Good Mood

inzulin SECRETAGOGUES

a szulfonilureák a leghosszabb nyilvántartással rendelkeznek a cukorbetegség kezelésében, és az elmúlt 50 évben az első-, második-és harmadik generációs szerekből fejlődtek ki. A szulfonilureák fokozzák az inzulinszekréciót, amikor a β-sejtmembrán receptorokhoz kötődnek, hogy bezárják a SUR1 / Kir6.2 csatornákat. Vércukorszint-csökkentő számlák 0.,5-2% A1C csökkentése, de, mert az azt követő hyperinsulinaemia, súlygyarapodás, hypoglykaemia továbbra is a fő nemkívánatos mellékhatások. Utolsó generációs szulfonilureák volna azt állította, hogy gyakoroljon egy kis hatása a lipid profil, C-reaktív protein, tumor nekrózis faktor-α, valamint plazma aktivátor inhibitor (PAI)-1 koncentrációban, de ezek a megfigyelések továbbra is korlátozott, hogy kis méretű tanulmány a bizonytalan klinikai jelentősége. A rendelkezésre álló eredményvizsgálatok nagyrészt első és második generációs szulfonilureákon alapulnak, és ellentmondásos eredményekhez vezettek., Az egyetemi csoport Diabetes Project tanulmánya (16) a tolbutamiddal, egy első generációs szulfonilureával kezelt betegeknél fokozott CV-kockázatot javasolt. Ezeket az eredményeket széles körben kritizálták a tanulmány tervezési hibái alapján. Ezenkívül egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy az első generációs szulfonilureák esetében nagyobb a halálozás kockázata, mint a frissebbeknél.

sok vitát egy marginálisan jelentős 16% (P = 0.,052) a halálos és nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus csökkenése az UKPD-kben, ahol újonnan diagnosztizált, nem szövődményes diabeteses betegeknél klórpropamidot, glibenklamidot vagy glipizidot alkalmaztak kezdeti kezelésként (1). Érdekes azonban, hogy ezt a hatást 4-5 kg testtömeg-növekedéssel szemben érték el a nyomon követés során. Az, hogy a megállapítást pozitívnak kell-e tekinteni, vagy sem, megoldatlan maradhat, de kizárja a szulfonilureák káros hatását az önéletrajz kockázatára, valami, amit nagyon féltek ezen ágensek nem szelektív hatása alapján a hasnyálmirigy-és a szív-K-ATPáz csatornákra., A cardialis SUR2A/Kir6 csatornákkal való kölcsönhatás ronthatja az ischaemiás előkondicionálást, ami a betegeket fokozott CHD kockázatnak teszi ki. Másrészt a kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a szarkolemmális K-ATPáz csatornák gátlása csökkenti a halálos kamrai aritmiák előfordulását, és javítja a túlélést mind az akut miokardiális infarktus, mind a reperfúzió során (17). Ezenkívül úgy tűnik, hogy a szív ischaemiás előkondicionálásának károsodása nem jelentkezik szelektívebb szulfonilureákkal, például glimepiriddel és gliklaziddal., Ez utóbbiról azt állították, hogy antioxidáns és thrombocyta-gátló aggregáló hatása van, és az előzetes vizsgálatban az antidiabetikus kezelés alapját képezi (11). A tanulmány kimutatta, hogy az intenzív vércukor kezdeményezett a gliklazid de karbantartott hozzáadásával több antidiabetikumok szükség szerint eredményezett nonsignificant 6% – kal csökkent a súlyos macrovascular események (kockázati arány 0, 94, 95% CI 0.84–1.06; P = 0.32)., Összességében megállapítható, hogy bár bizonyos kardioprotektív hatás nem tulajdonítható a szulfonilureáknak, úgy tűnik, hogy ezek nem aggodalomra adnak okot, különösen, ha a legújabb vegyületeket választják. Ezt a nézetet nagy retrospektív elemzés támogatja, amely nem sikerült egyértelmű biztonsági jelet azonosítani. Például a Tayside Scotland (darts) és a Medicine and Monitoring Unit (MEMO) (18) Diabetes Audit és Research adatbázisainak elemzése magasabb CV morbiditást és mortalitást javasolt a szulfonilureával kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez képest., Ellenkezőleg, Gulliford, valamint Latinovic (19) nem mutatott jelentős kockázati arány a bármely okból bekövetkező halálozás a diabéteszes tantárgyak kezelt szulfonilureák, szemben azokkal a kezelt metformin (HR 1.06, 95% CI 0.85–1.31; P = 0.616).

