klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a Rifaximin antibakteriális gyógyszer .
farmakokinetika
felszívódás
egészséges egyéneknél a peakrifaximin plazmakoncentrációjának eléréséig eltelt átlagos idő körülbelül egy óra volt, és az átlagos Cmax 2,4-4 ng/mL volt egyetlen adag és 550 mg XIFAXAN többszöri dózisa után.,
utazók hasmenése
A Xifaxan szisztémás felszívódását (200 mg naponta háromszor)13, shigellózisban szenvedő betegen értékelték a háromnapos kezelés 1.és 3. napján. A rifaximin plazmakoncentrációja és expozíciója alacsony és változó volt. Nem volt bizonyíték a rifaxim felhalmozódásáraaz ismételt alkalmazást követően 3 napig (9 adag). A plazma rifaximinconcentrations után 3 9 egymást követő adagok között mozgott 0.81, hogy 3.4 ng/mL onDay 1 0.68, hogy 2.26 ng/mL 3. Nap. Hasonlóképpen, az AUC0-utolsó becslés 6,95± 5,15 ng•h/mL volt az 1. napon és 7,83 ± 4.,94 ng•h/mL a 3. napon. A XIFAXAN nemalkalmas szisztémás bakteriális fertőzések kezelésére, mivel korlátozott systemicexposure orális adagolás után .
hepatikus encephalopathia
Az átlagos rifaximin-expozíció (AUC τ) azoknál a betegeknél, akiknél a HEALTHYSUBJECTSBEN körülbelül 12-szer magasabb volt, mint az healthysubjectsben. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében HE szerepel, az átlagos AUC a Child-Pugh C stádium májkárosodásban szenvedő betegeknél 2-szer magasabb volt, mint a Child-Pugh A osztályú májkárosodásban szenvedő betegeknél .,
irritábilis bél szindróma hasmenéssel
irritábilis bél szindrómában szenvedő, hasmenéses(IBS-D) betegeknél, akiket naponta háromszor 550 mg XIFAXANNAL kezeltek 14 napon keresztül, a Tmax medián értéke 1 óra volt, és az átlagos Cmax és AUCtau általában hasonló volt az egészséges egyénekéhez. Többszörös adagok után az AUC 1, 65-szer magasabb volt, mint az IBS-D betegek 1. napján (2. táblázat).,
2. Táblázat: Átlagos (± SD) Farmakokinetikai Paraméterek ofRifaximin Következő XIFAXAN 550 mg Naponta Háromszor, az IBS-D Betegek andHealthy Tantárgyak
az Élelmiszer Hatása Az Egészséges Alanyok
Egy magas zsírtartalmú ételek fogyasztása előtt 30 perccel XIFAXANdosing egészséges egyénekben késik, az átlagos maximális plazma concentrationfrom 0.75 1.5 óra nőtt a szisztémás (AUC) a rifaximinby 2-szeres, de nem befolyásolta jelentősen a Cmax.
Eloszlás
a Rifaximin mérsékelten kötődik a humán plazmafehérjékhez. Invivo, az átlagos fehérjekötődési arány 67 volt.,Egészséges egyénekben 5%, májkárosodásban szenvedő betegek 62% – ánál, amikor XIFAXANT adtak.
elimináció
egészséges egyéneknél a rifaximin átlagos felezési ideje 5, 6 óra volt, IBSD-ben szenvedő betegeknél pedig 6 óra.
metabolizmus
egy in vitro vizsgálatban a rifaximint főként a byCYP3A4 metabolizálta. A rifaximin a plazma radioaktivitásának 18% – át tette ki, ami arra utal, hogyaz abszorbeált rifaximin kiterjedt metabolizmuson megy keresztül.
