La teratologia è la scienza dello studio e dello studio dei difetti alla nascita e delle loro eziologie. Alla nascita, l’incidenza delle malformazioni congenite è pari al 2-3%, tuttavia allo scadere del primo anno neonatale l’incidenza sale a circa il 5%.1 In caso di esposizione ad un agente tossico, un embrione in via di sviluppo mostrerà una risposta che varia da nessuno a grave (cioè morte o malformazione)., Questa risposta ad un determinato dosaggio è talvolta definita come gravità teratogena (o tossica dello sviluppo) e dipende dalle condizioni di esposizione.2 I fattori che inducono malformazioni congenite sono definiti “fattori teratogeni”; includono fattori di salute infettivi, fisici, chimici, ormonali e materni.
Agenti teratogeni
Agenti infettivi
Alcune infezioni durante la gravidanza sono teratogene come infezioni virali (ad esempio rosolia, herpes simplex e citomegalovirus), infezioni spirochetali (ad esempio sifilide) e infestazioni da protozoi (ad esempio toxoplasmosi)., L’esposizione all’influenza materna del primo trimestre è stata associata a un aumento del rischio di una serie di anomalie congenite non cromosomiche, tra cui difetti del tubo neurale, idrocefalo, anomalie cardiache congenite, labbro leporino, anomalie del sistema digestivo e difetti degli arti.3
Agenti fisici
La radiazione è teratogena e il suo effetto è cumulativo. La Commissione Internazionale di Radiologia raccomanda test di screening della gravidanza (sicuri e di basso costo) a tutte le pazienti di sesso femminile in età fertile che si sottoporranno a una procedura radiologica., Il grado di radiazioni ionizzanti necessarie per queste procedure è molto vicino alla soglia di teratogenicità, specialmente nel primo trimestre quando i segni della gravidanza non sono ancora manifestati.4 Si presume di base che la previsione del rischio per l’esposizione alle radiazioni umane sia proporzionale alla dose totale di radiazioni. Tuttavia, vi è qualche preoccupazione circa la fattibilità di limiti di dose per le persone che possono essere geneticamente inclini al cancro.5
Agenti chimici
Prescrizione medica e uso di droghe da banco sono comuni e necessari per molte donne incinte al giorno d’oggi., La sfida principale dei medici prescrittori è “Questi farmaci indurranno effetti teratogeni?”Tale droga-fobia sorse dopo l’eruzione del disastro teratogenicità talidomide nel 1960; quando il farmaco è stato usato per alleviare la malattia di mattina associata alla gravidanza.6 La maggior parte delle esposizioni ai farmaci durante la gravidanza non comporta un aumentato rischio di malformazioni congenite. Percezioni errate di questi rischi possono portare alla brusca interruzione della terapia e persino alla cessazione di una gravidanza altrimenti desiderata.7 La depressione materna ha un effetto significativo sulla percezione del rischio teratogeno., Limita la validità di un processo decisionale verso la gravidanza.8-12 Esiste una prova dell’associazione tra alfabetizzazione sanitaria e percezione del rischio di farmaci teratogeni, credenze sui farmaci e aderenza o non aderenza ai farmaci prescritti durante la gravidanza. È stato riscontrato che l’alfabetizzazione sanitaria era significativamente associata ai comportamenti di salute materna per quanto riguarda la non aderenza ai farmaci., I medici dovrebbero dedicare un po’ di tempo per indagare sulla capacità dei loro pazienti di comprendere le informazioni sulla salute, la percezione e le credenze, al fine di promuovere l’aderenza al farmaco durante la gravidanza.13
Le proteine del trasportatore placentare sono coinvolte nella farmacocinetica dei farmaci e hanno un effetto sul livello del farmaco e sull’esposizione al farmaco fetale. Esiste un’associazione tra i polimorfismi della P-glicoproteina e il rischio di difetti alla nascita fetali indotti dai farmaci durante la gravidanza.14 Sei meccanismi teratogeni sottostanti sono dichiarati associati all’uso di farmaci., Includono antagonismo dei folati, interruzione delle cellule della cresta neurale, interruzione endocrina, stress ossidativo, interruzione vascolare e teratogenesi specifica mediata da recettori o enzimi.15 Vi è una grande evidenza che la suscettibilità individuale ai farmaci teratogeni varia da un individuo all’altro, anche a seguito di esposizioni identiche. Uno dei fattori che possono spiegare queste variazioni correlate all’individuo è la composizione genetica nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei rispettivi farmaci.,16,17