a Meglitinidok a szulfonilureák evolúciójának tekinthetők, mivel a szulfonilureák nem szulfonilureikus részéből származnak., Hasonló ez utóbbi, repaglinid, valamint a nateglinid fokozza az inzulin szekréció a kötelező, a β-sejt mutatja receptor de szintjén egy másik alegység, ami egy több gyors alakul ki, rövidebb felezési, több élettani étkezésekhez kapcsolódó inzulin válasz csökkent a kockázata a súlyos hipoglikémia. A meglitinid-kezelés 0,5-0,8% – os A1C-csökkenéssel jár., Kis méretű tanulmányok azt mutatták, korlátozott hatása a lipid profilt, PAI-1, lipoprotein(a), homocisztein, C-reaktív protein, valamint az interleukin-6 koncentráció, hasonló, ha nem is valamivel jobb, hogy azok, amelyeket a szulfonilureák (20). Némi hangsúlyt fektettek a meglitinidok nagyobb hatékonyságára a szulfonilureákkal összehasonlítva a posztprandiális hiperglikémia szabályozásában, amely paraméter a megnövekedett CV-kockázattal járt. A repagliniddel vagy gliburiddal kezelt diabéteszes betegek tizenkét hónapos kezelése az A1C (-0) hasonló csökkenésével járt.,9%), de alacsonyabb posztprandiális glükóz az előbbivel (148 vs. 180 mg / dl). A repaglinid kezelés is társul nagyobb a betegek aránya regresszió (>0.020 mm) a carotis intima-media vastagság (52 vs 18%, P < 0.01) (20). A jelentős CV-eseményekre gyakorolt meglitinid-hatásokról azonban még nem állnak rendelkezésre adatok., A Nateglinid, míg a Valzartán a Csökkent Glükóz Tolerancia Kutatási Eredmények (NAVIGÁTOR) egy multinacionális randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált kénytelen titrálás, 2 × 2 faktoriális design tanulmány célja annak értékelése, hogy a kezelés vagy ügynök megakadályozhatja a fejlesztés, a 2-es típusú cukorbetegség és/vagy csökkenti a kockázatot, a CV betegség (21). A vizsgálatok eredményei 2009 végéig nem várhatók.,

Metformin

az inzulinrezisztencia a 2-es típusú cukorbetegség központi patogenetikai mechanizmusa, amely nemcsak hozzájárul a hiperglikémia kialakulásához, hanem független kockázatot is jelent a CV-betegség szempontjából. Ezenkívül az inzulinrezisztencia fontos szerepet játszik a metabolikus szindrómát (22) magában foglaló számos zavar kialakulásában. Ezért az inzulinszenzibilizáció vonzó kezelési forma a metabolikus kontroll javítása és a CV kockázat csökkentése érdekében.

A Metformin már évek óta az egyetlen szenzibilizáló szer., Hatással van a máj inzulinérzékenységére, bár a vázizomzatra és a zsírszövetre is hatással van. A Metformin 0,5–1,5% – kal csökkentheti az A1C-t, és kedvező, bár szerény hatást gyakorol a hagyományos CV kockázati tényezőkre, amelyek csökkentik a vérnyomást (23), javítják a lipidprofilt, és enyhe anorexiás hatás miatt megtartják, ha nem csökkentik a testtömeget., Számos tanulmány, bár nem mindegyik, kimutatták, hogy a metformin csökkenti az oxidatív stressz, illetve a lipidperoxidáció, javítja a pro-fibrinolitikus állam azáltal, hogy csökkenti a vérben keringő szinten a PAI-1 von Willebrand-faktort, gátolják a thrombocyta-aggregációt, alacsonyabb minőségű gyulladás, valamint javítja az endothel funkció. Ezen pleiotróp hatások alapján számolták el az UKPD-k pozitív eredményeit. A metforminnal kezelt 342 túlsúlyos diabéteszes beteg másodlagos analízise (1.ábra)., 1) nagyobb jótékony hatást mutatott a cukorbetegséggel összefüggő összes végpontra, beleértve a miokardiális infarktus 39%-os kockázatcsökkentését (P = 0, 01), összehasonlítva a szulfonilureákkal vagy inzulinnal kezelt 951 beteggel (24). Ezen eredmények és retrospektív analízis (19) alapján a metformin kardioprotektív hatását állították (25), és a metformin-terápia szinte minden nemzeti és nemzetközi iránymutatásban standard elsővonalbeli kezeléssé vált.,

tiazolidindionok

tiazolidindionok (TZDs) a peroxiszóma proliferátor–aktivált receptor (PPAR)-γ agonistái, amelyek elsősorban a zsírszövetre kifejtett kedvező hatást fejtenek ki a vázizom-és májra (26). A tömeges vizsgálatok, valamint a kis méret klinikai vizsgálatok középpontjában CV-markerek vagy közbenső érelmeszesedés eredmények biztosítása az alapja alap tétel esetleges jótékony hatásait ezeknek a gyógyszereknek a CV kockázatot a diabéteszes betegeknél., Ezt a hátteret McGuire és Inzucchi (27) közelmúltbeli felülvizsgálatában széles körben megvitatták.