Excretion
egy tömegegyensúly-vizsgálatban, 400 mg 14C-rifaximinorálisan egészséges önkénteseknek történő beadását követően, a 96-ból.,A teljes gyógyulás 94% – a, a beadott radioaktivitás 96,62% – a a székletben többnyire változatlan gyógyszerként, 0,32% – a pedig a vizeletben többnyire metabolitok formájában, 0,03% – kal, mint a nem módosított gyógyszer.
a rifaximin epével történő kiválasztását az aseparate vizsgálat javasolta, amelyben rifaximint mutattak ki az epében az intakt gastrointestinalis nyálkahártyában szenvedő betegeknél a kolecisztektómia után.
specifikus populációk
májkárosodás
a rifaximin szisztémás expozíciója jelentősen emelkedett májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest.,
a rifaximin farmakokinetikáját a napi kétszer 550 mg XIFAXAN adása után értékelték.A farmakokinetikai paraméterek nagy variabilitással és középrifaximin-expozícióval (AUC τ) jártak azoknál a betegeknél, akiknél az anamnézisében az egészséges egyénekéhez képest nagyobb volt az eltérés. A Child-Pugh A, B és C stádium hepatikus károsodásában szenvedő betegek átlagos AUC τ értéke 10 -, 14 -, illetve 21-foldhigher volt az egészséges egyénekéhez képest (3. táblázat).,
3. táblázat: az egyensúlyi állapotban lévő, hepaticus encephalopathiával küzdő, Child-Pugh stádiumú betegeknél a rifaximin átlagos (±SD) farmakokinetikai paramétereit *
vesekárosodás
a rifaximin farmakokinetikáját károsodott vesefunkciójú betegeknél nem vizsgálták.
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok
más gyógyszerek Rifaximinra gyakorolt hatása
egy in vitro vizsgálat azt sugallja, hogy a rifaximin a CYP3A4 szubsztrátja.
In vitro a rifaximin a P-glikoprotein,az OATP1A2, az OATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátja. A Rifaximin nem az OATP2B1 szubsztrátja.,
ciklosporin
In vitro P-glikoprotein inhibitor,verapamil jelenlétében a rifaximin efflux aránya 50% – nál nagyobb mértékben csökkent. A aclinical interakciós vizsgálatban Cmax a rifaximin nőtt, 83-szeres,a 0.48, hogy 40.0 ng/mL; átlagos AUC∞ nőtt, 124-szeres, a 2.54 to314 ng•h/mL együttes adása esetén egy adag XIFAXAN 550mg egyetlen 600 mg-os dózis a ciklosporin, gátolja a P-glikoprotein .
A ciklosporin szintén gátolja az OATP-t, a mellrák rezisztencia fehérjét (BCRP) és a CYP3A4 gyenge inhibitorát., Az egyes transzporterek ciklosporin általi gátlásának relativekontribúciója a rifaximin expozíció fokozódásához nem ismert.
a Rifaximin hatása más gyógyszerekre
in vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban a forifaximin IC50 értéke >50 mikromolar (~60 mcg) volt a 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 és 2E1 CYP izoformákra. A rifaximin in vitro IC50 értéke a CYP3A4 esetében 25mikromoláris volt. In vitro vizsgálatok alapján a rifaximin 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 gátlásának klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatása nem várható.,
a rifaximin p-glikoproteintranszportra gyakorolt gátló hatását egy in vitro vizsgálatban figyelték meg. A rifaximin p-gptranszporterre gyakorolt hatását in vivo nem értékelték.
in vitro vizsgálatokban a 3 mikromoláris rifaximin az ösztradiol-glükuronid OATP1B1-en keresztül történő felvételét 64% – kal, az OATP1B3-on keresztül 70% – kal gátolta, míg az ösztron-szulfát oatp1a2-n keresztül történő felvételét 40% – kal gátolta. A rifaximin ezen transzportereken a klinikai szempontból releváns koncentrációkban fennálló inhibitorpotenciálja nem ismert.,
midazolám
egy in vitro vizsgálatban a rifaximin 0, 2 mikromoláris koncentrációban indukálta a 3A4-et. Egészséges önkénteseken végzett két klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban a rifaximint naponta háromszor, 7 napon át, 200 mg-os és 550 mg-os dózisok mellett nem figyelték meg a midazolámot szubsztrátként alkalmazó CYP3A4 enzim jelentős indukcióját.