I farmaci antiepilettici (AEDs) sono frequentemente usati per trattare l’epilessia, il mal di testa e i disturbi psichiatrici nelle donne in età fertile. In molti casi, i medici sono obbligati a interrompere questi farmaci o passare a un’altra categoria di farmaci. La sospensione di AEDs durante la gravidanza non è consigliata dovuto il rischio di convulsioni che possono essere fatali sia alla madre che al feto.18 Il potenziale teratogeno di un AED è determinato sia dagli attributi chimici della molecola del farmaco che dagli attributi genetici dell’ospite., Il sistema misto epatico dell’ossidasi ed altri sistemi gradiscono l’idrolasi dell’epossido, la glutatione reduttasi e la superossido dismutasi come pure tossina-spazzini sono modificatori importanti che abbassano il rischio teratogeno della droga.19,20
In utero l’esposizione ad alcuni AEDs può portare a significativi rischi teratogeni cognitivi e comportamentali per l’esito fetale. Il valproato ovviamente induce lo sviluppo cognitivo alterato e un aumento del tasso di rischio di incidenza dell’autismo., L’esposizione ad altri DAE come carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam o fenitoina mono terapia è menzionata per essere associata a risultati fetali cognitivi e comportamentali più favorevoli rispetto al valproato.21-23 Tutti gli AED di vecchia generazione sono considerati teratogeni. In Germania, una donna incinta su 200 (0,5%) riceve AEDS per l’epilessia. Di conseguenza, il rischio di malformazioni congenite importanti durante il primo trimestre è da due a tre volte il tasso riportato nella popolazione generale (2-3%).,24 Diversi studi hanno riportato gli effetti teratogeni della fenitoina di sodio (PTH) per includere punta e dito, malformazioni renali e facciali e difetti di chiusura del tubo neurale. La somministrazione di PTH in un regime di concentrazione rigoroso ha prodotto un tasso inferiore di difetti di chiusura del tubo neurale rispetto a quanto riportato in precedenza.L’acido valproico 25 (VPA) è un anticonvulsivante e stabilizzatore dell’umore usato per trattare l’epilessia, il disturbo bipolare e l’emicrania. È noto per indurre teratogenicità sotto forma di anomalie del tubo neurale nell’uomo.26 Gli effetti teratogeni di VPA potrebbero coinvolgere l’espressione alterata dei micro RNA.,27,28 Varie forme di VPA e, cosa più importante, la nuova generazione di AEDS come lamotrigina, topiramato e gabapentin mostrano segnali per la mascella congenita o la malformazione orale.29
Circa mezzo secolo fa, la talidomide è stata ampiamente prescritta alle donne in gravidanza come sedativo e anti-nauseante, ma si è dimostrata teratogena, causando difetti alla nascita multipli in particolare malformazioni agli arti. La talidomide è ancora usata come potente trattamento della lebbra e del mieloma multiplo. Tuttavia, il suo uso clinico rimane limitato a causa delle sue proprietà teratogene.,30,31 I meccanismi alla base degli effetti teratogeni della talidomide sono incerti. Sono stati osservati metaboliti/analoghi della talidomide anti-angiogenici ma non anti-infiammatori che inducono difetti dell ‘embrione e dell’ arto del pulcino.32
La senape di zolfo (SM) è stata utilizzata come agente chimico velenoso, nella prima guerra mondiale e nella guerra Iraq-Iran nei primi anni 1980′. Ha effetti locali e sistemici che dipendono dalle condizioni ambientali, dagli organi esposti e dall’estensione e dalla durata dell’esposizione. È un forte agente alchilante con noti effetti mutageni e cancerogeni., I difetti craniofacciali e settali e le malformazioni degli arti erano i tipi più comuni di difetti alla nascita correlati alla SM. Queste malformazioni sono state postulate come dovute a una migrazione incontrollata delle cellule della cresta neurale.33
In Cina, Lignosus rhinocerus (Tiger Milk mushroom) è una costosa medicina tradizionale usata per trattare il cancro del fegato, l’epatite cronica e le ulcere gastriche. In Malesia, è il fungo medicinale più popolare utilizzato dalle comunità indigene per alleviare febbre, tosse, asma, cancro, intossicazione alimentare e come tonico generale., Questo fungo è coltivato nel sud della Cina, Thailandia, Malesia, Indonesia, Filippine e Papua Nuova Guinea. Lo sclerotio del fungo è la parte attiva con valore medicinale. Nel ratto, la diversa concentrazione orale testata di questa polvere sclerotiale non ha mostrato alcuna genotossicità come si pensava in precedenza.34