a roziglitazon és a pioglitazon alkalmazásával járó tipikus A1C csökkenés 1, 0 és 2, 0% között mozog, de a lipidprofilban a gyógyszerspecifikus változásokat a két gyógyszer okozza., A rendelkezésre álló vizsgálatok fej-fej összehasonlításában és meta-analízisében (28) kimutatták, hogy a pioglitazon csökkenti a triglicerideket és növeli a HDL-koleszterint, semleges hatással az LDL-koleszterinre, míg a roziglitazon-kezelés a HDL, valamint a teljes és az LDL-koleszterin szintjének emelkedésével jár, semleges hatással a trigliceridekre. Ezen anyagcsere-hatások mellett a tzds csökkentheti a vérnyomást, csökkentheti a mikroalbuminuriát (29), gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatást fejthet ki az adiponektinszint emelkedésével együtt.,

mint már említettük, pozitív hatásokat figyeltek meg a közbenső CV végpontok tekintetében. Például a TZD-kezelés a jobb endothel funkcióval, a carotis intima-media vastagságának regressziójával rendelkező diabéteszes betegek nagyobb számával, valamint a koszorúér-stent beültetése után kevésbé ismételt stenosissal jár. A közelmúltban a PERISZKÓPOS vizsgálatban a pioglitazon és a glimepirid hatását hasonlították össze az érelmeszesedés progressziójára intravaszkuláris ultrahangvizsgálattal 2-es típusú diabeteses betegeknél és koszorúér-betegségben (30)., A vizsgálat a pioglitazonnal végzett koszorúér ateroszklerózis progressziójának szignifikánsan alacsonyabb arányát mutatta, mint a glimepirid terápiával.

számos nagy léptékű, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatból csak a prospektív pioglitazon klinikai vizsgálat eredményeit publikálták makro-vascularis események (proaktív) vizsgálatban (31), és a roziglitazon időközi elemzését, amelyet a szív kimenetelét és a cukorbetegség glikémiájának szabályozását vizsgálták (RECORD) (32)., A proaktív vizsgálat egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 5238 olyan diabeteses betegen végeztek, akiknek a már meglévő antidiabetikus kezeléshez 45 mg/nap pioglitazonra vagy placebóra randomizált, kialakult makrovaszkuláris szövődményei voltak. A placebóhoz képest a pioglitazon-kezelés alacsonyabb A1C-vel (-0, 6%), trigliceridekkel (-21 mg/dl), szisztolés vérnyomással (-3 Hgmm) és magasabb HDL-koleszterinszinttel (3, 9 mg/dl) járt. Az all-cause mortalitás, a nem halálos myocardialis infarctus és a stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontjának jelentős csökkenése (HR 0,84, 95% CI 0,72-0.,98; P = 0,027) találták, bár elsődleges összetett végpont (bármely okból bekövetkező halálozás, nem halálos myocardialis infarctus, stroke, nagyobb amputáció, akut koronária szindróma, szívelégtelenség, vagy a láb revascularization) nem érte el a statisztikai szignifikanciát (31). Egy korábbi myocardialis infarctusban szenvedő betegeken végzett post hoc analízis azt is kimutatta, hogy a pioglitazon jelentős jótékony hatással van a halálos és nem halálos myocardialis infarktus előre meghatározott végpontjára (20% – os kockázatcsökkenés; P = 0,045) és az akut coronaria szindrómára (37% – os kockázatcsökkenés; P = 0,035)., A potenciális csökkenését atherosclerosis kockázata pioglitazonnal támogatja a meta-analízis 19 kontrollált vizsgálatok azt mutatják, kisebb kockázatot összetett a halál/miokardiális infarktus/löket (HR 0.82, 95% CI 0.72–0.94; P = 0.005) (33).