a 200 mg XIFAXAN szájon át, 8 óránként, 3 napon keresztül és 7 napon át adott hatását a 2 mg-os intravénás midazolám vagy 6 mg-os orális midazolám egyszeri adagjának farmakokinetikájára nem vizsgálták egészséges egyénekben., Az intravénás vagy orális midazolám vagy majormetabolitja, 1-hidroximidazolám, a midazolám önmagában vagy a xifaxánnal együtt történő expozíciója vagy eliminációja tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns különbséget. Ezért a XIFAXAN nem mutatott szignifikáns hatást a bél orhepatikus CYP3A4 aktivitására a napi háromszor 200 mg – os adagolási rend esetében.
amikor egyszeri 2 mg midazolámot adtak orálisan 550 mg XIFAXAN adaggal naponta háromszor 7 napon és 14 napon keresztül egészséges egyéneknek, a midazolám átlagos AUC-értéke 3, 8% és 8% volt.,8% – kal alacsonyabb, mint amikor a midazolámot önmagában alkalmazták. A midazolám átlagos Cmaxofszintje 4-5% – kal alacsonyabb volt, amikor a XIFAXANT 7-14 napon át midazolámra adták. Ez a kölcsönhatás mértéke nem tekinthetőklinikusan értelmes.,
Orális Fogamzásgátlók Tartalmazó Etinilösztradiol, Valamint Norgestimate
A fogamzásgátló vizsgálatban használt nyílt,crossover design 28 egészséges női témák meghatározása, ha XIFAXAN 200 mgorally naponta háromszor 3 nap (az adagolás mellett a travelersdiarrhea) megváltozott a farmakokinetika egy adag egy oralcontraceptive tartalmazó 0.07 mg etinilösztradiol, 0,5 mg norgestimate.Az eredmények azt mutatták, hogy az etinil-ösztradiol és a norgesztimát egyszeri adagjainak farmakokinetikáját a XIFAXAN nem változtatta meg.,
nyílt elrendezésű orális fogamzásgátló vizsgálatot folytattak39 egészséges nőbetegen annak megállapítására, hogy az 550 mg XIFAXAN szájon át beadvahárom alkalommal naponta 7 napig módosította-e a 0,025 mg etinil-ösztradiolt (EE) és 0,25 mg ngmorgesztimátot (NGM) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri adagjának farmakokinetikáját. Az EE és az NGM átlagkeresete a 7 napos XIFAXAN-kezelés után 25, illetve 13 százalékkal alacsonyabb volt, mint amikor az orális fogamzásgátlót önmagában alkalmazták. Az NGM aktív metabolitjainak AUC-értéke 7% – kal, kb. 11% – ra csökkent, míg az EE AUC-értéke rifaximin jelenlétében nem változott., A rifaximin jelenlétében a C és AUC csökkenésének klinikai relevanciája nem ismert.
mikrobiológia
hatásmechanizmus
a Rifaximin a rifampin félszintetikus származéka, és a bakteriális DNS-függő RNS polimeráz béta-alegységéhez kötődve a transzkripció egyik lépését jelenti. Ez a baktériumfehérje-szintézis gátlását eredményezi, következésképpen gátolja a baktériumok növekedését.
gyógyszerrezisztencia és keresztrezisztencia
A Rifaximinnal szembeni rezisztenciát elsősorban az rpob gén mutációi okozzák., Ez megváltoztatja a DNS-függő RNS polimeráz kötőhelyétés csökkenti a rifaximin kötési affinitását, ezáltal csökkentve a hatékonyságot.Nem figyeltek meg keresztrezisztenciát a rifaximin és az antimikrobiális szerek más csoportjai között.
antibakteriális aktivitás
a rifaximin aktívnak bizonyult a következő kórokozókkal szemben mind in vitro, mind a fertőző diarrheával végzett klinikai vizsgálatokban, a javallatok és felhasználás ( 1.1) szakaszban leírtak szerint:
Escherichia coli (enterotoxigén és enteroaggregativestrains).,
érzékenységi vizsgálatok
In vitro érzékenységi vizsgálatokat végeztek a klinikai és laboratóriumi Standard Intézet (CLSI) szerint.1,2,3 az érzékenységi vizsgálatok és a klinikai eredmények közötti összefüggést azonban nem határozták meg.
