La carriera di moda di Johnson è iniziata dopo essere entrata e aver vinto il concorso Mademoiselle Guest Editor. Nel giro di un anno, è stata la designer in-house per Manhattan boutique Armamentario. Johnson entrò a far parte sia del movimento della moda youthquake che della scena underground di Andy Warhol, insieme ai Velvet Underground, Edie Sedgwick, Nico e Lou Reed. Nel 1969, ha aperto una boutique chiamata Betsey Bunky Nini nell’Upper East Side di New York. Edie Sedgwick era il suo modello di casa e Johnson ha progettato l ” abbigliamento Sedgwick indossava sul suo ultimo film, Ciao! Manhattan.,
Nel 1970, Johnson ha preso il controllo del marchio di moda “Alley Cat”, che era popolare con i musicisti rock ‘n roll del giorno. Nel suo primo anno, la sua collezione di debutto per Alley Cat riferito venduto million 5 milioni in volume. Nel settembre 1971 ha ricevuto il Coty Fashion Critics’ Award (un ‘Winnie’).
Nel 1978, Johnson ha iniziato la sua linea di moda. La sua seconda collezione non vendette bene, lasciandola con 3.000 pezzi di abbigliamento primaverile e fondi insufficienti per mettere in scena una sfilata di moda del 1981 per venderli e Johnson aprì un negozio al dettaglio nella zona di SoHo a New York City., Ha disegnato il vestito che Lisa Loeb indossava nel video musicale per la sua hit del 1994 ” Stay (I Missed You)”.
Nel 2002, Johnson è stato inserito nella Fashion Walk of Fame. La sua targa di bronzo conteneva uno dei suoi schizzi originali. Nel 2003, ha ampliato la sua linea per il 2004 per includere borse, accessori, cappelli e sciarpe.
Nel 2008, Johnson ha contribuito al libro Cherry Bomb di Carrie Borzillo-Vrenna.
Il National Arts Club ha assegnato a Johnson la Medaglia d’Onore 2009 per la carriera nella moda. Una volta ha descritto il suo stile come una formula: “Prendi un body e aggiungi una gonna.,”A partire dal 2011, ha più di 65 negozi in tutto il mondo.
Nel settembre 2010, la sua sfilata di moda prêt-à-porter primavera / estate 2011 ha generato un sacco di buzz prima che iniziasse perché si diceva che i modelli scendessero in pista in sella a biciclette. Tuttavia, il concetto originale si è rivelato troppo pericoloso durante le prove, quindi Betsey ha chiesto alla modella Kim Matulova di guidare uno skateboard indossando invece i tacchi a plateau aperti. Ha finito per cadere a terra e perdere una delle sue scarpe, e ha dovuto scendere e spalla il suo skateboard tutta la strada fino in passerella.,
Il 26 aprile 2012, Betsey Johnson, LLC si è presentata volontariamente per la protezione fallimentare del capitolo 11.
Il 12 settembre 2012, ha celebrato i 40 anni del suo marchio con una sfilata retrospettiva con Cyndi Lauper.
A partire da maggio 2013, Johnson e sua figlia Lulu Johnson hanno un reality show che va in onda sulla rete Style.
Il 4 settembre 2014, è stato annunciato che Johnson sarebbe stata una delle celebrità in competizione nella 19a stagione di Ballando con le stelle. La coppia è stata eliminata nella settimana 4, finendo al 10 ° posto.,
Nel 2018, Johnson è apparso su Sugar Rush come giudice ospite (Episodio: “Frosted Fashion”).