diabeteses betegeken jelenleg nem állnak rendelkezésre befejezett, hosszú távú vizsgálatok roziglitazonnal kapcsolatban. A REKORD tárgyalás eddig felvett nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kockázatot, a kórházi (HR 1.08, 95% CI 0.89–1.13; P = 0.43) vagy halálozás (HR 0.83, 95% CI 0.67–1.27; P = 0.46) miatt CV, mert (32)., Az eredményeket lényegében megerősítette a végleges vizsgálati jelentés (34). A közbenső kéri a kiadvány Nissen meta-analízis (35) adatszolgáltatási jelentősen növeli a szívinfarktus kockázatát (esélyhányados 1.43, 95% CI 1.03–1.98; P = 0,03), valamint egy nonsignificant növeli a kockázatát a CV mortalitás (esélyhányados 1.64, 95% CI 0.98–2.74; P = 0.06)., Ez a jelentés a statisztikai elemzés korlátozásai miatt sok vitát váltott ki (27), és a rendelkezésre álló adatok további újraértékelését váltotta ki, ami a roziglitazon bizonytalan hatásához vezetett a szívinfarktus és az önéletrajz okozta halál kockázatára (36).

a myocardialis infarctus kockázatára vonatkozó biztonsági jelzéstől függetlenül mindkét TZD-ről kimutatták, hogy súlygyarapodást, folyadékretenciót és ödémát okoz, és potenciálisan súlyosbíthatja a kezdeti pangásos szívelégtelenséget (CHF). A proaktív vizsgálatban a pioglitazonnal kezelt betegek 5, 7% – ánál fordult elő a CHF kórházi kezelése, szemben a 4-gyel.,1% placebóval kezelve (p = 0, 007), a szívelégtelenség okozta mortalitás nyilvánvaló növekedése nélkül (25 vs.22 eset) (31). A rekordkísérlet során a CHF kórházi kezelésének incidenciája magasabb volt a roziglitazonnal kezelt betegeknél ,mint a kontroll csoportban (1, 7 vs.0, 8%; P = 0, 006) (32).

egy ilyen ellentmondásos forgatókönyv esetén hogyan egyeztethetjük össze a TZDS CV-kockázatra gyakorolt hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó pozitív és negatív jeleket? Erre nincs egyértelmű válasz, de több, különböző CV-kockázatú betegekkel végzett kontrollos vizsgálat még folyamatban van., Bár ezeket a vizsgálatokat gondosan ellenőrizni kell, eredményeikre nagy szükség van ahhoz, hogy jobban értékeljék a TZDs valódi hatását a 2-es típusú cukorbetegség CV kockázatára. Mégis, egy lecke már elérhető. A betegek gondos kiválasztása valóban nemcsak csökkentheti a súlyos nemkívánatos események (különösen a CHF) kockázatát (37), hanem azonosíthatja azokat a személyeket is, akiknél nagyobb metabolikus és CV előny biztosítható.,

α-glükozidáz inhibitorok

az α-glükozidáz inhibitorok gátolják a bél α-glükozidáz hatását, amely hidrolizálja az étrendből származó oligoszacharidokat és poliszacharidokat. Ennek következtében lassítják a szénhidrát emésztését és felszívódását, és csökkentik a posztprandiális glükózt. Ez a glükózcsökkentő hatás 0,5-0,8% A1C csökkenést eredményez. A közelmúltban metaanalízis Hanefeld et al. (38) megerősíti, hogy a glikémiás kontroll javulása mellett az acarbose csökkentheti a trigliceridszintet, a testtömeget és a szisztolés vérnyomást is., Csökkent glükóztoleranciában szenvedő betegeknél az acarbose lelassította a carotis intima-media vastagságának progresszióját, éves növekedése 50% – kal csökkent a placebóhoz képest. Sőt, a STOP-NIDDM tárgyalás, egy nagy, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végezni, hogy értékelje a megelőzés a cukorbetegség által acarbose egyéneknél, akiknél csökkent glükóz tolerancia, jelentősen csökken a szívinfarktus kockázatát (HR 0.09, 95% CI 0.01–0.72; P = 0.02), illetve 34% – os relatív kockázatcsökkenés az új esetek előfordulási gyakorisága a magas vérnyomás (HR 0.66, 95% CI 0.49–0.89; O = 0.,006) megfigyelték (39). Bár ezek az eredmények további megerősítést igényelnek (40), megvizsgálták azokat a mechanizmusokat, amelyek ezt a pozitív hatást magyarázhatják (41). Jelentős hatás tulajdonítható, hogy a megelőzés a gyors emelni az étkezés utáni hyperglykaemia, ami csökkentette az oxidatív stressz, illetve gyulladásos válasz, fibrinogén koncentráció, makrofág tapadás endothelium, valamint az endothel funkció. Ebből a szempontból érdekes a metiglinidekkel kapott eredmények hasonlósága, azaz,, egy másik terápiás megközelítés, amely hatékonyabb posztprandiális glikémiás kontrollhoz kapcsolódik. Mindkét kezelésről kimutatták, hogy javítja a carotis intima-média vastagságának regresszióját (20).