenciáljának felmérésére. A nifedipin mérgezőbb és teratogénebb volt, mint a ritodrin. A ritodrin + nifedipin kombináció azonban csökkentette a nifedipin önmagában alkalmazott toxikus és teratogén hatásait az embriókra.41
a környezeti teratogén szennyező anyagok súlyos születési rendellenességekhez vezetnek, de ezeknek a fejlődési rendellenességeknek a mögöttes biológiai mechanizmusai továbbra sem tisztázottak., Összefüggést fedeztek fel egy környezeti stresszreakciós út és a kulcsfontosságú fejlődési gének között az egerek craniofacialis fejlődése során.A 42 toluol az ipar számára szükséges szerves oldószer. Sok fogamzóképes korú nő egyre inkább ki van téve a toluolnak foglalkozási körülmények között (azaz hosszú távú, alacsony koncentrációjú expozíció) vagy inhalációs visszaélés (például epizodikus, nagy koncentrációjú expozíció) révén. Visszaélés toluol expozíció említi, hogy több teratogén, mint a rendszeres foglalkozási expozíció, a magzati fejlődés.,A 43
kadmium (Cd) nehézfém szennyezőanyag és teratogén. A CD-mediált teratogenitás egy csicseriborsó embrióban a károsodott endogén dinitrogén-oxid (NO), a fokozott oxidatív stressz és az aktivált apoptotikus utak miatt következett be. Az exogén NO további kiegészítése eltörölte ezeket a Cd-közvetített hatásokat, és megvédte a fejlődő embriót.44 a szennyezőanyag, a Nonilfenol (NP) toxicitása a közönséges dél – amerikai varangy Rhinella arenarumon, azt jelentették, hogy szakasz – (embriók vagy lárvák) és idő-(akut, rövid távú krónikus vagy hosszú távú krónikus) függ., Ez a kísérleti munka rávilágított az expozíciós idő meghosszabbításának fontosságára, valamint a legérzékenyebb szakasz figyelembe vételére, amely elengedhetetlen a kémiai teratogén szerek bioassay-jeinek elvégzéséhez.45
a ketokonazol (kt), mint erős antimikotikus szer, terápiás hatását a gombás falak szteroid bioszintézisének megzavarásával fejti ki. Nagy adagok alkalmazása esetén embriotoxikusnak és teratogénnek kell tekinteni., Az egyidejű prednizon-kiegészítő kezelés a KT-indukálta koponya-és appendicularis csontrendszeri rendellenességek, valamint a szájpadhasadék előfordulási gyakoriságának csökkenését mutatta patkányokban.46
a prenatális alkoholt teratogén szernek tekintik.Úgy tűnik, hogy 47 genetikai tényező befolyásolja a magzati alkohol spektrumzavarokat mind az emberekben, mind az állatokban.A magzati alkohol szindróma patogenezisében 48-50 mikro RNS és célgén vesz részt.51 egyes társadalmi-viselkedési kockázati tényezők (például alacsony társadalmi-gazdasági státusz) megengedőek a magzati alkohol szindrómára (FAS)., Ezek a megengedő tényezők biológiai tényezőkhöz kapcsolódnak (például csökkent antioxidáns állapot), amelyek az alkohollal együtt FAS/ alkohollal kapcsolatos születési rendellenességeket (Arbd-ket) okoznak a veszélyeztetett magzatokban.52 a magas előfordulási szem rendellenességek által termelt orális etanol bevitel egér modell, kiváló hasznosítási nyomokat kísérletek bevonásával beadott tényezők az embrió, amely megváltoztathatja az etanol teratogenitását.,53
az anyai nikotinfogyasztás teratogén, ami fokozott figyelemfelkeltő hiperaktivitási zavar, major depresszív zavar és szerhasználat előfordulását eredményezi kitett gyermekek és serdülők esetében. Még mindig nem teljesen tisztázott, hogy ezeket a szindrómákat maga a nikotin (füst) expozíció okozza-e, vagy genetikai és pszichoszociális mechanizmusok.54 vizsgálat korrelált az alkohol és a dohány teratogén hatásaival, valamint az anorectalis atresia kockázatával. Állatkísérletek azt sugallták, hogy a koffein fokozhatja ezen szerek teratogenitását.,55
a kokainhasználat jelentősen csökkenti a magzati súlyt, növeli a fejlődési rendellenességet, és növeli a halvaszületési arányt az abruptio placentae miatt.56 kokaetilén vagy etilbenzoilecgonin képződik a májban, amikor a kokaint és az alkoholt egyszerre fogyasztják; mindegyik egy erős stimuláns és dopamin felvétel blokkoló, amely mérgezőbb a miokardiális sejtekre, mint a kokain önmagában. A helyes táplálkozás nagyon fontos a veleszületett rendellenességek és a magzati halál megelőzésében.57
anyai egészségügyi problémák
az anyai betegségek, mint diabetes mellitus, nagy aggodalomra adnak okot a terhesség alatt., A teratogenezis összefügg a már meglévő és a terhességi cukorbetegséggel. A veleszületett rendellenességek kockázata nő az elhízott cukorbetegek utódaiban. A biguanidok alkalmazása más káros perinatális kimenetellel járhat. Más orális antihiperglikémiás szerek alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Az egészséges táplálkozás és a rendszeres testmozgás segíthet a terhesség előtti súly optimalizálásában és a veleszületett rendellenességek kockázatának csökkentésében., A diabetes mellitusban szenvedő nőknek multidiszciplináris csapattal kell részt venniük a koncepció előtti tanácsadáson, optimalizálniuk kell az általános egészséget és a glikémiás kontrollt, valamint felül kell vizsgálniuk a veleszületett rendellenességek kockázatát.58 a szív-és idegcső-defektusok a terhesség előtti diabeteses anyák magzataiban megfigyelt leggyakoribb fejlődési rendellenességek.59
a szklerózis multiplexben (MS) szenvedő terhes nőknek gondosan mérlegelniük kell a folyamatban lévő terápia kockázatait és előnyeit mind az anya, mind a magzat egészségére nézve., Az immunszuppresszáns mitoxantron és a fingolimod teratogén hatású, és csak szigorú hatékony fogamzásgátlással írható fel. A glatiramer-acetát (GA), a béta-1a interferon (IFNß-1a) és a natalizumab alkalmazása nem mutatott teratogenitásra utaló rendellenességeket.60
rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő terhes nők esetében az immunmoduláló gyógyszerek alkalmazása alacsony kockázattal jár, ami lehetővé teszi az optimális eredményeket. A nem szteroid gyulladásgátlókat el kell kerülni a harmadik trimeszterben. A legalacsonyabb hatásos dózisú kortikoszteroidok terhesség alatt alkalmazhatók., Ebben az állapotban a maláriaellenes szerek, a szulfaszalazin és az azatioprin biztonságos lehetőségek. A metotrexát és a leflunomid ellenjavallt, mivel teratogén hatású.61
bizonyíték van arra, hogy az asztmás nőknél született gyermekeknél kissé megnövekedett a veleszületett rendellenesség kockázata, bár ez nem az asztmás gyógyszereknek tulajdonítható. Az általánosan használt asztma gyógyszerek általában biztonságosak. A kromonok mérsékelt teratogén kockázatáról számoltak be.62 a palatalis fejlődési időszakokban vemhes egerekbe adott túlzott dexametazon (Dex) alkalmazása a szájpadhasadék magas előfordulását eredményezte., A B12-vitaminról számoltak be, hogy megakadályozza a Dex teratogén hatásait.63