L’acido retinoico (RA) o retinolo è il metabolita attivo della vitamina A ed è responsabile di tutta la bioattività associata a questa vitamina. Svolge ruoli di segnalazione essenziali nell’embriogenesi dei mammiferi., È stato a lungo riconosciuto che la sovraesposizione alla vitamina A o RA induce una teratogenesi diffusa nei roditori e negli esseri umani.35 Gli enzimi catabolici RA CYP26 prevengono le conseguenze teratogene causate dalla distribuzione incontrollata di RA in particolare sui tessuti sensibili all’RA come gli arti e il testicolo.36
Isotretinoina è una medicina orale molto efficace per il trattamento dell’acne grave. È il farmaco teratogeno più ampiamente prescritto negli Stati Uniti e in Canada., A causa del suo effetto negativo e della necessità per il suo uso a lungo termine, la maggior parte dei pazienti mostra non conformità e alcuni rifiutano di assumere il farmaco.37
La meflochina (MQ) è un potente farmaco antimalarico efficace contro il Plasmodium Falciparum. È sicuro durante il secondo e il terzo trimestre. All’inizio della gestazione nei ratti Wistar, MQ ha indotto un’estensione minima dei ventricoli cerebrali laterali e della pelvi renale insieme a un’ossificazione ritardata nei feti. L’esposizione prenatale a MQ all’inizio della gravidanza non è considerata letale né teratogena.,38
Miltefosina un farmaco utilizzato nel trattamento della leishmaniosi viscerale, ma il suo uso è ostacolato dalla sua potenziale teratogenicità. La durata di un’adeguata contraccezione post-trattamento nelle donne dopo la cessazione di una terapia farmacologica potenzialmente teratogena è oggetto di molti dibattiti. Per il regime di miltefosina 28day, la contraccezione post-trattamento può essere estesa a 4 mesi anche se regimi più brevi di 2 mesi possono essere adeguati.,Uno studio condotto negli Stati Uniti ha quantificato i benefici (incrementi dell ‘aspettativa di vita) e i rischi (teratogenicità correlata a efavirenz) associati all’ uso di efavirenz in donne in età fertile con infezione da HIV. È stato riscontrato che l ‘uso di una terapia antiretrovirale iniziale non basata su efavirenz può ridurre gli aumenti dell’ aspettativa di vita derivanti dal trattamento antiretrovirale e può anche prevenire eventi teratogeni.40
Ritodrine è un farmaco usato per fermare il travaglio prematuro, è già stato rimosso dal mercato statunitense. Nifedipina (Adalat) è usato per gestire l’angina, l’ipertensione, il fenomeno di Raynaud e il travaglio prematuro., Ciascuno di questi due tocolitici è stato utilizzato sperimentalmente per valutare il suo potenziale teratogeno nell’embrione di rana. La nifedipina è risultata più tossica e teratogena della ritodrina. Tuttavia, la combinazione ritodrina + nifedipina ha ridotto gli effetti tossici e teratogeni della nifedipina da sola sugli embrioni.41
Gli inquinanti teratogeni ambientali portano a gravi difetti alla nascita, ma i meccanismi biologici sottostanti a queste anomalie dello sviluppo rimangono poco chiari., È stato scoperto un collegamento tra un percorso di risposta allo stress ambientale e geni chiave dello sviluppo durante lo sviluppo craniofacciale nei topi.Il 42 Toluene è un solvente organico necessario per l’industria. Molte donne in età fertile sono sempre più esposte al toluene in contesti professionali (ad esempio esposizioni a lungo termine a bassa concentrazione) o attraverso l’abuso di inalazione (ad esempio esposizioni episodiche ad alte concentrazioni). Abuso l’esposizione al toluene è menzionata per essere più teratogena, rispetto all’esposizione professionale regolare, sullo sviluppo fetale.,43
Il cadmio (Cd) è un inquinante e un teratogeno dei metalli pesanti. La teratogenicità Cd-mediata, in un embrione di pulcino, si era verificata a causa di una compromissione del protossido di azoto endogeno (NO), di un aumento dello stress ossidativo e di vie apoptotiche attivate. Un’ulteriore aggiunta di NO esogeni aveva abolito questi effetti mediati dal Cd e protetto l’embrione in via di sviluppo.44 La tossicità dell’inquinante nonilfenolo (NP), sul rospo comune sudamericano Rhinella arenarum, è stata riferita essere dipendente dallo stadio (embrioni o larve) e dal tempo (acuto, cronico a breve termine o cronico a lungo termine)., Questo lavoro sperimentale ha evidenziato l’importanza di estendere il tempo di esposizione e di considerare la fase più sensibile è essenziale per eseguire i saggi biologici per agenti chimici teratogeni.45
Il ketoconazolo (KT), come potente agente antimicotico, esercita i suoi effetti terapeutici interferendo con la biosintesi degli steroidi nelle pareti fungine. È segnalato per essere embriotossico e teratogeno quando somministrato in dosi elevate., La terapia concomitante di supplementazione di prednisone ha rivelato una riduzione dell’incidenza di anomalie scheletriche craniche e appendicolari indotte da KT, nonché della palatoschisi nel ratto.46