klinikai vizsgálatok
utazók hasmenése
a hatásosságát XIFAXAN adott 200 mg szájon át háromszor naponta 3 napig értékelték 2 randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok felnőtt betegek hasmenés.,Egy vizsgálatot Mexikóban, Guatemalában és Kenyában végeztek klinikai helyszíneken(1.vizsgálat). A másik vizsgálatot Mexikóban, Guatemalában, Peruban és Indiában végezték(2.Vizsgálat). A székletmintákat a kezelés előtt 1-3 nappal gyűjtöttükkövetve a kezelés végét a bélben oldódó kórokozók azonosítására. A túlsúlya mindkét vizsgálatban az Escherichia coli volt.
a XIFAXAN klinikai hatásosságát a normális, kialakult széklethez való visszatérés és a tünetek megszűnésének időpontja alapján értékelték., Az elsődleges végpont az volt, hogy az utolsó formálatlan széklet (TLUS) az utolsó formázatlan székletig eltelt idő, amely után klinikai gyógyulást állapítottak meg. A 4. táblázat mutatja az 1.vizsgálat klinikai gyógymódot kapó betegek medián TLU-ját és számát az 1. vizsgálat intent to treat (ITT) populációjához. A placebo-csoportban a xifaxantánnal kezelt betegeknél a hasmenés időtartama szignifikánsan rövidebb volt. Több XIFAXAN-nal kezelt beteget minősítettek klinikai kezelésként, mint a placebo-csoportban.,
4. Táblázat: a Klinikai Válasz a Tanulmány 1 (ITT populáció)
Mikrobiológiai felszámolási (meghatározása hiányában a abaseline kórokozó a kultúra, a széklet után 72 órával a kezelés) árak forStudy 1 5. Táblázatban a betegek bármilyen kórokozó a kiindulási tekintetében, a részhalmaza betegek Escherichia coli a vizsgálat megkezdésekor. Az Escherichiacoli volt az egyetlen kórokozó, amely elegendő számú volt ahhoz, hogy összehasonlításokat lehessen végezni a kezelési csoportok között.,
annak ellenére, hogy a XIFAXAN mikrobiológiai aktivitása hasonló volt a toplacebo-hoz, klinikailag szignifikáns csökkenést mutatott a hasmenés időtartamában és magasabb klinikai gyógyulási arányt mutatott, mint a placebo. Ezért a betegeket a terápiára adott klinikai válasz alapján kell kezelni, nemmikrobiológiai válasz alapján.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Ezen túlmenően ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy a lázzal és/vagy a székletben lévő vérrel kezelt, xifaxánnal kezelt betegek a vizsgálat megkezdésekor megnyúlt TLUS-t mutattak ki.Ezeknek a vizsgálati alanyoknak alacsonyabb volt a klinikai gyógyulási arányuk, mint azoknak, akiknek a kiindulási székletben láz vagy vér nem volt. A lázas és/vagy véres betegek közül sokan (vérhasszerű hasmenéses szindrómák) invazív kórokozókkal rendelkeztek, elsősorban Campylobacterjejuni-val, amelyeket a kiindulási székletben izoláltak.,
Is ebben a vizsgálatban, a többség a tantárgyak treatedwith XIFAXAN ki volt Campylobacter jejunira elszigetelt, mint egy egyetlen kórokozó atbaseline sikertelen kezelés, ami a klinikai gyógyulási arány ezeket patientswas 23.5% (4/17). Amellett, hogy nem különbözött a placebótól, a Campylobacter jejuni izolált kiindulási állapotú betegek esetében a themicrobiológiai eradikációs ráta jóval alacsonyabb volt, mint az Escherichiacoli esetében.,
egy független, nyílt elrendezésű, 200 mg oralXIFAXAN farmakokinetikai vizsgálatban, amelyet 8 óránként, 3 napon keresztül vettek be, 15 felnőtt beteget kezeltek Shigella flexneri 2a-val, akik közül 13-ban hasmenés vagy dysenteriés Xifaxan-nal kezelték., Bár ez a nyílt vizsgálat nem volt megfelelő a XIFAXAN hatásosságának értékeléséhez ashigellózis kezelésében, a következő észrevételeket jegyezték fel: nyolc személy kapott ciprofloxacin-kezelést vagy a toXIFAXAN-kezelés 24 órán belüli hiánya miatt (2), vagy azért, mert több betegnél (5), vagy a székletben a Shigella flexneri megismétlődése miatt (1);A 13 beteg közül öt kapott ciprofloxacint, bár nem volt súlyos betegség vagy visszaesés.,
Hepatikus Encephalopathia
A hatékonyságát XIFAXAN 550 mg szájon át két alkalommal gyakoroltam, napi értékelték egy randomizált, placebo-kontrollált, kettős vak,multicentrikus 6 hónapos tárgyalás a felnőtt egyént az USA-ban, Kanadában, valamint Russiawho határozták meg, hogy a remisszió (Conn pontszám 0 vagy 1) a hepaticencephalopathy (Ő). A támogatható alanyoknak az elmúlt 6 hónapban ≥2 HE-epizódja volt krónikus májbetegségben.
