Good Mood

1divisione di ematologia e Oncologia, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Hospital, Washington, DC; Sezione 2Oncology, Department of Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC

Introduzione

Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più letali che colpiscono l’umanità. Al momento della diagnosi, solo il 20% dei pazienti è considerato idoneo per l’intervento chirurgico e circa la metà di questi pazienti subisce una resezione di successo. Per i pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica, il tempo mediano di sopravvivenza è inferiore a 1 anno.,1-4 Pertanto, è fondamentale diagnosticare o rilevare la ricorrenza del cancro del pancreas nella sua fase iniziale. I marcatori tumorali del siero o del tessuto sono stati proposti per l’uso nella pratica clinica al fine di prevedere la prognosi, monitorare la risposta al trattamento e aiutare a rilevare la recidiva. Tra questi marcatori, l’antigene di carboidrati 19-9 (CA 19-9) è il più ampiamente studiato. Tuttavia, poiché CA 19-9 può essere un indicatore impreciso o insufficiente della progressione della malattia, le decisioni di trattamento non dovrebbero basarsi esclusivamente su un aumento dei livelli di CA 19-9., Qui presentiamo un caso di un paziente i cui livelli fluttuanti di CA 19-9 non riflettevano la malignità pancreatica ricorrente.

Case Report

Un uomo bianco di 58 anni è stato ammesso per la valutazione di ittero indolore e perdita di peso. Sebbene non sia stata rilevata alcuna massa evidente sulla tomografia computerizzata (CT), la citologia a pennello con colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) ha rivelato cellule duttali pancreatiche maligne. I risultati della patologia a seguito di una procedura di Whipple hanno confermato un adenocarcinoma della testa pancreatica di stadio I in un tumore di diametro inferiore a 2 cm., Il CA 19-9 preoperatorio di 120 U / mL è diminuito a 89 U / mL dopo l’intervento.

Il paziente ha ricevuto chemoradiazione concomitante adiuvante a base di 5-fluorouracile (5-FU) seguita da capecitabina di mantenimento sequenziale (Xeloda, Hoffmann-La Roche). I livelli di CA 19-9 sono inizialmente diminuiti a 40 U / mL, ma gradualmente sono saliti a 100 U/mL. È stato iniziato il trattamento con gemcitabina (Gemzar, Eli Lilly), che ha portato a livelli normalizzati di CA 19-9., Dalla diagnosi originale, il paziente aveva livelli fluttuanti di CA 19-9 senza sintomi clinici significativi e tomografia a emissione di positroni di stadiazione negativa (PET) e scansioni TC. La chemioterapia aggressiva con erlotinib (Tarceva, Genentech/Roche) è stata somministrata per prevenire la ricaduta biochimica di CA 19-9 e lo sviluppo di metastasi. Il paziente è stato recentemente ricoverato per melena e anemia. L’endoscopia superiore ha mostrato un’ulcera peptica sanguinante nel sito anastomotico e livelli elevati di CA 19-9 a 100 U / mL., È stato iniziato su un inibitore della pompa protonica per il trattamento dell’ulcera peptica, che ha portato ad una drastica riduzione dei suoi livelli di CA 19-9.

Discussione

Significato clinico e limitazioni di CA 19-9

CA 19-9 è un antigene associato al tumore che è stato descritto per la prima volta nei primi anni 1980.,5,6 Un’ampia revisione della letteratura di 24 studi sul cancro del pancreas nel 1990 da parte di Steinberg e soci ha mostrato che quando si utilizzava 37 kU/L come punto di taglio, CA 19-9 aveva una sensibilità mediana dell ‘ 81% e una specificità del 90%, mentre l’aumento del punto di taglio a 100 kU/L migliorava la specificità al 98% ma riduceva la sensibilità al 68%.7

