Johnson divatkarrierje a belépés után kezdődött, és megnyerte a Mademoiselle vendégszerkesztő versenyt. Egy éven belül, ő volt a házon belüli tervező Manhattan boutique kellékek. Johnson a The youthquake fashion movement és Andy Warhol underground jeleneteinek is részese lett, a Velvet Underground, Edie Sedgwick, Nico és Lou Reed mellett. 1969-ben nyitott egy butikot Betsey Bunky Nini néven A New York-i Upper East Side-on. Edie Sedgwick volt a ház modellje, Johnson pedig megtervezte a ruhát, amelyet Sedgwick viselt utolsó filmjén, a Ciao! Manhattan.,
Az 1970-es években Johnson átvette a “Alley Cat” divatcímkét, amely népszerű volt a nap rock ‘N roll zenészei körében. Az ő első évben, debütáló gyűjteménye Alley Cat állítólag eladott $5 millió kötet. 1971 szeptemberében megkapta a Coty divatkritikusok díját (a “Winnie”).
1978-ban Johnson elindította saját divatvonalát. A második kollekciója nem fogyott jól, így 3000 darab tavaszi ruhát és nem volt elegendő pénz az 1981-es divatbemutató megrendezésére, hogy eladja őket, Johnson pedig kiskereskedelmi üzletet nyitott a New York-i SoHo körzetben., Ő tervezte azt a ruhát, amelyet Lisa Loeb viselt a zenei videóban a “Stay (I Missed You)”című 1994-es slágeréhez.
2002-ben Johnson bekerült A Divat Hírességek Sétányába. Bronzplakettje az egyik eredeti vázlatát tartotta. 2003-ban kibővítette 2004-es vonalát kézitáskákkal, kiegészítőkkel, kalapokkal és sálakkal.
2008-ban Johnson közreműködött Carrie Borzillo-Vrenna Cherry Bomb című könyvében.
a Nemzeti Művészeti Klub Johnsonnak ítélte a 2009-es Becsületrendet a divatos Életműért. Egyszer úgy jellemezte a stílusát, mint egy képletet: “vegyél egy tornadresszt, adj hozzá egy szoknyát.,”2011-től több mint 65 üzlete van világszerte.
2010 szeptemberében a 2011. tavaszi/nyári, viseletre Kész divatbemutatója sok zümmögést váltott ki, mielőtt elkezdődött, mert a modellek pletykák szerint a futópályán bicikliztek. Az eredeti koncepció azonban túl veszélyesnek bizonyult a próbák során,ezért Betsey megkérte Kim Matulova modellt, hogy gördeszkát lovagoljon, miközben nyitott lábú sarkú cipőt visel. Végül a földre esett, és elvesztette az egyik cipőjét,és le kellett szállnia a gördeszkájáról, egészen a kifutóig.,
2012.április 26-án a Betsey Johnson, LLC önként jelentkezett a 11. fejezet csődvédelmére.
2012. szeptember 12-én a márka 40 évét retrospektív divatbemutatóval ünnepelte Cyndi Lauper fellépésével.
2013 májusától Johnsonnak és lányának, Lulu Johnsonnak van egy valóságshowja, amely a Style Network-en sugároz.
2014. szeptember 4-én bejelentették, hogy Johnson lesz az egyik híresség, aki a Dancing with the Stars 19.évadján versenyez. A pár a 4. héten megszűnt, a 10.helyen végzett.,
2018-ban Johnson vendégbíróként jelent meg a Sugar Rush-ban (Epizód: “Frosted Fashion”).