összesen 299 beteget randomizáltak eitherXIFAXAN (n=140) vagy placebo (n=159) kezelésre ebben a vizsgálatban., A betegek átlagos életkora 56 év (tartomány: 21-82 év), 81% <65 év, 61% férfi és 86% fehér volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 67% – ánál 0, 68% – ánál pedig 0 volt az anasterixis-fokozat. A betegek MELD-pontszáma a vizsgálat megkezdésekor ≤10 (27%) vagy 11-18 (64%) volt. A >25 MELD pontszámmal rendelkező betegeket nem vontak be.A betegek kilenc százaléka Child-Pugh C stádium volt.,A vizsgálati protokoll szerint a betegeket kivonták a vizsgálatbólegy áttöréses HE epizódot követően. A korai vizsgálat egyéb okai a következők voltak: mellékhatások (XIFAXAN 6%; placebo 4%), a betegek kivonási igénye (XIFAXAN 4%; placebo 6%) és egyéb (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
az elsődleges végpont az első áttörés ideje volt. Az áttörést a neurológiai funkció markeddeteriorációja és a Conn pontszám≥2 fokozatra emelkedése jelentette., A betegek kiindulási Conn pontszám 0, áttörés nyílt HEepisode meghatározása növekedése Conn pontszám 1 asterixis grade 1.
áttörést jelentő manifeszt epizódokat a Xifaxan-csoportban 31 beteg (22%), a 6 hónapos kezelési időszak alatt pedig 159 betegből 73 (46%) tapasztalt aplacebo-csoportban. Az eseménymentes görbék Kaplan-Meierestimátjainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a XIFAXAN a 6 hónapos kezelési időszak alatt 58%-kal csökkentette az áttörés kockázatát., Az inFigure 1 alatt látható a Kaplan-Meier eseménymentes görbéje minden tantárgynak (n=299) a thestudy-ban.
1. Ábra: Kaplan-Meier-Esemény-Ingyenes Curves1 a Tanulmány(Első Áttörés-Ő Epizód akár 6 Hónapos Kezelés, Nap 170)(ITT Populáció)
Megjegyzés: a Nyílt gyémánt, nyitott háromszög képviseli censoredsubjects.
1 eseménymentes utal, hogy nem előfordulása abreakthrough HE.,
amikor az eredményeket a következő demográfiás és kiindulási jellemzők alapján értékelték, a XIFAXAN 550mg kezelés hatása az áttöréses ártalom visszatérésének kockázatának csökkentésében konzisztens volt:nem, kiindulási Conn pontszám, a jelenlegi remisszió időtartama és a cukorbetegség. A kezelési hatás különbségeit a következő kis mintaméret miatt nem lehetett értékelni: nem fehér (n = 42), kiindulási MELD>19 (n=26), Child-Pugh C osztály (n=31), valamint az egyidejű laktuloseuse nélküliek (n=26).,
Ő kapcsolatos kórházi ápolás (kórházi directlyresulting a Ő, vagy kórházi bonyolítja, hogy Ő) számoltak be a 19of 140 tárgyak (14%), valamint a 36 159 tárgyak (23%) a XIFAXAN, valamint placebogroups ill. Az eseménymentes görbületekre vonatkozó Kaplan-Meier-féle becslések összehasonlításaa xifaxán alkalmazása a 6 hónapos kezelési időszak alatt 50%-kal csökkentette az HE-vel összefüggő kórházi kezelések kockázatát. Az eseménymentes görbék Kaplan-Meier becsléseinek összehasonlítása a 2. ábrán látható.,
2. ábra: Kaplan-Meier eseménymentes Görbék1 a Pivotalhe vizsgálatban (az első HE-rel kapcsolatos kórházi kezelésig a kezelés 6 hónapjáig, 170.nap) (ITT populáció)
Megjegyzés: A nyitott gyémántok és a nyitott háromszögek Censoredsubjects.