I medici devono fare attenzione quando usano CA 19-9 come aiuto diagnostico per il cancro del pancreas., CA 19-9 esiste come epitopo dell’antigene del gruppo sanguigno di Lewis A sialilato e non è espresso in soggetti con genotipo α-β di Lewis, che rappresenta circa il 5-10% della popolazione caucasica.8,9 CA 19-9 è aumentato in più tumori gastrointestinali, ma livelli elevati si trovano anche in malattie benigne, tra cui ulcere peptiche, pancreatite cronica e acuta, cirrosi, colangite e ittero ostruttivo.10-13 Nei pazienti con colangite e ittero ostruttivo, si raccomanda di ricontrollare i livelli di CA 19-9 dopo il trattamento, poiché i livelli di solito diminuiscono dopo la decompressione biliare.,12 CA 19-9 non ha la sensibilità per rilevare il cancro pancreatico precoce ed è elevata solo nel 50% degli adenocarcinomi pancreatici di dimensioni inferiori a 3 cm. Il cancro pancreatico scarsamente differenziato sembra anche produrre meno CA 19-9 rispetto ai tumori moderatamente o ben differenziati.7

Il valore predittivo e prognostico di CA 19-9

CA 19-9 non è sufficientemente accurato per essere utilizzato nello screening di pazienti asintomatici per il cancro al pancreas. Sono stati condotti ampi studi in Giappone e Corea che hanno valutato l’utilità di CA 19-9 nella diagnosi dei tumori pancreatici., Uno screening di massa effettuato in Giappone negli anni ‘ 80 su 10.162 soggetti asintomatici ha portato alla rilevazione di soli 4 casi di cancro al pancreas.14 Lo screening di 4.506 pazienti sintomatici ha rilevato 85 casi (2%), di cui 28 sono stati resecati (32%).15 Uno studio simile in Corea che ha coinvolto lo screening di 70.940 soggetti asintomatici ha rilevato solo 4 pazienti con cancro al pancreas.16 Pertanto, CA 19-9 non è raccomandato come test di screening per il cancro del pancreas, in particolare nei pazienti asintomatici.,

I livelli di CA 19-9 sono stati valutati per un potenziale utilizzo nel determinare l’attività antitumorale del trattamento. In uno studio condotto da Micke e colleghi che ha cercato di determinare il valore predittivo di CA 19-9 in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato trattati con la combinazione di radiazioni e 5-FU, CA 19-9 è stato misurato prima e durante la terapia.17 Pazienti che avevano un declino correlato al trattamento nei livelli di CA 19-9 hanno mostrato una sopravvivenza mediana prolungata. In un’analisi multivariata, una diminuzione di CA 19-9 durante la chemioterapia è risultata essere un fattore prognostico indipendente per quanto riguarda la sopravvivenza.,17 Studi multipli hanno riportato che i responder i cui livelli di CA 19-9 sono stati ridotti di oltre il 50% dei livelli basali di pretrattamento hanno una sopravvivenza mediana più lunga rispetto ai non rispondenti di CA 19-9.18 Okusaka e colleghi hanno scoperto che nei pazienti sottoposti a chemioterapia e radioterapia per carcinoma pancreatico localmente avanzato, i pazienti con risposta CA 19-9 avevano una sopravvivenza mediana più lunga di 10,6 mesi rispetto a 4,1 mesi nei non rispondenti.,Nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, Ishii e associati hanno riportato tempi medi di sopravvivenza più lunghi nei pazienti con CA 19-9 responder rispetto ai non rispondenti (141 giorni vs 88 giorni). Il rischio relativo di morte per cancro nei pazienti CA 19-9 responder rispetto ai non responder è stato 0,47 (intervallo di confidenza del 95%, 0,21–1,05).20 Uno studio condotto su 87 pazienti nel 2003 da Stemmler e colleghi ha dimostrato che tra i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia di combinazione con gemcitabina e cisplatino, i pazienti con risposta CA 19-9 sono sopravvissuti significativamente più a lungo rispetto ai pazienti con risposta CA 19-9 (295 giorni vs 174 giorni; P=.022).,21