L’alcol prenatale è considerato un agente teratogeno.47 I fattori genetici sembrano influenzare i disturbi dello spettro alcolico fetale sia negli esseri umani che negli animali.48-50 Micro RNA e i loro geni bersaglio sono coinvolti nella patogenesi della sindrome alcolica fetale.51 Alcuni fattori di rischio socio-comportamentali (ad es. basso stato socioeconomico) sono permissivi per la sindrome alcolica fetale (FAS)., Questi fattori permissivi sono correlati a fattori biologici (ad esempio diminuzione dello stato antiossidante) che, insieme all’alcol, provocano FAS/ difetti congeniti correlati all’alcol (ARBD) nei feti vulnerabili.52 L’elevata incidenza di malformazioni oculari, prodotte dall’assunzione orale di etanolo nel modello murino, sono indizi di utilizzo eccellenti in esperimenti che coinvolgono fattori somministrati all’embrione che potrebbero alterare la teratogenicità dell’etanolo.,53
Il consumo materno di nicotina è teratogeno, portando ad un aumento dell ‘incidenza di disturbo da iperattività dell’ attenzione, disturbo depressivo maggiore e abuso di sostanze nei bambini e negli adolescenti esposti. Se queste sindromi siano causate dall’esposizione alla nicotina (fumo) stessa o da meccanismi genetici e psicosociali non è ancora completamente chiarito.54 Studi hanno fornito una correlazione tra gli effetti teratogeni di alcol e tabacco e il rischio di atresia anorettale. Ricerche sugli animali hanno suggerito che la caffeina può potenziare la teratogenicità di questi agenti.,55
L’abuso di cocaina riduce significativamente il peso fetale, aumenta il tasso di malformazione e aumenta il tasso di natimortalità a causa dell’abruptio placentae.56 cocaethylene o ethylbenzoylecgonine è formato nel fegato quando la cocaina e l’alcool sono ingeriti simultaneamente; ciascuno è uno stimolante potente e un bloccante di assorbimento della dopamina che è più tossico alle cellule del miocardio che la cocaina da sola. Una buona alimentazione è molto importante nella prevenzione delle anomalie congenite e della morte fetale.57
Problemi di salute materna
Le malattie materne come il diabete mellito sono di grande preoccupazione durante la gravidanza., La teratogenesi è associata a diabete preesistente e gestazionale. Il rischio di anomalie congenite aumenta nei discendenti delle donne diabetiche obese. L’uso di biguanidi può essere associato ad altri esiti perinatali avversi. L’uso di altri agenti antiiperglicemici orali non è raccomandato durante la gravidanza. Una dieta sana e un regolare esercizio fisico possono aiutare a ottimizzare il peso pre-gravidanza e ridurre il rischio di anomalie congenite., Le donne con diabete mellito devono frequentare la consulenza pre-concezione con un team multidisciplinare, ottimizzare la salute generale e il controllo glicemico e rivedere i rischi di anomalie congenite.58 I difetti cardiaci e del tubo neurale sono le malformazioni più comuni osservate nei feti delle madri diabetiche pre-gestazionali.59
Le donne in gravidanza con sclerosi multipla (SM) devono considerare attentamente i rischi e i benefici della terapia in corso per la salute sia della madre che del feto., L’immunosoppressore mitoxantrone e fingolimod sono teratogeni e devono essere prescritti solo con una rigorosa contraccezione efficace. L’uso di Glatiramer acetato (GA), interferone beta-1a (IFNß-1a) e natalizumab non ha mostrato malformazioni indicative di teratogenicità.60
Per le donne in gravidanza affette da artrite reumatoide (RA), l’uso di farmaci immunomodulanti ha un basso rischio che consente risultati ottimali. I FANS dovrebbero essere evitati nel terzo trimestre. I corticosteroidi nella dose efficace più bassa hanno potuto essere usati durante la gravidanza., Agenti antimalarici, sulfasalazina e azatioprina sono opzioni sicure in questa condizione. Metotrexato e leflunomide sono controindicati in quanto teratogeni.61
Vi sono alcune prove di un rischio leggermente aumentato di malformazione congenita nei bambini nati da donne con asma, sebbene non sia attribuito a farmaci per l’asma. I farmaci per l’asma comunemente usati sono generalmente sicuri. È riportato un moderato rischio teratogeno di cromoni.62 Eccessivo desametasone (Dex) somministrato in topi gravidi durante i periodi di sviluppo palatale è stato trovato per indurre un’alta incidenza di palatoschisi., La vitamina B12 è segnalata per prevenire gli effetti teratogeni di Dex.63