1esent-free utal nem előfordulása ofHE-kapcsolatos kórházi.,
irritábilis bél szindróma hasmenéssel
a XIFAXAN hatásosságát IBS-D kezelésére 3 randomizált, multicentrikus, kettős-vak,placebo-kontrollos vizsgálatban állapították meg felnőtt betegeknél.
Trials 1 And 2-Design
az első két kísérlet, az 1.és a 2. próba azonos volt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1258 betegek találkozó Rómában II kritériumok forIBS* volt randomizálták, hogy XIFAXAN 550 mg naponta háromszor (n=624) orplacebo (n=634) 14 napig, majd ezt követően egy 10 hetes kezelés-freeperiod., A Rome II kritériumok tovább kategorizálja IBS betegek 3 altípusok: hasmenés-domináns IBS (IBS-D), székrekedés-domináns IBS (IBS-C), oralternating IBS (bél szokások váltakozó hasmenés és székrekedés).Az 1.és 2. vizsgálatban mind az IBS-D, mind a váltakozó IBS-ben szenvedő betegek szerepeltek.A XIFAXAN alkalmazása IBS-D.
*Rome II-ben szenvedő betegeknél javasolt: legalább 12 hét, amelyet nem kell egymást követő, az előző 12 hónapban jelentkező hasi diszkomfort vagy fájdalom, amely háromból kettőből álljellemzői: 1. Székeléssel enyhítve; és / vagy 2., A széklet gyakoriságának achange-hez társuló előfordulása; és / vagy 3. A széklet formájának (megjelenésének)megváltozásával járó megjelenés.
Tünetek Együttesen Támogatja A Diagnózis A IrritableBowel Szindróma
a Kóros széklet gyakorisága (kutatási célokra”abnormális” úgy határozható meg, mint nagyobb, mint 3 széklet naponta, de kevesebb, mint 3 széklet hetente); Rendellenes széklet formájában (darabos/kemény vagy laza/waterystool); Rendellenes széklet átjáró (erőlködés, sürgős, vagy az érzés, a incompleteevacuation); Folyosón nyálka; Puffadás, vagy érzés, hasi puffadás .,
3. vizsgálat-tervezés
a 3. vizsgálat az IBS-Dmeeting Rome III criteria * * – ban szenvedő felnőttek ismételt kezelését értékelte legfeljebb 46 hétig. Összesen 2579-et regisztráltakhogy 14 napig nyílt Xifaxan-t kapjanak. A 2438 értékelhető beteg közül 1074 (44%) reagált a kezdeti kezelésre, és 22 héten keresztül értékelték az IBS-tünetek folytatódó válaszát vagy megismétlődését. Összesen 636 betegnél fordult elő a kórisme kiújulása és randomizálták a vizsgálat kettős-vak fázisába., Ezek a betegek a tervek szerint 550 mg XIFAXANT kaptak háromszor aday (n=328) vagy placebo (n=308) két további 14 napos ismételt kezelésre10 héten át. Lásd A 3. Ábrát.