Studi di sorveglianza postoperatoria hanno dimostrato che la determinazione seriale di CA 19-9 può rilevare recidive o metastasi del cancro del pancreas diversi mesi prima di trovare evidenza clinica o radiologica della malattia.22 In uno studio di fase II che valuta l’efficacia di irinotecan combinato e gemcitabina nel trattamento del carcinoma pancreatico avanzato, una correlazione significativa (P<.001) è stato trovato tra i cambiamenti proporzionali in CA 19-9 e cambiamenti radiologici del tumore per quanto riguarda l’entità del cambiamento (r=.,67), e anche una forte correlazione (P<.001) tra la progressione CA 19-9 e il tempo alla progressione della malattia (r=0,89), con la progressione CA 19-9 che precede la progressione radiografica nella maggior parte dei pazienti.23 In un successivo studio di fase III, sebbene l’accuratezza diagnostica complessiva dei valori di CA 19-9 nella predicazione della risposta tumorale e della progressione tumorale dalla valutazione radiologica fosse bassa (57.,6% e 59%, rispettivamente), un calo inferiore al 50% nei valori di CA 19-9 era predittivo di una mancanza di risposta determinata dai criteri di valutazione della risposta nei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), con un valore predittivo negativo del 94,8%. Inoltre, la progressione dei valori di CA 19-9 era predittiva della progressione della malattia, con un valore predetto positivo dell ‘ 82,8%.,24

Raccomandazioni attuali per l ‘uso di CA 19-9 nel carcinoma pancreatico

Sebbene studi multipli abbiano dimostrato il valore prognostico di CA 19-9 nel monitoraggio della risposta al trattamento, non è raccomandato un cambiamento del trattamento basato esclusivamente sull’ aumento dei livelli di CA 19-9. Secondo le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) per l’uso di CA 19-9 come marker per il cancro del pancreas,25
Le misurazioni di CA 19-9 da sole non possono fornire prove certe di recidiva della malattia senza conferma mediante imaging per risultati clinici e/o biopsia.,
CA 19-9, tuttavia, può essere misurato ogni 1-3 mesi durante il trattamento attivo. Un aumento dei livelli seriali di CA 19-9 può indicare una progressione della malattia e la conferma della progressione deve essere stabilita con ulteriori test.

Conclusioni

CA 19-9 è stato il marcatore tumorale più utilizzato nel cancro del pancreas. Alcune limitazioni di CA 19-9, come livelli elevati di ittero benigno, pancreatite, cancro ovarico o altre neoplasie gastrointestinali, lo hanno reso sfavorevole come test di screening., L’aumento dei livelli di CA 19-9 nei pazienti sotto osservazione o in quelli che ricevono una terapia attiva potrebbe essere un indicatore di recidiva della malattia, progressione e inefficacia del regime attuale e può essere correlato a un tempo di sopravvivenza più breve. Tuttavia, il valore di iniziare la terapia in base all’aumento dei livelli di CA 19-9 rimane da dimostrare. La decisione di iniziare o modificare la chemioterapia non deve essere presa prima di richiedere ulteriori test di conferma.,

Il nostro paziente, che ha presentato un aumento seriale di CA 19-9 ma non ha avuto sintomi clinici o risultati di immagine positivi, è stato trattato in modo aggressivo con diversi regimi chemioterapici. Questo non è raccomandato sulla base delle linee guida attuali, che affermano che CA 19-9 da solo non è sufficiente per indicare la progressione della malattia. Inoltre, l’entità della variazione dei livelli di CA 19-9 considerata clinicamente significativa non è stata ancora determinata. È interessante notare che, quando il nostro paziente ha ricevuto un trattamento adeguato per le ulcere peptiche, i suoi livelli di CA 19-9 sono diminuiti drasticamente., Pertanto, i medici dovrebbero sempre essere consapevoli delle limitazioni nell’interpretare il significato di un CA 19-9 in aumento. La chemioterapia non deve essere iniziata senza evidenza definitiva di recidiva della malattia.

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Erxi Wu, PhD1
Shuang Zhou, BS1
Kruttika Bhat, PhD1
Qingyong Ma, MD, PhD2

1Department di Scienze Farmaceutiche, Università del Nord Dakota, Fargo, Dakota del Nord; 2Department di Epatobiliare Chirurgia, Primo Affiliato Ospedale di Xi’an Jiaotong University, Xi’an, Cina

Indirizzo corrispondenza:

Discussione

Wu e colleghi descrivono un caso interessante di un 58-anno-vecchio uomo bianco con la fase I di testa del pancreas adenocarcinoma cui fluttuante antigene carboidratico 19-9 (CA 19-9) livelli non rispecchiano i ricorrenti del pancreas tumore maligno.,1 Il livello di CA 19-9 del paziente è diminuito da 120 U/mL prima dell’operazione a 89 U/mL dopo la resezione. Dopo aver ricevuto la chemioterapia, il suo livello di CA 19-9 fluttuava senza sintomi clinici significativi. In seguito gli è stata diagnosticata melena e anemia associata a livelli elevati di CA 19-9, che sono stati ridotti dal trattamento con un inibitore della pompa protonica. Gli autori suggeriscono che i medici devono essere cauti quando usano CA 19-9 come aiuto diagnostico per il cancro del pancreas e che non è raccomandato prendere decisioni di trattamento basate esclusivamente su un CA 19-9 in aumento.,

In effetti, il caso di Wu e colleghi è un altro esempio che CA 19-9 non dovrebbe essere l’unico indicatore per diagnosticare il cancro al pancreas.2,3 Il cancro al pancreas è una delle principali cause di morte correlata al cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di solo 4-6%.4,5 Questa prognosi infausta è attribuibile alla presentazione tardiva, alla mancanza di trattamenti efficaci, alla recidiva precoce e all’assenza di biomarcatori clinicamente utili in grado di rilevare forme precursori o le prime fasi della malattia. Pertanto, è utile rivisitare CA 19-9 per studiare ulteriormente il suo valore come marker per il cancro al pancreas.,

CA 19-9 è anche noto per essere un antigene del gruppo sanguigno di Lewisa sialilato con la sequenza NeuNAca2-3Ga1ß1-3Glc NAcßl-3Galßl-4Glc.6-8 È stato originariamente isolato dalla linea cellulare del carcinoma colorettale SW1116 utilizzando l’anticorpo monoclonale del topo 1116-NS-19-9 nel 1979.6,9,10 Questa molecola è stata identificata per la prima volta come componente di un ganglioside6,11 e successivamente è stata trovata anche come componente delle glicoproteine12 e delle mucine.,13 La concentrazione di CA 19-9 può essere determinata quantitativamente da un saggio immunoassorbente legato all’enzima CA 19-9 (ELISA), che misura l’antigene CA 19-9 su molte proteine carrier diverse.14-16 Livelli elevati (>37 U/mL) di CA 19-9 sono stati associati a carcinomi gastrointestinali, in particolare nel carcinoma pancreatico,17-20 ed è considerato uno dei biomarcatori più favorevoli per la gestione del cancro pancreatico.21-25 È l’unico biomarcatore correlato al cancro del pancreas per il quale esistono diagnosi autorizzate dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.,

Un marcatore tumorale ideale dovrebbe essere specifico per un determinato tipo di tumore e altamente sensibile per astenersi da una diagnosi falsa positiva.26,27 Tuttavia, CA 19-9 non sembra adattarsi a questi criteri a causa della sua inadeguata sensibilità,3,28,29 risultati falsi negativi nella popolazione di Lewis blood type negative (Lea-b -), 7,30 e alti risultati falsi positivi indotti da ittero ostruttivo (10-60%).,21,31 La principale limitazione di CA 19-9 è che può essere marcatamente elevata nei pazienti con altre neoplasie maligne come tumori del colon-retto, del fegato, della mammella e del polmone, nonché malattie non maligne come ittero ostruttivo, pancreatite, cirrosi e disturbi polmonari.2,3,18,29,32-34 Rapporti precedenti hanno rilevato fino a 1.000-6.000 U/mL di CA 19-9 nei pazienti con colangite.,35,36 Poiché i livelli sierici di CA 19-9 da soli non possono distinguere tra lesioni benigne, precursori e condizioni maligne del pancreas e delle vie biliari, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha affermato che la specificità e la sensibilità di CA 19-9 da sola sono inadeguate per una diagnosi affidabile nel cancro del pancreas.37 È interessante notare che, è stato riportato da Howaizi e coworkers38 che i livelli marcatamente elevati di CA 19-9 possono anche essere associati al consumo di tè pesante, che è un altro fattore da prendere in considerazione quando si utilizza CA 19-9., A causa delle limitazioni di cui sopra, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) altamente raccomandato che la diagnosi di cancro al pancreas da elevata CA 19-9 essere applicato in combinazione con approcci di esame combinati, come la tomografia computerizzata (CT) o ultrasuoni endoscopici (EUS).39