3.ábra: 3. vizsgálat vizsgálati terv
A három vizsgálat IBS-D populációjának átlagos életkora 47 év volt (tartomány: 18-tól 88) év, amelyből a betegek körülbelül 11% – A volt≥65 éves, 72% – UK nő és 88% – UK fehér.,
**Róma III kritériumok: visszatérő hasi fájdalom vagykomfort (kellemetlen érzés nem írja le, mint a fájdalom) legalább 3days / hónap az elmúlt 3 hónapban kapcsolódó két vagy több, a következő: 1.Javulás a kiszökítéssel; 2. A gyakoriság változásával összefüggő megjelenés; 3. A széklet formájának (megjelenésének) megváltozásával járó megjelenés.
1. és 2. Vizsgálat – eredmények
az 1. és 2. vizsgálatban 1258 IBS-D beteg vett részt (309 XIFAXÁN,314 placebo); (315 XIFAXÁN, 320 placebo)., Mindkét Trial esetében az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a 14 napos kezelést követő hónapban legalább 2-4 héten keresztül elérték az IBS-jelek és tünetek megfelelő enyhülését.Megfelelő megkönnyebbülés volt definiálva, hogy a válasz “igen”, hogy a következő heti SubjectGlobal Értékelése (DÖK) kérdés: “annak tekintetében, hogy az IBS tünetek, szemben azoknak, ahogy éreztem, mielőtt elkezdte tanulni a gyógyszert, igaz, az elmúlt 7nap, volt megfelelő megkönnyebbülés az IBS tünetei? .,”
6. Táblázat: a Megfelelő Megkönnyebbülés IBS Tünetek Alatt theMonth Következő Két Héttel a Kezelés
A vizsgálatok során vizsgált összetett végpont, amely definedresponders által IBS kapcsolatos hasi fájdalom, széklet konzisztencia intézkedések.,A betegek havi reagálók, ha teljesülnek az alábbi kritériumok:
- tapasztalt ≥30% – kal csökkent a kiinduláshoz képest a hasi fájdalom ≥2 hét alatt követő hónap 2 hét kezelés
- volt egy heti jelenti, széklet konzisztencia pontszám <4 (laza széklet) ≥2 hét alatt követő hónap 2 hét kezelés
Több kapó betegek XIFAXAN voltak havi respondersfor hasi fájdalom, széklet konzisztencia a Vizsgálatok 1 2 (lásd a 7.Táblázat).,
7. táblázat: a hatásosságra reagáló betegek aránya az 1.és a 2. vizsgálatban a kezelés két hete alatt
3. vizsgálatban – eredmények
a 3. célcsoportban 2579 beteg kapott aninitial 14 napos, nyílt elrendezésű XIFAXAN-kezelést, amelyet 4 hetes kezelés nélküli követés követett. A követési időszak végén a betegeket a kezelésre adott válaszra értékelték., A betegeket válaszadónak tekintették, haaz alábbiak közül mindkettőt elérték:
- ≥30% – os javulás a kiindulási értékhez képest a heti átlagos hasi fájdalompontszámban a napi kérdés alapján: “a hasi fájdalom specifikus IBS tünetei tekintetében, 0-10 skálán, mi volt a legrosszabb IBS-vel kapcsolatos hasi fájdalom az elmúlt 24 órában? A “nulla” azt jelenti, hogy egyáltalán nincs fájdalma; a ” tíz “a lehető legrosszabb fájdalmat jelenti, amelyet el tud képzelni”.,
- a heti napok számának legalább 50% – os csökkenése a Bristol széklet 6-os vagy 7-es skálájának napi széklet-konzisztenciájával összehasonlítva az alapvonalhoz képest, ahol 6=bolyhos darabok rongyos élekkel, pépes széklet; 7=vizes széklet, szilárd darabok nélkül; teljesen folyékony.