La nostra recente recensione2 e altra letteratura hanno indicato che è necessario eseguire indagini approfondite di CA 19-9 e utilizzare il suo valore come marker per condizioni patologiche, in particolare per il cancro al pancreas., Il caso attuale riportato da Wu e colleghi supporta l’idea che possibili risultati falsi positivi/negativi limitano l’applicazione universale di CA 19-9 nella prognosi del cancro al pancreas. Gli sforzi futuri dovrebbero concentrarsi sulla definizione di intervalli di riferimento basati sul genotipo della misurazione CA 19-940 e sulla rilevazione simultanea di CA 19-9 e dei suoi portatori specifici al fine di migliorare le prestazioni cliniche di CA 19-9. Come accennato in precedenza, l’epitopo CA 19-9 sialilato lacto-N-fucopentaose II può essere collegato a diversi portatori, tra cui ganglioside, glicoproteine e mucine., È stato dimostrato che le mucine portano CA 19-9 in pazienti con tumori pancreatici o gastrointestinali.15 CA 19-9-cuscinetto mucine sono prodotti fisiologici secrezione pancreatica esocrina che si accumulano nel sangue dei pazienti con cancro al pancreas.15,41 Il test clinico CA 19-9 attualmente utilizzato misura l’antigene CA 19-9 senza distinguerne i portatori potenzialmente diversi.29,42 Tuttavia, è possibile che le proteine portatrici dell’antigene CA 19-9 siano diverse tra gli stati patologici, come suggerito da diversi studi recentemente pubblicati.,43-46 In questo caso, la rilevazione dell’antigene CA 19-9 su particolari proteine carrier può produrre una migliore discriminazione degli stati patologici, rispetto alle misurazioni di CA 19-9 totale. Utilizzando tale approccio, Yue e colleghi hanno dimostrato una maggiore discriminazione della malattia pancreatica maligna rispetto a quella benigna.43,45 Al fine di ottimizzare il test CA 19-9 e sviluppare approcci per migliorare ulteriormente la rilevazione del cancro, è importante comprendere le differenze di specificità tra gli anticorpi CA 19-9 e l’effetto conseguente sulle prestazioni del biomarcatore., Oltre a CA 19-9, la combinazione di altri marcatori tumorali (ad esempio, PAM4,47 DU-PAN-2,48,49 e K-ras50-53) con CT o EUS può aumentare la sensibilità e la specificità,29,48,49 sebbene siano necessari ulteriori sforzi di ricerca. La combinazione di CA 19-9 con l’analisi mutazionale di K-ras rimane controversa.50-55

Riconoscimento

Desideriamo estendere i nostri ringraziamenti al Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) per la sua discussione riflessiva., Erxi Wu, PhD, ha ricevuto una sovvenzione di progetto dal National Center for Research Resources (NCRR; P20 RR020151) e dall’Istituto Nazionale di Scienze Mediche generali (NIGMS; P20 GM103505) dal National Institutes of Health (NIH). I contenuti di questo rapporto sono di esclusiva responsabilità degli autori e non riflettono necessariamente le opinioni ufficiali del NIH, NCRR, o NIGMS. Shuang Zhou, BS, ha ricevuto una borsa di dottorato presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, North Dakota State University.

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