a kezelésre Reagálókat ezután követték a hasi fájdalom vagy a pépes/vizes széklet konzisztenciájának 20 kezelésmentes hétig tartó megismétlődése miatt.,
amikor a betegek 3 héten keresztül tapasztalták az abdominális fájdalom vagy a pépes/vizes széklet konzisztenciájának megismétlődését a rolling4 hetes időszakban, randomizálták őket a kettős-vak, placebo-kontrolláltismétlés kezelési fázisba. A 1074 betegek, akik reagáltak a nyílt XIFAXAN, 382experienced időszak tünet inaktivitás vagy csökken, hogy nem requirerepeat kezelés, mire megszűnt, beleértve a betegek whocompleted a 22 hét után a kezdeti XIFAXAN. Lásd A 3. Ábrát.,
2438 értékelhető beteg közül 1074-en (44%) reagáltak a hasi fájdalom és a sztoolkonzisztencia javulásának kezdeti kezelésére. A 3. vizsgálat nyílt fázisában az IBS-tünetekre adott válaszarány hasonló az 1.és 2. vizsgálatban tapasztalt arányokhoz (lásd a 7. táblázatot). A 636 betegből álló atotalban ezt követően jel-és tünet-kiújulás következett be, és az ismételt kezelési fázisba kerültek. A kiújulásig eltelt medián idő azoknál a betegeknél, akiknél az openlabel-fázis során a kezdeti választ tapasztalták a Xifaxan-nal, 10 hét volt (6-24 hét).,
a XIFAXÁN és a placebo-kezelési csoportok a kiújulás és a randomizáció idején hasonló tüneteket mutattak, de a tünetek pontszámai kevésbé súlyosak voltak, mint a nyílt fázisba történő belépéskor.
a betegeket a következő kritériumok alapján ítélték meg visszatérő tüneteknek és tüneteknek: a hasi fájdalom visszatérése vagy a sztoolkonzisztencia hiánya legalább 3 hétig egy 4 hetes követési időszak alatt., A primaryendpoint a kettős-vak, placebo-kontrollált része volt a tárgyalás theproportion a betegek, akik reagálók ismételjük meg a kezelést bothIBS kapcsolatos hasi fájdalom, a széklet állaga, mint a fent meghatározott során a 4weeks követő első ismételjük meg a kezelést XIFAXAN. Az elsődleges analízist a legrosszabb esettanulmányos módszerrel végezték, ahol a <4napnyi naplóbejegyzésben szenvedő betegek egy adott héten nem reagálónak tekintendők az adott hétre.,
a 3.vizsgálatban végzett elsődleges analízis során több, xifaxant kapó beteg havonta reagált a hasi fájdalomra és a széklet konzisztenciájára(lásd 8. táblázat).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| hasi fájdalomra reagálók (≥30% a hasi fájdalom csökkenése) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| a széklet következetességére reagálók (≥50% – os csökkenés a kiindulási értékhez képest laza vagy vizes széklettel töltött napokban/héten) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| , † Elsődleges végpont ‡ Alanyok IBS kapcsolatos hasi fájdalom, széklet konzisztencia válaszadók ha mindketten heti IBS kapcsolatos hasi fájdalom válaszadók, illetve heti stoolconsistency aki az adott héten legalább 2 hét alatt Hét 3 6in a kettős-vak először ismételjük meg a kezelést fázis. A heti válaszadó, az inIBS-szel összefüggő hasi fájdalom a heti átlagos hasi fájdalom pontszám 30% – os vagy annál nagyobb javulását jelentette., A sztoolkonzisztenciára adott heti válaszadó a 6-os vagy 7-es típusú széklet konzisztenciájával egy héten belül a napok számának legalább 50% – os csökkenését jelentette a kiindulási értékhez képest. Ennek az összetett végpontnak a p-értéke <0,05 volt. |
|||
Harminc hat 308 (11.7%) a placebo-csoportban 56 of328 (17.1%) a XIFAXAN kezelt betegek válaszolt, hogy az első ismétlés treatmentand nem volt megismétlődik a tünetek a kezelés-freefollow időszakban (10 hét után ismételjük meg a kezelést)., A válaszarány 5,4% volt, 95% – os konfidencia intervallummal (1,2% – 11,6%).
1. Hígítási módszerek antimikrobiális érzékenységi tesztek a baktériumok számára, amelyek Aerobikusan nőnek; jóváhagyott Standard kilencedik kiadás. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Módszerek antimikrobiális érzékenység vizsgálata anaerob baktériumok; jóváhagyott Standard nyolcadik kiadás. CLSI dokumentum M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Teljesítmény szabványok antimikrobiális érzékenységi vizsgálat; huszonnegyedik információs kiegészítő. CLSI dokumentum M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
